CK注：一個2023年JAMA的繼續(xù)教育綜述。

垂體腺瘤是垂體腺垂體細胞譜系的腫瘤，包括以分泌垂體激素為特征的功能性腫瘤和無功能性腫瘤。臨床上明顯的垂體腺瘤發(fā)生率約為1/1100。

垂體腺瘤分為大腺瘤(≥10 mm)(占腫瘤的48%)和微腺瘤(< 10 mm)。大腺瘤可引起占位效應，如視野缺損、頭痛和/或垂體功能減退，分別發(fā)生在約18-78%、17-75%和34-89%的患者中。30%的垂體腺瘤為無功能腺瘤，不產生激素。功能性腫瘤是指產生過量正常產生的激素的腫瘤，包括泌乳素瘤、生長激素瘤、ACTH瘤和TSH瘤，分別產生泌乳素、生長激素、ACTH和TSH。約53%的垂體腺瘤為泌乳素瘤，可導致性腺功能減退、不孕和/或溢乳。12%為生長激素瘤，可導致成人肢端肥大癥和兒童巨人癥，4%為ACTH瘤，可自主分泌ACTH，導致皮質醇增多癥和庫欣病。所有垂體腫瘤患者都需要進行內分泌評估，以確定激素分泌過多。此外，大腺瘤患者需要評估垂體功能減退，患有壓迫視交叉的腫瘤的患者應轉診至眼科醫(yī)生處進行正式視野檢查。對于需要治療的患者，一線治療通常為經蝶竇垂體手術，但泌乳素瘤除外，該病的一線治療通常為溴隱亭或卡麥角林藥物治療。

臨床上表現(xiàn)為垂體腺瘤的患者約為1/1100，在較大的腫瘤中，因占位效應可并發(fā)激素過多、視野缺損和垂體功能減退等綜合征。泌乳素瘤的一線治療包括溴隱亭或卡麥角林，而經蝶竇垂體手術是其他需要治療的垂體腺瘤的一線治療。

• 指南共識 l 2022WHO垂體瘤分類*
  

• 指南共識｜2021妊娠期垂體腺瘤診治指南｜ESE臨床實踐指南**
  

• NEJM綜述2020 l 垂體-腫瘤內分泌疾病**
  

• 指南共識 l 2018歐洲內分泌學會臨床實踐指南：侵襲性（難治性）垂體瘤和垂體癌（全文譯本）**
  

• 指南共識 l 2011美國內分泌學會臨床實踐指南：垂體意外瘤臨床實踐指南（選譯版）
  

垂體腺瘤的診治

編譯/陳康

介紹

垂體腺瘤是鞍區(qū)最常見的腫瘤，包括自主分泌垂體激素的功能性腫瘤和與激素過量無關的無功能性腫瘤。1,2垂體腺瘤是單克隆腫瘤，定義為大腺瘤(≥10 mm最大直徑)或微腺瘤(< 10 mm最大直徑)。影像學研究或尸檢顯示，約10%的普通人群存在垂體腺瘤。其中約99.9%為微腺瘤。3,4在普通人群中，約1/1100的個體存在臨床上明顯的垂體腺瘤。其中，48%為大腺瘤。5-11

大腺瘤可引起占位效應，包括視野缺損、頭痛或垂體功能減退。與普通人群相比，因垂體腺瘤導致的垂體功能減退患者的全因死亡率增加了約2倍(無法獲得絕對比率)。12垂體激素分泌過多的一些綜合征也與全因死亡率過高有關。在2008年之前發(fā)表的研究中，肢端肥大癥與全因死亡率增加2倍相關，但在最近發(fā)表的研究中或在實現(xiàn)疾病生化控制的患者分組中未發(fā)現(xiàn)。庫欣病與全因死亡率增加3倍有關。13本綜述總結了垂體腺瘤診斷和治療的現(xiàn)有證據(Box)。

• 所有垂體腫瘤患者都需要進行內分泌評估，以確定激素是否分泌過多。需要對大腺瘤(病變> 1 cm)患者進行占位效應評估，包括垂體功能減退和視野檢查，后一種方法推薦用于毗鄰或壓迫視交叉的腫瘤患者。

• 建議使用專用的垂體方案對蝶鞍進行高分辨率磁共振成像。

• 垂體腺瘤的一線治療通常為經蝶竇手術，但泌乳素瘤除外，通常對其此處方溴隱亭和卡麥角林等多巴胺激動劑治療，除非禁用這些藥物。多種類型的腫瘤均可采用藥物治療；一些腫瘤，包括無功能的微腺瘤，可以在不治療的情況下用系列磁共振成像進行監(jiān)測。

