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CK注：更多關(guān)于性別決定和分化的討論： 關(guān)于DSD相關(guān)知識(shí)的基礎(chǔ)： DSD被定義為“染色體性別、性腺性別或解剖性性別發(fā)育不典型的先天性疾病（congenital conditions in which development of chromosomal, gonadal, or anatomic sex is atypical）”【Arch Dis Child. 2006;91: 554–563】。該定義的范圍很廣，足以涵蓋泄殖腔外露等非內(nèi)分泌疾病，但又足夠具體，不包括例如青春期疾病。引入術(shù)語(yǔ)DSD的共識(shí)聲明，進(jìn)一步建議按核型對(duì)DSD進(jìn)行分類:性染色體變異(性染色體DSD)、 睪丸發(fā)育和雄激素合成及作用障礙(46,XY DSD) 雄激素過(guò)多伴卵巢發(fā)育障礙(46,XX DSD)。
盡管核型并不能定義一個(gè)人的性別，但快速評(píng)估核型對(duì)于檢查重點(diǎn)并開(kāi)始就可能的原因和結(jié)果向家庭提供建議是一個(gè)非常有用的步驟。 46,XY DSDs可分為：
睪丸發(fā)育障礙、 雄激素合成障礙、 雄激素作用障礙
已有內(nèi)容
雄激素合成和靶器官作用途徑中任何部位的缺陷均可導(dǎo)致男性化受損和46,XY DSD(以前稱為男性假兩性畸形)(見(jiàn)表1和圖1)。由于雄激素合成的許多步驟與糖皮質(zhì)激素合成的步驟重疊，導(dǎo)致雄激素缺乏的一些酶缺陷也會(huì)導(dǎo)致先天性腎上腺增生。在所有這些情況下，由于AMH的支持細(xì)胞分泌完整，müllerian結(jié)構(gòu)缺失。表1 參與DSD的重要基因概述 a可能包括關(guān)鍵基因的染色體重排也包括在內(nèi)。b注意:患者CYP21突變?yōu)殡s合子。 ACTH，促腎上腺皮質(zhì)激素；AD，常染色體顯性(常為新發(fā)突變)；AIS，雄激素不敏感綜合征；AR，常染色體隱性；BPES，瞼下垂-上瞼下垂-內(nèi)眥贅皮綜合征/ blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome；CAH，先天性腎上腺增生；CYP，細(xì)胞色素P450酶；DHEA，脫氫表雄酮；DHT，雙氫睪酮；DOC，11-脫氧皮質(zhì)酮；DSD，性發(fā)育障礙；17-OHP, 17-羥孕酮；LHCGR、黃體生成素(LH)或人絨毛膜促性腺激素(hCG)受體；OMIM，在線人類孟德?tīng)栠z傳；SERKAL，腎臟、腎上腺和肺發(fā)育不良的性別反轉(zhuǎn)/ sex-reversal with kidney, adrenal, and lung dysgenesis；SLD，性別限制型顯性；TF，轉(zhuǎn)錄因子；WAGR,Wilms瘤、無(wú)精子癥、泌尿生殖系統(tǒng)異常和精神發(fā)育遲滯。J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:2447–2454 圖1 示意圖顯示睪丸中導(dǎo)致雄激素產(chǎn)生的類固醇生物合成途徑
人類產(chǎn)生雄激素的主要途徑是通過(guò)17-羥基孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為脫氫表雄酮(DHEA)，而非通過(guò)17-羥基孕酮轉(zhuǎn)化為雄烯二酮。隨后的睪酮生物合成可通過(guò)DHEA向雄烯二酮的轉(zhuǎn)化(通過(guò)2型3β-羥基類固醇脫氫酶/3βHSD2)進(jìn)行，隨后是17α-羥基類固醇脫氫酶3型(17βHSD3)作用下生成睪酮，或通過(guò)中間代謝產(chǎn)物雄烯二醇。在男性的性發(fā)育過(guò)程中，睪酮會(huì)在局部2型5α-還原酶作用下轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的雙氫睪酮(未顯示)。雙氫睪酮對(duì)雄激素受體的高親和力作用導(dǎo)致外生殖器男性化。負(fù)責(zé)鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素合成的途徑存在于腎上腺中。胎兒睪丸中可能存在產(chǎn)生雙氫睪酮的其他或替代途徑。 膽固醇合成缺陷: Smith-Lemli-Opitz綜合征Smith-Lemli-Opitz綜合征是由7-去氫膽固醇還原酶(3β-羥基甾醇δ7-還原酶[DHCR7])缺乏引起的，該還原酶是從乙酸鹽到膽固醇的生物合成途徑最后一步所需的系統(tǒng)發(fā)育保守的含甾醇傳感結(jié)構(gòu)域的酶。