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CK注：科學(xué)文獻的重要性.... Endocrine Reviews, 2023, 44, 70–116 編譯/陳康 所有科學(xué)抽象后都是數(shù)學(xué) 所有判斷的理由都是統(tǒng)計學(xué) 所有知識最終的形態(tài)都是歷史學(xué) C.R.Rao 1776年，丹麥解剖學(xué)家Winslow最先提出“交感神經(jīng)系統(tǒng)”的術(shù)語，Langley在十九世紀初更進一步描述了自主神經(jīng)系統(tǒng)，并分類為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)； 1836年，Nagel首先使用術(shù)語'髓質(zhì)'（MARK）和'皮質(zhì)'（Rinde）來描述腎上腺的兩個部分。他詳細研究并描述了多種物種的腎上腺，包括鳥類和爬行動物皮質(zhì)和髓質(zhì)細胞，發(fā)現(xiàn)鳥類和爬行類動物的皮髓質(zhì)界線不明顯。
1857年，Werner首次嘗試用“鉻鹽”進行腎上腺髓質(zhì)的染色發(fā)現(xiàn)了不同的顏色反應(yīng)（嗜鉻）；1865年，Henle進一步研究并確認了這一結(jié)果。 1898年，解剖學(xué)家Zuckerkandl描述并命名了Zuckerkandl器官(Organ of Zuckerkandl)（下圖），即位于腹主動脈分叉處的或在腸系膜下動脈起源處的特殊的組織，這一組織在胎兒和新生兒中尤其突出，是1歲前兒茶酚胺的主要來源。Zuckerkandl器官又叫Zuckerkandl嗜鉻體，是腎上腺外最大的嗜鉻細胞團。 Zuckerkandl器官原始圖
(左) “Zuckerkandl器官”原始繪圖（（Zuckerkandl 1901））；(右)Emil Zuckerkandl 隨后，Kohn使用鉻染色方法系統(tǒng)地探索他所謂的“嗜鉻組織”（Chromaffin tissue）的發(fā)育分布，并于1903年發(fā)表了關(guān)于腹部副神經(jīng)節(jié)組織的詳細報告，他發(fā)現(xiàn)腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)系統(tǒng)密切相關(guān)（下圖）。他的報告的另一個重點是Zuckerkandl器官的胚胎學(xué)描述和頸動脈體（'Carotisdruese'）的胚胎學(xué)特點。 有關(guān)腹主動脈旁嗜鉻組織位置的原始繪圖 （Kohn 1903）
左：N，腎上腺; A，主動脈; U，輸尿管; P，paraganglia; R，直腸。 黑色顯示副神經(jīng)節(jié)組織。 右：病理學(xué)家Alfred Kohn的肖像。 1856年在巴黎，Alfred Vulpian (1826-1896)發(fā)現(xiàn)了腎上腺髓質(zhì)的兩種比色反應(yīng)，最終確定了腎上腺素(氯化鐵使髓質(zhì)提取物變成綠色，而碘使其變成“玫瑰紅”)。他注意到這種反應(yīng)與多種哺乳動物和鳥類的腎上腺和腎上腺靜脈血液給出了相同的反應(yīng)，但其他靜脈沒有，從他推斷，責(zé)任物質(zhì)被分泌到循環(huán)【C R Hebd Seances Acad Sci. 1856;43(13):663-665】。Vulpian成為巴黎大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長和法國科學(xué)院院士；巴黎的Rue de l’école de Médicine街上有他的雕像。髓質(zhì)提取物與鉻酸的反應(yīng)由Bartholdus Werner在1847年報道，并由Jacob漢勒在1865年詳細描述【Z rational Med 1865;24(3):143-152】;這導(dǎo)致Alfred Kohn在1902年提出的術(shù)語“嗜鉻細胞反應(yīng)”和髓質(zhì)“嗜鉻細胞”【 Ergebn Anat Entwicklungsgesch. 1902;12:253-348.】。1885年，Carl Krukenberg注意到鄰苯二酚（pyrocatechol）的顏色反應(yīng)類似于腎上腺提取物的顏色反應(yīng)【irchow’s Arch Pathol Anat Physiol klin Med 1885;101(3):542-571.】，最終產(chǎn)生術(shù)語“兒茶酚胺（catecholamines）”。 