方法

在PubMed上搜索了2010年1月1日至2022年12月1日期間發(fā)表的關于垂體腺瘤的流行病學、診斷、治療和預后的研究。共檢索出文獻9233篇。手動搜索所選文章的參考列表，以查找其他相關文獻。在確定的9233篇文獻中，納入了78篇，包括11篇臨床試驗、20篇薈萃分析、25篇觀察性研究、13篇綜述和9篇指南或共識聲明。

流行病學

臨床上未發(fā)現(xiàn)的垂體腺瘤通常在尸檢研究中發(fā)現(xiàn)。根據21 604例尸檢的數(shù)據，約10%的垂體含有垂體腺瘤。其中約99.9%為微腺瘤。4尸檢期間發(fā)現(xiàn)的意外垂體腺瘤中，約40%在免疫組織化學上顯示泌乳素免疫反應性(泌乳素腫瘤免疫染色陽性)。4

來自幾個國家(包括幾個歐洲國家、加拿大和阿根廷)的基于人群和區(qū)域數(shù)據庫研究報告稱，臨床上明顯的垂體腺瘤在一般人群中的患病率介于1/865--1/1322人之間(表1)。5-11普通人群中臨床明顯的垂體腺瘤的患病率約為1/1100。這些數(shù)據表明，大多數(shù)偶然發(fā)現(xiàn)的垂體微腺瘤不會隨著時間的推移而生長或引起癥狀。

a. 數(shù)據來自對普通人群的研究。

不產生激素(臨床上無功能)的垂體腺瘤約占引起臨床注意并引起癥狀(因為質量效應)的腺瘤的30%，約80%的患者其來源于促性腺激素譜系細胞。14分泌泌乳素的垂體腺瘤(泌乳素瘤)約占垂體腺瘤的53%，且由泌乳素細胞譜系細胞產生。15與男性相比，女性發(fā)生這些腫瘤的可能性約高10倍，且診斷年齡更小(女性30-37.5歲，男性38.5-47.5歲)。5-11大泌乳素腺瘤占女性所有泌乳素瘤的9-27%，男性占50-75%。5-11分泌生長激素的垂體腺瘤(生長激素瘤)約占垂體腺瘤的12%，來源于生長激素譜系細胞；70%的生長激素瘤在診斷時為大腺瘤。2分泌ACTH的垂體腺瘤(ACTH瘤)約占垂體腺瘤的4%，并且起源于ACTH譜系的細胞。這些腫瘤在女性中明顯比男性更常見(8:1)；90%的ACTH瘤患者有微腺瘤，并表現(xiàn)出皮質醇過多的體征和/或癥狀。16分泌TSH的垂體腺瘤(TSH瘤)約占垂體腺瘤的1%，且起源于促甲狀腺譜系細胞。其中75%的腫瘤為大腺瘤。17,18

臨床表現(xiàn)

無功能垂體腺瘤患者可能表現(xiàn)為占位效應癥狀，其中可能包括視野缺損(18%-78%的患者)、頭痛(17%-75%的病例)和垂體前葉功能減退(34%-89%的患者)；相反，精氨酸加壓素缺乏(以前稱為尿崩癥)僅在浸潤性或鞍上病變的患者中存在。144-10%的患者出現(xiàn)垂體卒中，由腫瘤出血性梗死組成，特征為急性發(fā)作的嚴重頭痛、視野缺損和眼肌麻痹。14臨床上無功能的微腺瘤不太可能引起占位效應，并且可能在因其他原因進行的腦成像研究中被檢測到。3,14

分泌激素的腫瘤患者可能表現(xiàn)出占位效應的體征和/或癥狀和/或激素過量的癥狀。約93%的泌乳素分泌型垂體腺瘤患者出現(xiàn)月經過少，其中約85%的患者出現(xiàn)溢乳。15,19高泌乳素血癥男性通常表現(xiàn)為勃起功能障礙和性欲低下(78%)、男性乳房發(fā)育癥和溢乳(11%)。15,19性腺功能減退是高泌乳素血癥的結果，可能導致女性和男性不育。在女性中，高泌乳素血癥可能導致黃體期縮短，從而導致不孕。15高泌乳素血癥患者骨骼脆弱，骨折率增加，最可能是由于高泌乳素血癥繼發(fā)的性腺功能減退。30%的高泌乳素血癥患者存在形態(tài)計量的椎體骨折。20,21