膽固醇作為類固醇激素合成的底物是必需的，膽固醇合成的中間介質(zhì)也可能與hedgehog信號(hào)通路具有重要的相互作用。Smith-Lemli-Opitz綜合征具有廣泛的表型譜，通常包括小頭畸形、發(fā)育遲緩、心臟缺陷、上瞼下垂、上翹鼻、小頜、腭裂、多指畸形、足趾并指畸形(特別是第二和第三足趾)、嚴(yán)重的尿道下裂、小頦畸形和生長(zhǎng)衰竭【Eur J Hum Genet. 2008;16:535–541】。在46,XY患者中，約65%發(fā)生外生殖器異常，從小頦和尿道下裂到完全沒(méi)有男性化，最終形成女性表型等均有發(fā)生。通過(guò)發(fā)現(xiàn)7-去氫膽固醇(7-DHC)的血漿水平升高和膽固醇水平降低來(lái)診斷該綜合征。DHCR7基因定位于11q12-q13，已描述了150多種突變【Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2012;160C:263–284.】。對(duì)于所有具有相關(guān)表型特征的未發(fā)育完全男性，無(wú)論多么輕微，均應(yīng)考慮血清7-DHC測(cè)定。睪丸發(fā)育明顯正常，在HPG功能正常的受影響男嬰中，血漿睪酮濃度正常、升高或降低。有時(shí)會(huì)出現(xiàn)腎上腺功能受損。LH/hCG受體突變會(huì)導(dǎo)致對(duì)hCG和LH的反應(yīng)受損，從而導(dǎo)致Leydig細(xì)胞發(fā)育不全或不發(fā)育【N Engl J Med. 1976;295:969–972】。表型上，外生殖器從女性外觀到具有小陰莖的男性外觀等情況均可出現(xiàn)(表2)。甚至在一些外生殖器嚴(yán)重發(fā)育不良的患者中，也可能存在不成熟的wolffian衍生物。這一發(fā)現(xiàn)可能反映妊娠8-10周之間睪酮合成的一些早期hCG非依賴性機(jī)制。在最嚴(yán)重的睪丸間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不全中，未下降的睪丸通常發(fā)現(xiàn)于腹股溝區(qū)。由于Leydig細(xì)胞群僅占睪丸體積的10%左右，因此表型較輕的患者可能相對(duì)正常大小的睪丸縮小10%。在組織學(xué)檢查中，青春期前患者的睪丸缺乏明顯的間質(zhì)細(xì)胞，但即使在正常的青春期前睪丸中也可能難以觀察到間質(zhì)細(xì)胞。青春期后患者睪丸間質(zhì)細(xì)胞缺乏或數(shù)量減少，無(wú)Reinke晶體、睪丸支持細(xì)胞外觀正常、彌散的生精停滯的生精小管。該觀察結(jié)果強(qiáng)調(diào)了睪丸內(nèi)睪酮在精子成熟終末階段的重要作用。表2 46,XY個(gè)體睪丸間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不全的臨床特征 
DHT,雙氫睪酮；FSH，卵泡刺激素；hCG，人絨毛膜促性腺激素；LH，促黃體生成素；LHCGR、LH或hCG受體；LHRH，黃體生成素-釋放激素；T，睪酮。 Leydig細(xì)胞發(fā)育不全患者的典型生化特征包括：在嬰兒期早期或青春期，由于失去性類固醇負(fù)反饋，基礎(chǔ)和GnRH刺激的LH(和FSH)水平升高。兒童期，當(dāng)GnRH脈沖發(fā)生器相對(duì)靜止時(shí)，有時(shí)仍可檢測(cè)到高于正常范圍的基礎(chǔ)LH水平。雄烯二酮和睪酮的血漿水平較低，對(duì)長(zhǎng)期hCG刺激反應(yīng)很少或沒(méi)有反應(yīng)。血漿LH在睪酮給藥后下降。輕度形式的這種疾病可發(fā)生不太明顯的生化變化。在各種形式LH/hCG受體基因(LHCGR)的個(gè)體中，已報(bào)告了超過(guò)30種不同的純合子或復(fù)合雜合子突變(圖2)【Nat Genet. 1995;9:160–164；N Engl J Med. 1996;334:507–512】。Kremer 等以及Latronico等的原始報(bào)告分別描述46,XY表型女性中的純合子Ala593Pro和Arg554Ter突變，這些女性Leydig細(xì)胞發(fā)育不全、高促性腺激素性性腺功能減退和對(duì)hCG刺激無(wú)睪酮反應(yīng)【Nat Genet. 1995;9:160–164；N Engl J Med. 1996;334:507–512】。一例受影響的46,XX姐妹在青春期表現(xiàn)出正常的性成熟，但LH水平升高并出現(xiàn)閉經(jīng)，這表明LH受體不是雌激素合成所必需的，而是女性正常排卵所必需的。