1894年，喬治·奧利弗(George Oliver)和愛德華·舍弗(Edward S. Sch?fer)報告稱，靜脈注射小牛腎上腺甘油提取物會導(dǎo)致犬血管收縮和高血壓【J Physiol (London). 1894;16(3-4):i-iv；J Physiol (London). 1895;18(3):230-276】。在1908年，Schafer說，“也許在接下來的幾年內(nèi)，我在這個講座中的繼任者將能夠把我們現(xiàn)在所擁有的關(guān)于皮質(zhì)的同樣多的關(guān)于髓質(zhì)的積極知識放在你們面前，其（髓質(zhì)）功能在不到十五年前，似乎和現(xiàn)在出現(xiàn)的皮質(zhì)的功能一樣模糊。在我的講座結(jié)束時，只能是希望這種沉寂可能很快被打破（And with the hope that this obscurity may speedily be removed, I cannot do better than terminate my lecture）”【Br Med J 1908;1(2474):1277-1281】。此后不久，紐約眼科醫(yī)生William Horatio Bates報告，綿羊腎上腺提取物可使眼結(jié)膜變白，表明有血管收縮作用【New York Med J., 1896:647-650】，其他人隨后將其用作腎上腺素的生物測定。在費城，Solomon Solis-Cohen提出腎上腺提取物可能是花粉病和哮喘的有用治療劑【Philadelphia Med J. 1898;II(7):341-343；J Am Med Assn 1900;34(6):1164-1166】，加速了藥學(xué)對腎上腺的興趣。 旨在純化腎上腺高血壓藥物的3位主要研究者是倫敦的Benjamin Moore、約翰·霍普金斯大學(xué)的John Jacob Abel和斯特拉斯堡(當(dāng)時在德國)的Otto von Fürth 【Physiologist 1982;25(2):76-82】。Abel用腎上腺提取物與芐基氯反應(yīng)，以制備一種藥劑，提高血壓；他稱之為“epinephrin”(比epinephrine少了個e)【Johns Hopkins Hosp Bull 1897;8:151-157】。他提出了經(jīng)驗公式C17H15NO4用于“腎上囊的活性成分”(即“epinephrin”)【Hoppe-Seyler?s Z physiol Chem 1899;28:318-362】。但是，對于Abel來說，這是不正確的，因為他的公式中包括了純化過程中添加的芐基，而苯甲酰化反應(yīng)產(chǎn)生了無活性的物質(zhì)。這些研究人員強烈反對，制備不同的提取物，進行不同的衍生化程序，提出不同的化學(xué)成分，并聲稱對方的結(jié)果不正確。 1900年7月21日，根據(jù)與Parke，Davis & Co .的合同，在曼哈頓第109街西的Jokishi Takamine實驗室工作時，Takamine的實驗室技術(shù)員Keizo Uenaka (Wooyenaka)首先從Parke-Davis提供的含水腎上腺提取物中純化了“adrenalin”。Uenaka使用的方法類似于他在東京與Nagayoshi Nagai一起使用麻黃素的程序，并提出了他必須避免氧化的關(guān)鍵意見【J Anesthesia History 2020;6(2):42-48】。當(dāng)對實驗室中捕獲的一只小鼠的眼睛進行給藥時，結(jié)膜失去顏色，表明血管收縮，很像Bates描述的那樣。Uenaka隨后獲得了“adrenalin”晶體；他擴大其方法，從10公斤的牛腎上腺中提取出10克晶體。1900年10月13日，Uenaka將1:1000的稀釋液滴入自己的眼睛，并觀察到血管收縮(目前臨床仍使用0.1%的腎上腺素)。1900年11月5日，Takamine接受了Norton Wilson博士的建議，將該物質(zhì)命名為“adrenalin”(no“e”)，并申請專利。Takamine在1901年12月出版了這部文獻【Am J Pharmacy 1901;73 (Nov):523-531；J Physiol (London). 1902 (1 Dec);27(Suppl):xxix-xxx】，估計經(jīng)驗公式為C10H15NO3。與Takamine獨立在Parke-Davis工作的Thomas B. Aldrich曾與Abel一起工作，他確定了C9H13NO3的正確公式，但在他的論文中說他的材料與Takamine的相同【J Am Chem Soc. 1905;27(9):1074-1091】。