生長激素瘤患者表現(xiàn)為肢端肥大癥，特征為面部和顱部變化，如額突、大鼻子和嘴唇、牙間距和前突增加以及肢端增大(95%以上的患者出現(xiàn))；頭痛(60%的患者)；關節(jié)病，包括早期骨關節(jié)炎(70%的患者)、多汗(65%的患者)和壓縮或塌陷的椎骨(> 50%的患者)；糖尿病或糖尿病前期(50%的患者)；高血壓(35%的患者)；導致充血性心力衰竭的心肌病(高達患者的10%)；心臟瓣膜病(高達30%的患者)；睡眠呼吸暫停(65%的患者)；腕管綜合征(64%)；和高泌乳素血癥(30%的患者)。20,22肢端肥大癥患者的癌癥發(fā)病率可能升高；然而，這仍然存在爭議。對9677名患者(23項觀察性研究)的薈萃分析報告稱，與一般人群相比。肢端肥大癥患者的結直腸癌標準化發(fā)病率增加(2.6；95% CI，1.7-4.0)，甲狀腺癌(9.2；95% CI，4.2-19.9)，胃癌(2.0；95% CI，1.4-2.9)，乳腺癌(1.6；95% CI，1.1-2.3)，尿路癌(1.5；95% CI，1.0-2.3)(無絕對比率)。23

ACTH瘤患者表現(xiàn)為庫欣病，特征為中心性肥胖和面部圓形伴過多(72%-90%的病例)，高血壓(60%的病例)，血脂異常(70%的病例)，糖尿病(40%的病例)，性腺功能減退(75%的患者)，近端肌無力(60%的病例)，紅紫紋，骨質疏松(60%的病例)和腎結石(20%-50%的病例)。24約50%的患者出現(xiàn)認知功能障礙和精神癥狀，如焦慮、抑郁、失眠和精神?。环磸透腥?、水腫、痤瘡、脫發(fā)、低鉀血癥和線性生長下降在兒童中很常見。24有多種體征和/或癥狀的患者，包括肌病、贅生物、寬紫紋和因年齡關系導致的皮膚異常薄，更可能患庫欣病。25

TSH瘤患者表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(75%)、甲狀腺腫(55%)、心房顫動和/或心力衰竭(射血分數(shù)保留或降低)(11%)和視野缺損(25%)的癥狀和體征。18約32%的TSH瘤患者可出現(xiàn)泌乳素或生長激素共分泌。17

評估和診斷

可能患有垂體腺瘤的患者應接受激素檢測和專門的垂體成像。對于所有患有垂體腺瘤(在鞍區(qū)影像學上確定)或有垂體腫瘤內分泌疾病癥狀和體征的患者應進行垂體及激素過量相關的內分泌檢查(表2)。25-27,31,33對于大腺瘤患者和有癥狀提示腫瘤功能正常的患者，建議對垂體功能減退進行內分泌評估。4檢測應首先通過cosyntropin（ACTH）刺激試驗評估中樞性腎上腺功能減退(除非懷疑腫瘤急性梗死，在這種情況下該試驗無效)，然后檢測中樞性甲狀腺功能減退(需要聯(lián)合檢測游離甲狀腺素水平，因為TSH水平可以正常)和中樞性性腺功能減退。生長激素缺乏的評估應推遲至垂體腫瘤治療結束并替代其他內分泌缺陷后進行；這可以在沒有生長激素替代禁忌癥(例如癌癥)并且涉及生長激素刺激測試的患者分組中進行，因為正常的胰島素樣生長因子1 (IGF-1)水平不排除生長激素缺乏。

簡稱:IGF-1，胰島素樣生長因子1。

垂體方案磁共振成像(MRI)檢查可描繪鞍區(qū)腫塊的大小和影像學特征。34CT可用于有MRI禁忌癥的患者。34鞍區(qū)病變的鞍外和外側延伸可采用Hardy-Wilson和Knosp分類進行表征。描述了垂體腺瘤的簡化分類(圖1)。35Hardy-Wilson分類根據鞍上/鞍外延伸的程度來表征垂體腺瘤，Knosp分類表征海綿竇浸潤的存在。