根據(jù)變化的性質(zhì)，這些突變通過(guò)干擾hCG結(jié)合、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)和/或受體穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)運(yùn)，在體外削弱了hCG對(duì)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的刺激作用。LH受體隱性外顯子缺陷(外顯子6A)也被描述為導(dǎo)致46,XY DSD的原因【PLoS Med. 2008;5:e88】。LH/hCG受體部分功能喪失突變導(dǎo)致較溫和的表型，如表現(xiàn)小陰莖者傾向于定位在第七跨膜區(qū)(Ser616Tyr，Ile625Lys)(見(jiàn)圖2)【N Engl J Med. 1996;334:507–512；Mol Endocrinol. 1998;12:775–784】。完全Leydig細(xì)胞發(fā)育不全的個(gè)體通常作為女性撫養(yǎng)，在青春期需要雌激素。通常進(jìn)行性腺切除術(shù)，但性腺惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)未知。如果選擇男性，可在嬰兒期早期給予睪酮補(bǔ)充劑，以支持青春期。圖23 所示為帶有特定失活錯(cuò)義突變的黃體生成素/人絨毛膜促性腺激素(LH/hCG)受體圖 這些變化大多與顯著的雄激素缺乏癥有關(guān)。然而，第七個(gè)跨膜區(qū)中殘基616和625處的變化與較溫和的小陰莖表型有關(guān)。類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白是一種存在于腎上腺和性腺中的30-kDa線粒體蛋白。在促進(jìn)膽固醇從線粒體外膜向線粒體內(nèi)膜的快速移動(dòng)中起關(guān)鍵作用【Science. 1995;267:1828–1831】。這一過(guò)程對(duì)于使類固醇從頭生物合成響應(yīng)腎上腺中的ACTH或血管緊張素II或性腺中的LH脈沖是必要的。盡管有限量的膽固醇轉(zhuǎn)移與StAR無(wú)關(guān)(14%)，但該蛋白在腎上腺和性腺類固醇生成的急性調(diào)節(jié)中起核心作用。與p 450 SCC(CYP11A1,下述)不同，StAR不是胎盤孕酮生成的必需條件。與這些作用一致，StAR隱性遺傳缺陷患者會(huì)發(fā)展為一種嚴(yán)重的原發(fā)性腎上腺功能衰竭，稱為類脂先天性腎上腺增生(類脂CAH)【Helv Paediatr Acta. 1955;10(4):397–412；N Engl J Med. 1996;335:1870–1878】。這種疾病的患者往往在生命早期表現(xiàn)為嚴(yán)重的糖皮質(zhì)激素缺乏(如低血糖、色素沉著過(guò)度)和進(jìn)行性鹽皮質(zhì)激素不足，導(dǎo)致低鈉血癥、高鉀血癥、脫水、酸中毒和虛脫(表3)。胎齡通常在3周-3個(gè)月之間。即使在促腎上腺皮質(zhì)激素或hCG刺激后，血漿或尿液中也很少或沒(méi)有檢測(cè)到C18、C19和C21類固醇(分別包括雌激素、雄激素和孕酮/糖皮質(zhì)激素/鹽皮質(zhì)激素)。女性(46,XX)伴類脂CAH有典型的女性生殖器。在46,XY個(gè)體中，STAR突變通常會(huì)導(dǎo)致胎兒睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成睪酮的能力明顯不足，因此可見(jiàn)典型的女性生殖器。睪丸可處于腹部、腹股溝或陰唇。苗勒管結(jié)構(gòu)退化，有一個(gè)盲端陰道。對(duì)于所有明顯表現(xiàn)為早發(fā)性腎上腺衰竭的女孩，應(yīng)進(jìn)行核型分析。表3 46,XY個(gè)體中類脂CAH的臨床特征 CAH，先天性腎上腺增生；StAR，類固醇生成急性調(diào)節(jié)子(蛋白)。類脂CAH的典型組織學(xué)發(fā)現(xiàn)是類固醇生成細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)積聚。在類固醇缺乏狀態(tài)下，ACTH、血管緊張素II和LH的促發(fā)驅(qū)動(dòng)導(dǎo)致類固醇生成細(xì)胞膽固醇攝取和合成增加。加之StAR失能無(wú)法促進(jìn)膽固醇向線粒體內(nèi)移動(dòng)，這導(dǎo)致膽固醇在細(xì)胞中顯著積聚，并導(dǎo)致出現(xiàn)增大的、富脂腎上腺(有時(shí)在MRI或CT上可見(jiàn))。最終，膽固醇積聚導(dǎo)致腫脹，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)破壞疊加在功能破壞上——即“雙打擊”假說(shuō)(圖3)【N Engl J Med. 1996;335:1870–1878】。