Takamine注冊的商品名“adrenalin”，和Parke-Davis開始銷售“腎上腺素氯化物溶液/ Adrenalin Chloride Solution”，都是在1901年。Adrenalin被宣傳為“不流血的手術(shù)”，商業(yè)成功立竿見影。 19世紀晚期，美國充斥著價值可疑的“專利藥物”(通常被稱為“蛇油/snake oil”)；此類專利是由江湖騙子和庸醫(yī)所追求的，而非“真正的醫(yī)生”或“合法的”制藥公司。此時，現(xiàn)有的先例已經(jīng)劃清自然物體或自然法則的專利界限。Takamine之前獲得了美國專利525 823“制備淀粉酶的方法”，這是一種他為釀造工業(yè)設(shè)計的酵母制劑，但最終作為消化輔助產(chǎn)品出售，于1895年首次作為“Taka-淀粉酶”上市【Ishida M. Hormone Hunters: The Discovery of Adrenaline. Kyoto University Press, 2018.1-203】。Takamine已經(jīng)將這項財務(wù)上成功的專利授權(quán)給Parke-Davis公司。他同樣于1901年申請了“adrenalin”的美國專利，并于1903年6月2日獲得美國專利號730 175“從腎上腺獲得產(chǎn)品的方法”【Takamine J. US Patent No. 730,175, “Process of obtaining products from suprarenal glands“. 1903】。腎上腺素迅速獲得商業(yè)成功，其他公司也銷售同等產(chǎn)品: Takamine的專利在法庭上受到香港HK Mulford公司的挑戰(zhàn)。在紐約南區(qū)美國巡回(地區(qū))法院法官Learned Hand的一項重要裁決中，Takamine的專利被維持【Parke-Davis & Co. v. H. K. Mulford Co. United States Circuit Court for the Southern District of New York. 1911;189 F:195】。僅擔(dān)任法官24個月的Judge Hand法官寫道:“但是，即使它只是一種提取出來的產(chǎn)品，也沒有規(guī)定這種產(chǎn)品不能申請專利。Takamine是第一個使它可用于一些用途……”這一基礎(chǔ)性(且有爭議的)先例迄今為止幾乎影響了所有的藥物和生物技術(shù)專利，主要是因為“Takamine的產(chǎn)品作為一種分離和純化的物質(zhì)是可以申請專利的，只是因為純化在新產(chǎn)品和其天然前體之間的效用上產(chǎn)生了變革性的差異”【 Beauchamp C. Patenting nature: a problem of history. Stan Technol Law Rev 2013;16:257-312】;換句話說，新材料比天然產(chǎn)品更有用，因此可以申請專利。 許多早期的研究者使用“腎上腺素/adrenaline”這一名稱，正如Takamine所使用的那樣，但該術(shù)語作為Parke-Davis的商標享有版權(quán)，因此“epinephrine”最終被用作官方通用名稱。Abel, von Fürth和Takamine之間早期的許多分歧源于這樣一個事實，即Uenaka的“adrenalin”晶體被去甲腎上腺素污染，這一事實直到后來才被了解到。1906年，與von Fürth合作的Ernst Josef Friedmann發(fā)表腎上腺素的正確化學(xué)結(jié)構(gòu)【Beit Z Chem Phys Path 1906;8:95-120】。Hans Meyer和Otto Loewi在1905年合成了“adrenalin”,但發(fā)現(xiàn)合成材料的升壓作用小于天然產(chǎn)物【Pathol. u. Pharmakol 1905;53(3-4):213-226.】;這是由于合成產(chǎn)生d-和l-旋光異構(gòu)體的外消旋混合物，而活性激素僅是l-腎上腺素【Hoppe-Seyler’s Z physiol Chem. 1909 (1 Jan);58:189-194】。腎上腺素生物合成途徑由Hermann Blaschko于1939年提出【J Physiol (London) 1942;101(3):337-349】,并由其他人確認。腎上腺素在20世紀40年代才與去甲腎上腺素有所區(qū)別；最初的Takamine “腎上腺素”含有約36%的去甲腎上腺素【Acta Physiol Scand. 1946;12(15):73-97】。 |
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