泌乳素瘤評估和診斷

應測定血清泌乳素以評估是否為泌乳素瘤。26這些腫瘤根據其大小分泌泌乳素。血清泌乳素水平高于250 g/L的患者中，約99%患有泌乳素瘤。26血清泌乳素水平(< 250 g/L)升高的其他原因包括抗精神病藥物如利培酮/ risperidone或氟哌啶醇/ haloperidol、三環(huán)類抗抑郁藥物、阿片類藥物、甲氧氯普胺、妊娠、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥、多囊卵巢綜合征、腎衰竭和肝硬化。為確定高泌乳素血癥是由藥物引起的，可停用該藥物3至4天(如果可安全停藥)，并重新測定泌乳素。隨后的血清泌乳素正?；C實了藥物誘導的高泌乳素血癥的診斷。如果無法停用藥物，如抗精神病藥物或抗抑郁藥物，則建議進行垂體成像。

或者，泌乳素水平可能因“垂體柄效應（stalk effect/垂體柄壓迫）”而升高。泌乳素分泌通常受到下丘腦多巴胺的張力抑制。壓迫垂體柄的無功能巨大腺瘤患者可能由于通過垂體柄的多巴胺流出中斷(柄效應)而發(fā)生高泌乳素血癥。26在有垂體柄效應的患者中，血清泌乳素一般低于150 g/L。26,36

肢端肥大癥評估和診斷

測定血清IGF-1以檢測生長激素過量。生長激素水平的血清檢測值通常具有有限的診斷價值，因為生長激素具有短的半衰期，并且生長激素分泌是脈動的。27使用精確的、經年齡調整的參考范圍對于試驗解釋很重要。血清IGF-1水平高于相應年齡調整參考范圍的上限時，對肢端肥大癥的敏感性為90-95%，特異性為90-95%，12至18歲的患者和妊娠患者除外。在這些患者中，正常生理狀態(tài)可能導致IGF-1升高。27以藥物劑量給予糖皮質激素可能升高血清IGF-1水平。37出現(xiàn)血清IGF-1水平升高的邊緣現(xiàn)象時應重復檢查，即高于正常范圍上限1.1-1.5倍，并通過在口服葡萄糖耐量試驗期間證明血清生長激素水平缺乏抑制來確認診斷。27口服葡萄糖耐量試驗后使用超敏感生長激素測定法的生長激素抑制低于0.4 g/L的敏感性為85-90%，特異性超過95%28,29。30-40%的肢端肥大癥患者存在高泌乳素血癥，原因是泌乳素共同分泌或垂體柄效應。

庫欣病評估和診斷

深夜唾液皮質醇、24小時尿游離皮質醇和1mg地塞米松抑制試驗可確定皮質醇增多癥的存在。25,31要采集唾液標本，要求患者使用含有棉簽的清潔采集管，并在晚上11點采集唾液標本，同時避免被局部糖皮質激素制劑污染。為了進行1mg地塞米松抑制試驗，要求患者在晚上11點服用地塞米松，并在早上8點進行皮質醇和地塞米松水平的血液測試。應排除外源性糖皮質激素的使用，并至少進行2次深夜唾液皮質醇檢測或24小時尿游離皮質醇檢測。31深夜唾液皮質醇檢測結果升高的敏感性為95.8%，特異性為93.4%；尿游離皮質醇檢測結果升高的敏感性為94%，特異性為93%；地塞米松抑制試驗期間皮質醇閾值為1.8 g/dL或更高時，庫欣病的敏感性為98.6%，特異性為90.6%。30抑郁癥或大量飲酒患者的檢測結果可能異常，可能需要進行額外評估和重復檢測。25,31

一旦確定皮質醇增多癥，應在早晨標本中檢測血漿ACTH水平，以區(qū)分庫欣綜合征的ACTH依賴性病因(垂體或異位ACTH分泌腫瘤)和ACTH非依賴性病因(腎上腺病變)。31皮質醇增多癥患者血漿ACTH水平升高或異常正常，可能患有庫欣病(敏感性，85%；特異性，90%-94%)，但應考慮垂體外腫瘤的異位ACTH分泌。31,32ACTH依賴性庫欣綜合征(皮質醇增多癥，與病因無關)伴鞍區(qū)腫塊直徑超過6 mm界限清楚的患者有庫欣病(ACTH分泌型垂體腫瘤)，特異性接近100%。31雙側巖下竇取血可區(qū)分庫欣病和異位ACTH分泌，適用于鞍區(qū)腫塊較小的患者，該采樣包括對兩個巖下竇進行經股動脈插管，以及同時從兩個巖下竇和外周循環(huán)采血進行ACTH測定。25,31