圖3 膽固醇向類固醇轉(zhuǎn)化的類固醇合成細(xì)胞(腎上腺/性腺)模型 (A)來(lái)自低密度脂蛋白、儲(chǔ)存在脂滴中的膽固醇酯以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中內(nèi)源性合成的膽固醇從線粒體外膜轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)膜。類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白(StAR)和其他非StAR機(jī)制促進(jìn)這種轉(zhuǎn)運(yùn)。在線粒體中，類固醇合成始于酶CYP11A1將膽固醇轉(zhuǎn)化為δ5孕烯醇酮(P450scc)。 (B)在類脂先天性腎上腺增生患者中，編碼StAR的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致突變的StAR活性很低或沒(méi)有活性，從而大大減少了膽固醇向線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)。低水平的類固醇生成可能通過(guò)與StAR無(wú)關(guān)的機(jī)制發(fā)生；然而，促腎上腺皮質(zhì)激素(或促黃體素或促卵泡激素)分泌的增加導(dǎo)致細(xì)胞中膽固醇以脂滴的形式累積。 (C)持續(xù)刺激和由此產(chǎn)生的膽固醇積聚導(dǎo)致這些細(xì)胞充血，細(xì)胞功能受到機(jī)械和化學(xué)擾動(dòng)。這導(dǎo)致原發(fā)性腎上腺功能不全和胎兒睪丸間質(zhì)細(xì)胞雄激素生物合成受損。類脂先天性腎上腺增生女性在青春期時(shí)女性化以及可出現(xiàn)月經(jīng)，但有進(jìn)行性高促性腺激素性低性腺功能。這可能是因?yàn)槁雅菁?xì)胞在宮內(nèi)和青春期前相對(duì)靜止，因此未受損害。每個(gè)周期開(kāi)始時(shí)，卵泡被募集，由于非StAR機(jī)制，可產(chǎn)生少量雌二醇。這種情況可能維持直到卵泡細(xì)胞腫脹而變得無(wú)功能。 ATP,三磷酸腺苷；cAMP, 環(huán)磷酸腺苷。N Engl J Med. 1996;335:1870–1878 雙重打擊假設(shè)解釋了為何46,XX 伴類脂質(zhì)CAH女孩在青春期表現(xiàn)出雌激素樣作用和乳腺發(fā)育征象，但有進(jìn)行性高促性腺激素性性腺功能減退【N Engl J Med. 1996;335:1870–1878；J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:1511–1515】。卵泡細(xì)胞在宮內(nèi)和青春期前相對(duì)靜止，因此未受損害。它們?cè)诿總€(gè)周期開(kāi)始時(shí)被招募，并且由于與StAR無(wú)關(guān)的機(jī)制，可以產(chǎn)生少量雌二醇。這種情況可以維持直到卵泡細(xì)胞腫脹并變得無(wú)功能。青春期可能會(huì)發(fā)生，但任何周期都是無(wú)排卵的。如果不進(jìn)行治療，通常會(huì)出現(xiàn)多囊性卵巢和進(jìn)行性卵巢功能不全衰竭。盡管已在世界各地的患者中描述了超過(guò)40種不同的StAR突變，但類脂質(zhì)CAH在日本和韓國(guó)尤其流行，在這些國(guó)家是繼CYP21缺陷之后第二常見(jiàn)的類固醇生成障礙(圖4)。大多數(shù)日本患者和幾乎所有韓國(guó)患者都存在Gln258Stop突變，估計(jì)每300名日本人中就有1人攜帶該突變【Hum Mol Genet. 1997;6: 571–576】。其他地理簇集情況包括瑞士血統(tǒng)患者的Leu260Pro突變、沙特阿拉伯東部的Arg182His突變和巴勒斯坦人的Arg182Leu突變。這些突變大多導(dǎo)致功能完全喪失。然而，已描述一種非經(jīng)典形式的類脂CAH，由StAR中的點(diǎn)突變引起；在這種形式下，StAR保留了約20%的功能【J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4781–4785】。這些患者在2-4歲之間出現(xiàn)進(jìn)行性糖皮質(zhì)激素缺乏；受影響男性具有正常的外生殖器男性化，但在以后的生活中可能有雄激素減少或生育力降低的風(fēng)險(xiǎn)。具有中間功能的StAR突變也可能與尿道下裂和較輕的腎上腺功能衰竭有關(guān)【J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:3352–3359】。