中樞性甲狀腺功能亢進(TSH瘤)評估和診斷

中樞性甲狀腺功能亢進癥(中樞性)的定義為垂體腫瘤分泌的TSH繼發(fā)甲狀腺激素分泌過多，其特征為游離甲狀腺素水平升高以及TSH水平升高或異常正常。18,33應將化驗偽影(包括嗜異性抗體)視為虛假檢測結果的可能來源，其中包括假性升高的TSH或游離甲狀腺素水平。33血清游離甲狀腺素升高伴TSH水平升高或正常，對TSH瘤的敏感性接近100%。33然而，這些生化異常也發(fā)生在繼發(fā)于甲狀腺激素受體β亞單位失活遺傳變異的甲狀腺激素抵抗患者中，這限制了診斷特異性。33,38在這類患者中，垂體TSH對循環(huán)甲狀腺激素(甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸)水平的反饋具有抗性。因此，盡管游離甲狀腺素水平較高，但TSH水平未受抑制(正?；蜉p微升高)，與TSH分泌腺瘤的實驗室檢測模式一致。有必要進行額外檢測，包括甲狀腺激素受體突變分析(敏感性，85%)，以區(qū)分垂體微腺瘤患者的中樞性甲狀腺功能亢進和甲狀腺激素抵抗。18,33

處理

垂體手術處理

經蝶竇垂體手術(TSS)是所有需要治療的垂體腺瘤的一線治療方法，泌乳素瘤通常采用藥物治療外。26庫欣病或肢端肥大癥患者需要手術。對于一些因距視交叉較遠而不會降低視力且大小穩(wěn)定的無功能性小腫瘤患者，可通過系列MRA進行隨訪。在TSS中，經驗豐富的神經外科醫(yī)生通常在耳鼻喉科醫(yī)生的幫助下，通常通過其中一個鼻孔(盡管一些外科醫(yī)生使用陰唇下或后鼻咽入路)接近腫瘤，進入蝶竇，并鉆一個穿過鞍底的孔以暴露蝶鞍。這使外科醫(yī)生能夠使用內窺鏡或手術顯微鏡觀察蝶鞍。切除大的、侵襲性和/或侵襲性腫瘤時，開顱手術不太常見。

無功能垂體腺瘤手術

如果有占位效應(垂體前葉功能減退、視力喪失或卒中)、腫瘤直徑大于10 mm、視交叉(視神經交叉處)或視神經受壓或腫瘤生長(如果最初無癥狀)，則患有無功能性垂體腺瘤的患者應轉診接受手術。4,14術后，約70-90%的患者視力改善，約30-40%的患者術前激素缺乏恢復。術后，5-15%的患者可能出現(xiàn)新的內分泌缺陷。18-30%的患者發(fā)生尿崩癥，但90%的患者在數(shù)周內消退4,14；腦脊液漏、出血和腦膜炎各發(fā)生率高達1%。4,14

泌乳素瘤手術

無法接受藥物治療或對藥物治療無反應的泌乳素瘤患者可作為TSS的候選對象。26在一項對3152例泌乳素瘤患者進行了平均4.9年隨訪的30項觀察性研究的薈萃分析中，69%的患者認為TSS與泌乳素水平正?；嚓P，而18%的患者認為TSS后發(fā)生了后續(xù)復發(fā)。39在另一項包括3335例因泌乳素瘤接受TSS的35項觀察性研究的薈萃分析中，與微腺瘤患者相比，大腺瘤患者的泌乳素水平正?；潭容^低(混合緩解率，47.1%對76.4%；比值比，0.20；95% CI，0.16-0.24)，術后早期和隨訪1年時(比值比，0.11；95% CI，0.053-0.22)(無絕對比率)。40當有經驗豐富的神經外科醫(yī)生且腫瘤位置可能完全切除時，TSS是泌乳素微腺瘤患者替代藥物治療的一線選擇。

肢端肥大癥手術

垂體手術是肢端肥大癥患者的一線治療方法。27在對1105例肢端肥大癥患者進行的13項觀察性研究的薈萃分析中，在54.8% (95% CI，44.4%-65.2%)的患者中，TSS與生長激素和IGF-1水平升高的正?；嚓P，包括77.9% (95% CI，68.1%-87.6%)的微腺瘤患者和52.7% (95% CI，41.0%-64.4%)的大腺瘤患者。41盡管不是標準治療，但使用生長抑素受體配體(如奧曲肽、蘭瑞肽或帕瑞肽)的術前藥物治療可提高IGF-1正?；膶崿F(xiàn)(相對風險，2.47；95% CI，1.66-3.77)，這基于包括261例患者的4項隨機臨床試驗的薈萃分析，結果顯示，在術前接受生長抑素受體配體治療的患者中，生長抑素受體配體與達到正常IGF-1水平的較高比率相關。42

庫欣病手術

垂體手術是庫欣病患者的一線治療方法。31,43包括5664名患者在內的68項觀察性研究的薈萃分析報告顯示，80% (95% CI，77%-82%)的患者術后內分泌緩解，18% (95% CI，14%-22%)的患者隨后復發(fā)。44與大腺瘤相比，微腺瘤患者的緩解率更高(83%比68%；P < .01)。44在復發(fā)患者中，58% (95% CI，50%-66%)的患者重復手術與內分泌緩解相關，其中28% (95% CI，16%-42%)的患者復發(fā)。44僅當垂體手術后庫欣病復發(fā)或持續(xù)時，才建議行雙側腎上腺切除術，特別是對于患有嚴重肌病、膿毒癥或精神病的嚴重疾病患者，這些患者對類固醇生成抑制劑、中樞作用藥物或糖皮質激素受體拮抗劑的藥物治療難治。然而，雙側腎上腺切除術導致不可逆的Addison病，并分別在約25%和50%的患者中與Nelson綜合征(特征為ACTH腺瘤生長和ACTH水平進行性升高)和ACTH腫瘤進展相關。31,43

中樞性甲狀腺功能亢進(TSH瘤)手術

垂體手術是TSH瘤患者的一線治療方法。33在這些患者中，70%的患者TSS與內分泌緩解(定義為TSH和游離甲狀腺素正常化)相關，約65%的患者TSS與大體全切除(基于術后MRI的腫瘤完全切除)相關。17,18

藥物治療

泌乳素瘤藥物治療

多巴胺激動劑治療是泌乳素瘤患者和有癥狀的特發(fā)性高泌乳素血癥(無明顯病因的高泌乳素血癥)、大腺瘤或考慮妊娠患者的一線治療。26溴隱亭(口服2.5-10 mg/d)和卡麥角林(口服0.5-2.0 mg/wk)經美國FDA批準用于治療高泌乳素血癥和泌乳素瘤。26這些藥物激活垂體泌乳素上的D2多巴胺受體，降低血清泌乳素，縮小腺瘤(圖2)。26在對2910名患者進行的186項研究(包括8項隨機臨床試驗、21項非隨機對照研究和157項觀察性研究)的薈萃分析中，多巴胺激動劑治療比安慰劑降低血清泌乳素(加權平均差-45μg/L；95% CI-77至-11μg/L)和持續(xù)性高泌乳素血癥的可能性(相對風險，0.90；95% CI，0.81-0.99)(無絕對比率)。45在同一薈萃分析中，與溴隱亭相比，卡麥角林與持續(xù)性高泌乳素血癥(相對風險，2.88；95% CI，2.20-3.74)，月經過少(相對風險，1.85；95% CI，1.40-2.36)和溢乳(相對風險，3.41；95% CI，1.90-5.84)(無絕對比率) 的可能性更低相關。45

基于6272例妊娠數(shù)據，溴隱亭在孕前階段使用安全；然而，有關卡麥角林安全性的可用數(shù)據較少(1061例妊娠)，但妊娠期間使用卡麥角林時，孕婦或后代中的不良事件發(fā)生率并不高。46在妊娠期間，約30.5% (95% CI，22.4%-39.7%)的大泌乳素腺瘤患者出現(xiàn)泌乳素瘤生長，伴有視力喪失和頭痛相關癥狀，相比之下，小泌乳素腺瘤患者的這一比例為15.2% (95% CI，6.3%-28.9%)。47與溴隱亭相比，卡麥角林的半衰期更長(65小時比12小時)，因此停藥后在循環(huán)中的存留時間更長。這些藥物應在泌乳素微腺瘤患者妊娠時停用。26泌乳素大腺瘤患者應在妊娠前接受藥物或手術治療，以縮小腫瘤大小。47在泌乳素大腺瘤患者中，腫瘤可能在妊娠期間擴大，個體化治療是適當?shù)?；在腫瘤毗鄰視交叉的患者中，應在妊娠期間繼續(xù)使用多巴胺激動劑。26泌乳素大腺瘤患者需要在妊娠期間的每三個月進行定期神經眼科評估，包括視野檢查，以檢測臨床相關的腫瘤生長。47