這些部分功能喪失的變化往往會(huì)影響膽固醇結(jié)合囊袋周圍的氨基酸(密碼子187，188，192，221)【PLoS ONE. 2011;6:e20178】。圖4 類脂性先天性腎上腺增生相關(guān)的STAR基因特定突變示意圖 編號(hào)的實(shí)心框表示外顯子。氨基酸的三個(gè)字母縮寫用于指示錯(cuò)義突變的位置；X表示無(wú)意義(終止)突變；圖中顯示導(dǎo)致移碼突變(實(shí)心三角形)和剪接位點(diǎn)突變(開(kāi)放三角形)的插入和缺失。雖然StAR突變?cè)谌毡?、韓國(guó)和中東地區(qū)很常見(jiàn)，但在其他國(guó)家/地區(qū)檢測(cè)到的類固醇生成急性調(diào)節(jié)性(STAR)蛋白的散發(fā)性變化越來(lái)越多。殘基187、188、192和221(星號(hào))的錯(cuò)義突變與糖皮質(zhì)激素不足的非經(jīng)典遲發(fā)型表型有關(guān)。典型類脂CAH的治療包括早期糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代及鹽補(bǔ)充。性腺切除術(shù)通常在核型為46,XY的個(gè)體中進(jìn)行；盡管可用數(shù)據(jù)有限，但已報(bào)告了腫瘤性生殖細(xì)胞變化【J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(10):4000–4008；J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(10):4000–4008】。非經(jīng)典類脂CAH癥的男性需要仔細(xì)隨訪，以確保在青春期和成年期有足夠的睪酮生成。對(duì)于46,XX女性存在性腺功能不全時(shí)，雌激素治療用于誘導(dǎo)青春期。P450側(cè)鏈裂鏈（P450 Side-Chain Cleavage）酶缺乏P450scc (CYP11A1)是一種線粒體酶，通過(guò)三種不同的酶促反應(yīng)將膽固醇轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮: P450scc因此負(fù)責(zé)類固醇合成的第一個(gè)和限速步驟，是三個(gè)部位產(chǎn)生類固醇激素所必需的： 盡管兔中存在由于P450scc缺乏導(dǎo)致的類脂CAH的天然模型，但認(rèn)為人類P450scc活性的嚴(yán)重喪失不能存活。在高等靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，胎盤孕酮的產(chǎn)生對(duì)于支持妊娠中期后的妊娠是必要的(由于所謂的黃體胎盤轉(zhuǎn)換)，但在嚙齒類動(dòng)物中則不然。然而，在一例有女性外生殖器伴嚴(yán)重早發(fā)性失鹽性腎上腺衰竭的46,XY嬰兒中，曾報(bào)告CYP11A1純合子移碼突變導(dǎo)致P450活性完全破壞【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:538–541】。還有報(bào)告描述P450scc越來(lái)越多的其他突變，最初報(bào)告見(jiàn)于46,XY嚴(yán)重失鹽性腎上腺衰竭的表型女性(表4)【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:696–702；J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:713–720】。最近，在患有尿道下裂的男孩中發(fā)現(xiàn)P450scc的部分功能喪失缺陷，這些男孩在兒童期晚期出現(xiàn)腎上腺功能衰竭，而在沒(méi)有DSD的原發(fā)性腎上腺功能不全兒童中，CYP11A1的變化更為輕微【J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:936–939；J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:792–798；J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:792–798】?，F(xiàn)在已充分證實(shí)，這種情況是腎上腺和性腺聯(lián)合衰竭以及孤立性腎上腺功能不全的原因?？赡苄枰獙?duì)尿道下裂或孤立性腎上腺功能不全患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以監(jiān)測(cè)睪丸功能和生育力。