對于采用藥物治療腺瘤未完全消退的患者，應無限期繼續(xù)進行多巴胺激動劑治療。對于治療至少2年后達到正常泌乳素血癥且腫瘤完全消退的患者，可嘗試停用多巴胺激動劑。在最近一項對55項研究(隨機臨床試驗或觀察性研究)的薈萃分析中，3564名患者中有34% (95% CI，26%-46%)在停藥后長期維持正常血清泌乳素。48絕經后，泌乳素微腺瘤可能縮小。

約2.5-29%接受卡麥角林治療的患者和約15.3-70%接受溴隱亭治療的患者出現(xiàn)不良反應。45分別有18%、18%和9%接受卡麥角林治療的患者以及44%、21%和27%接受溴隱亭治療的患者出現(xiàn)惡心、直立性低血壓和頭痛。45據報告，8-25%使用多巴胺激動劑的患者出現(xiàn)由性欲亢進、病理性賭博（pathological gambling/賭博沖動）和病理性購物(pathological shopping/購物沖動)組成的沖動控制障礙。46有沖動控制障礙或精神病病史的患者應避免使用多巴胺激動劑。不適合接受多巴胺激動劑治療的月經過少伴泌乳素微腺瘤婦女可采用聯(lián)合口服避孕藥治療。

肢端肥大癥藥物治療

對于肢端肥大癥患者，藥物治療一般保留給垂體手術后疾病持續(xù)或復發(fā)的患者(表3)。27生長抑素受體配體，如奧曲肽長效釋放、蘭瑞肽緩釋/ lanreotide depot、口服奧曲肽和帕瑞肽長效釋放和pegvisomant(培維索孟/生長激素受體拮抗劑)已獲FDA批準用于TSS后仍有活動性肢端肥大癥的患者。49-52,54-56也可使用卡麥角林，但該適應癥未經FDA批準。53在一項針對4523名患者的網絡薈萃分析中(90項研究，包括隨機臨床試驗和觀察性研究)，培維索孟和帕瑞肽療法成為最有效單一治療的可能性最高(分別為33%和34%)。62然而，與奧曲肽治療的22%相比，約57-74%接受帕瑞肽治療的患者出現(xiàn)高血糖，并且培維索孟治療不會導致腫瘤大小減小(表3)。通常，首先處方生長抑素受體配體(奧曲肽或蘭瑞肽)或卡麥角林治療。聯(lián)合治療(生長抑素受體配體+卡麥角林、生長抑素受體配體+培維索孟或卡麥角林+培維索孟)是對單一療法無充分反應的患者的合理治療方法。27,63-65應治療與肢端肥大癥相關的合并癥，如高血壓、心肌病、糖尿病、睡眠呼吸暫停和骨關節(jié)病。66

庫欣病藥物治療

對于垂體手術后疾病持續(xù)或復發(fā)或皮質醇水平特別高且手術前預期延遲的庫欣病患者，藥物治療是二線治療(表3)。31,43在這些患者中，通常在對蝶鞍進行放射治療的同時進行藥物治療，目的是降低皮質醇水平，直至放射治療獲益。31,43控制皮質醇增多癥的藥物包括類固醇生成抑制劑(酮康唑、左旋酮康唑、甲吡酮、奧西卓司他、米托坦、依托咪酯)、作用于垂體的藥物(卡麥角林、帕瑞肽和帕瑞肽長效釋放)和糖皮質激素受體拮抗劑(米非司酮)。58-61,67-72經FDA批準的用于控制皮質醇增多癥的左旋酮康唑、osilodrostat/奧西卓司他、帕瑞肽和米非司酮；而酮康唑、甲吡酮、米托坦、依托咪酯和卡麥角林未被FDA批準用于控制皮質醇增多癥，而是在標簽（說明書）外使用。在對1520名患者進行的35項研究(包括隊列研究或隨機和非隨機對照臨床試驗)的薈萃分析中，使用卡麥角林的患者中35.7% (95% CI，24.6%-47.6%)、使用酮康唑的患者中49.0% (95% CI，42.0%-56.0%)、使用甲吡酮的患者中60% (95% CI，31.3%-83.2%)、81.8% (95% CI，75.4%-87.8%)的皮質醇恢復正常57這些藥物可導致腎上腺功能減退，需要仔細監(jiān)測。應治療庫欣病相關的合并癥。31,43

中樞性甲狀腺功能亢進(TSH瘤)藥物治療

對于術后伴有持續(xù)性甲狀腺功能亢進或殘留腺瘤的TSH瘤患者，建議采用生長抑素受體配體(奧曲肽長效釋放，蘭瑞肽長效)藥物治療。33在TSH瘤患者中，生長抑素受體配體治療使80-90%的患者甲狀腺激素正?；⑹辜s42%的患者腫瘤縮小。17,18,33

放射治療

• 肢端肥大癥患者分別為97% (95% CI，96%-98%)、44% (95% CI，35%-53%)和17% (95% CI，13%-23%)；

• 庫欣病患者分別為92% (95% CI，87%-95%)、48% (95% CI，35%-61%)和21% (95% CI，13%-31%)；

• 泌乳素瘤患者分別為93% (95% CI，90%-95%)、28% (95% CI，19%-39%)和12% (95% CI，6%-24%)。74

建議在放療后對垂體功能進行不確定性監(jiān)測，以檢測垂體前葉功能減退，約50%的患者在放療后5年內出現(xiàn)垂體前葉功能減退。73

預后

在偶然發(fā)現(xiàn)的垂體腺瘤中，大腺瘤比微腺瘤更可能在隨訪期間擴大(發(fā)病率，12.5 [95% CI，7.9-17.2]每100人-年 vs.  3.3 [95% CI，2.1-4.5]每100人-年；P = .01)。75雖然這些發(fā)現(xiàn)可能支持對大腺瘤進行定期成像以監(jiān)測生長，但沒有隨機臨床試驗表明，通過成像進行連續(xù)監(jiān)測可改善結局或為患者確定最佳的連續(xù)成像頻率。偶然發(fā)現(xiàn)的微腺瘤需要較少頻率的監(jiān)測；然而，沒有隨機的臨床試驗來解決這個問題。

在妊娠期間，約30.5% (95% CI，22.4%-39.7%)的大泌乳素腺瘤患者發(fā)生泌乳素瘤生長，伴有頭痛或外周視力喪失相關癥狀，相比之下，微泌乳素瘤患者為15.2% (95% CI，6.3%-28.9%)。47妊娠前，應通過藥物或手術治療泌乳素大腺瘤，以縮小腫瘤大小。47泌乳素大腺瘤患者需要在妊娠期間進行定期神經眼科評估，包括視野檢查，以檢測臨床相關的腫瘤生長。47

5-15%的垂體腺瘤患者在手術切除后復發(fā)，與其他功能性腫瘤相比，泌乳素瘤患者復發(fā)更為常見(P < .001)。39在接受肢端肥大癥治療的患者中，全因死亡率的增加不會高于血清IGF-1水平正常的普通人群患者。76庫欣病長期緩解(定義為不存在皮質醇增多癥)的患者仍發(fā)生包括中風在內的多種事件的風險持續(xù)升高(標準化發(fā)病率比為3.1；95% CI，1.8-4.9)，靜脈血栓栓塞風險升高(標準化發(fā)病率比，4.9；95% CI，2.6-8.4)和膿毒癥風險升高(標準化發(fā)生率，6.0；95% CI，3.1-10.6)，與普通人群相比，全因死亡率增加(標準化死亡率，1.61；95% CI，1.23-2.12；P = .001)以及心血管死亡率增加(標準化死亡率，2.72；95% CI，1.88-3.95；P < .001)(無絕對費率)。77,78

局限性

本文有幾個局限性。首先，可能遺漏了一些相關研究。其次，未評估納入研究的質量。第三，未討論幾個相關主題，包括垂體腺瘤患者的遺傳性腫瘤綜合征、對標準治療或研究性治療難治的局部侵襲性垂體腫瘤或垂體癌的治療。第四，一些治療數(shù)據來自觀察性研究。

結論

臨床上表現(xiàn)為垂體腺瘤的患者約為1/1100，在較大的腫瘤中，由于占位效應，可并發(fā)激素過多、視野缺損和垂體功能減退等綜合征。泌乳素瘤的一線治療包括溴隱亭或卡麥角林，TSS是其他需要治療的垂體腺瘤的一線治療。

陳康 2023-05