需要進(jìn)行分子分析以區(qū)分P450scc缺乏和StAR缺乏，盡管P450scc缺乏的患者似乎很少有明顯的腎上腺類脂增大【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:696–702；J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:713–720】。表4 46,XY個(gè)體CYP11A1缺陷的臨床特征 CYP11A1，細(xì)胞色素P450側(cè)鏈裂解酶。 3β-羥基類固醇脫氫酶/δ4，5-異構(gòu)酶2型缺乏3βHSD 2型缺乏癥是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳的CAH，可影響腎上腺和性腺類固醇的生成。這是少數(shù)可在46,XX和46,XY個(gè)體中引起非典型生殖器的疾病之一。這種常染色體隱性疾病是HSD3B2突變的結(jié)果，該基因編碼3βHSD/δ4，5-異構(gòu)酶2型同工酶，主要在腎上腺和性腺中表達(dá)。該酶催化所有類固醇激素生物合成的關(guān)鍵步驟，即δ5類固醇向δ4類固醇的轉(zhuǎn)化(見(jiàn)圖1)【Endocr Rev. 2005;26(4):525–582】。人類另一個(gè)3βHSD同功酶3βHSD1在胎盤和外周組織如皮膚(主要是皮脂腺)、乳腺和前列腺中表達(dá)；它與CAH無(wú)關(guān)。經(jīng)典3βHSD2缺乏分為失鹽和非失鹽兩種形式(表5)。出生后不久，3βHSD2的嚴(yán)重破壞性變化會(huì)導(dǎo)致失鹽性腎上腺功能不全。在46,XY患者中，外生殖器通常不典型，伴有小陰莖、嚴(yán)重尿道下裂、部分陰唇陰囊突融合和泌尿生殖竇。嚴(yán)重破壞酶活性的突變通常伴有鹽丟失(圖5)【J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:957–964；Nat Genet. 1992;1:239–245】。相反，Ala245Pro等突變保留了相當(dāng)大的酶活性(2-10%)，已在尿道下裂且無(wú)鹽丟失的男性中發(fā)現(xiàn)。晚發(fā)型3βHSD2缺乏癥通常表現(xiàn)為女性早發(fā)性恥骨聯(lián)合特發(fā)性多毛癥。典型的3βHSD2缺乏癥的生化特征是17-羥基孕烯醇酮升高，在基線或ACTH刺激后水平大于100 nmol/L【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1287–1293】。有時(shí)但不總是觀察到δ5與δ4類固醇比值升高；δ4類固醇如17-OHP和雄烯二酮的腎上腺生成減少，但在3βHSD2缺乏時(shí)血清濃度可能升高。出現(xiàn)這種明顯的悖論是因?yàn)棣?類固醇通過(guò)3βHSD1活性向δ4類固醇外周轉(zhuǎn)化。在新生兒篩查項(xiàng)目中，3βHSD2缺陷的失鹽人群中升高的17-OHP水平可能被誤診為21-羥化酶CYP21A2缺陷【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2076–2080；J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(8):E1105–E1115】。由于在3βHSD2缺陷中δ5與δ4類固醇的比率并不總是升高，因此建議將17-羥孕烯醇酮酮與皮質(zhì)醇的比率作為該疾病的更敏感篩查【J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(6):2611– 2622；J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(6):2611– 2622】。然而，17-羥孕烯醇酮酮測(cè)定并不總是容易獲得，早期基因檢測(cè)可能是一種有效的篩查方法。表5 46,XY個(gè)體HSD3B2缺乏癥的臨床特征 
DHEA，脫氫表雄酮；HSD3B2，3β-羥基類固醇脫氫酶2型。 圖5 3β-羥基類固醇脫氫酶2型基因(HSD3B2)示意圖，顯示導(dǎo)致該酶缺乏的突變。 
與鹽損失相關(guān)的變化所示見(jiàn)下方，非鹽損失所示見(jiàn)上方。編號(hào)的實(shí)心框表示外顯子。突變根據(jù)其與失鹽和非失鹽狀態(tài)的關(guān)系進(jìn)行細(xì)分。氨基酸的三字母縮寫用于指示錯(cuò)義突變的位置；X表示無(wú)意義(終止)突變；顯示導(dǎo)致移碼突變(實(shí)心三角形)和剪接位點(diǎn)突變(開(kāi)放三角形)的插入和缺失。 3βHSD缺乏兒童需要糖皮質(zhì)激素，有時(shí)需要鹽皮質(zhì)激素替代治療。最近對(duì)Amish人進(jìn)行的一項(xiàng)研究(其中觀察到c.35G>A奠基者效應(yīng)/founder effect)表明，一些兒童僅需要生理劑量的糖皮質(zhì)激素來(lái)抑制ACTH，進(jìn)而抑制腎上腺雄激素的產(chǎn)生，而其他兒童則需要更高的超生理劑量【J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(6):2611– 2622】。治療不足可能與兒童期性類固醇過(guò)量導(dǎo)致的骨骼成熟提前和青春期提前有關(guān)，而治療過(guò)度可能導(dǎo)致醫(yī)源性并發(fā)癥[J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(6):2611– 2622]。男性乳房發(fā)育癥可能發(fā)生在受影響的男性的青春期；推測(cè)可能是3βHSD1介導(dǎo)的外周Δ5C19類固醇轉(zhuǎn)化為Δ4C19類固醇和芳構(gòu)化為雌激素的結(jié)果[J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:1968–1974]。已報(bào)告HSD3B2基因無(wú)義突變的雄性動(dòng)物出現(xiàn)正常青春期，但青春期需要密切監(jiān)測(cè)以確保產(chǎn)生足夠的雄激素，有關(guān)生育力的數(shù)據(jù)仍然有限[J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:1968–1974]。P450c17 (CYP17)是一種具有17α-羥化酶和17，20-裂解酶活性的小陰莖酶，在腎上腺和性腺中表達(dá)，但在胎盤或卵巢顆粒細(xì)胞中不表達(dá)。P450c17的17α-羥化酶作用催化孕烯醇酮(δ5)轉(zhuǎn)化為17-羥基孕烯醇酮，孕酮(δ4)轉(zhuǎn)化為17-OHP(見(jiàn)圖1)。P450c17的17，20-裂解酶作用可將17-羥基孕烯醇酮(δ5)轉(zhuǎn)化為DHEA，將17-OHP(δ4)轉(zhuǎn)化為雄烯二酮(見(jiàn)圖1)。P450c17與滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中接受來(lái)自特定黃素蛋白(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸/NADPH)–p 450氧化還原酶(POR)的電子。δ5底物、氧化還原伙伴(如POR和細(xì)胞色素b5)以及絲氨酸磷酸化的存在有利于P450c17的17，20-裂解酶活性。與嚙齒動(dòng)物不同，人類P450c17在δ5底物上的17，20-裂解酶活性是其在δ4底物上的活性的50倍；因此，從17-OHP直接形成的雄烯二酮非常少，雄激素產(chǎn)生的主要途徑是通過(guò)DHEA[J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3762– 3766]。P450c17還具有16α-羥化酶活性。P450c17作用的缺陷可導(dǎo)致兩種不同形式的CAH。最常見(jiàn)的是17α-羥化酶/17，20-裂解酶聯(lián)合缺乏，但已報(bào)告罕見(jiàn)的孤立性17，20-裂解酶缺乏病例(表6和7)[ Fertil Steril. 2014;101:317–322]。17α-羥化酶/17，20-裂合酶聯(lián)合缺乏癥是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性CAH，但許多不同國(guó)家報(bào)告的病例越來(lái)越多[J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:49–60]。某些地區(qū)報(bào)告的患病率約為1/50，000，但總體而言，患病率低于此值。完全聯(lián)合17α-羥化酶/17，20-裂合酶缺乏的典型表型是表型女性(46,XX，或發(fā)育不全的46,XY)的表型，其在青春期表現(xiàn)為缺乏繼發(fā)性性別特征和高促性腺激素性性腺功能減退，并被發(fā)現(xiàn)低腎素高血壓和低鉀血癥性堿中毒(見(jiàn)表6)。經(jīng)典表型和基礎(chǔ)生化可以用酶缺乏來(lái)解釋(見(jiàn)圖6)[ Fertil Steril. 2014;101:317–322]。腎上腺皮質(zhì)和性腺中17α-羥基化的缺陷會(huì)導(dǎo)致17-OHP和17-羥孕烯醇酮的合成受損，從而導(dǎo)致皮質(zhì)醇、雄激素和雌激素的合成受損。皮質(zhì)醇合成減少會(huì)導(dǎo)致ACTH分泌增加，從而導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)過(guò)度分泌17-脫氧類固醇，包括鹽皮質(zhì)激素11-脫氧皮質(zhì)酮(DOC)、皮質(zhì)酮和18-羥基皮質(zhì)酮。DOC分泌過(guò)多最終會(huì)導(dǎo)致高血壓、低鉀血癥性堿中毒以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制。有時(shí)報(bào)告醛固酮合成和分泌減少。皮質(zhì)酮是一種弱糖皮質(zhì)激素；這種病癥中皮質(zhì)酮高血漿濃度可以防止皮質(zhì)醇缺乏癥(例如低血糖癥)的體征和癥狀并且緩和ACTH分泌。受影響的46,XX女性具有正常的典型女性內(nèi)生殖道和外生殖道，但卵巢在青春期無(wú)法分泌雌激素，導(dǎo)致乳房發(fā)育不全和性腺功能減退，伴有血漿FSH和LH水平升高。腎上腺和卵巢雄激素的缺乏會(huì)導(dǎo)致陰毛和腋毛很少生長(zhǎng)或沒(méi)有生長(zhǎng)。在受影響的46,XX個(gè)體中，卵巢具有高比例的閉鎖卵泡，且一些卵巢含有增大的卵泡囊腫。受影響的46,XY個(gè)體通常在青春期被診斷為完全聯(lián)合17α-羥化酶/17，20-裂解酶缺乏，有女性外生殖器和盲端陰道(見(jiàn)表6)。睪丸可以位于腹腔內(nèi)、腹股溝管內(nèi)或陰唇輪襞內(nèi)。腹股溝疝很常見(jiàn)，不存在苗勒管結(jié)構(gòu)，wolffian衍生物發(fā)育不全。由于性類固醇生成減少，骨齡經(jīng)常延遲，線性生長(zhǎng)延長(zhǎng)可導(dǎo)致身材高大。陰毛和腋毛缺失或稀疏，高促性腺激素性性腺功能減退導(dǎo)致青春期未能發(fā)育出第二性征。DOC和皮質(zhì)酮分泌過(guò)多通常會(huì)導(dǎo)致低腎素高血壓和低鉀性堿中毒，與此病的46,XX女孩患者類似。表6 46,XY個(gè)體CYP17聯(lián)合缺陷的臨床特征 
CYP17，17α-羥化酶/17，20-裂解酶；FSH，卵泡刺激素；LH，促黃體生成素；T，睪酮。 17α-羥化酶/17，20-裂解酶完全缺乏與CYP17基因中的多種致病變體有關(guān)，這些變體會(huì)導(dǎo)致酶活性測(cè)定中的功能完全喪失。這些變化包括一系列錯(cuò)義、移碼和無(wú)義突變(圖6)。一個(gè)常見(jiàn)的突變是外顯子8中的4-bp重復(fù)序列，荷蘭Friesland地區(qū)的個(gè)體和Mennonites具有該相同突變，其原因是源于Friesland的創(chuàng)始人/奠基者效應(yīng)。其他地理聚類包括東南亞487-489殘基的框內(nèi)缺失，以及葡萄牙和西班牙血統(tǒng)的巴西人中分別發(fā)現(xiàn)的Arg362Cys和Trp406Arg錯(cuò)義突變[J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:49–60]。然而，許多不同的變化發(fā)生在其他人群中，并分布在整個(gè)酶中[J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3058–3064]。圖6 CYP17基因中導(dǎo)致17α-羥化酶/17，20-裂解酶缺乏的特定突變示意圖。
編號(hào)的實(shí)心框表示外顯子。氨基酸的三字母縮寫用于指示錯(cuò)義突變的位置；X表示無(wú)意義(終止)突變；導(dǎo)致移碼和剪接位點(diǎn)突變的插入和缺失分別用實(shí)心三角形和開(kāi)放三角形表示。所有這些突變都會(huì)導(dǎo)致17α-羥化酶缺乏。一些錯(cuò)義突變，如密碼子305、347和358(盒)處的錯(cuò)義突變，與孤立性17，20-裂解酶缺陷有關(guān)。 17α-羥化酶/17，20-裂解酶聯(lián)合缺陷的部分形式已有描述。這種情況最常見(jiàn)于46,XY嬰兒，其生殖器不明確或嚴(yán)重尿道下裂，其類固醇譜與P450c17缺乏癥的診斷一致。高血壓可能以17α-羥化酶/17，20-裂合酶聯(lián)合缺乏的部分形式存在，也可能不存在，醛固酮分泌可能正常，甚至升高。皮質(zhì)酮水平通常比正常水平高50-100倍，可提供足夠的糖皮質(zhì)激素效應(yīng)，預(yù)防皮質(zhì)醇缺乏癥癥狀。男性第二性征在青春期的發(fā)育可能不完全，男性乳房發(fā)育癥也很常見(jiàn)。這種罕見(jiàn)疾病與密碼子53或54的苯丙氨酸缺失和幾個(gè)錯(cuò)義變化有關(guān)[Fertil Steril. 2014;101:317–322; J Biol Chem. 1989;264:18076–18082]。在少數(shù)患者中報(bào)告孤立17，20-裂合酶缺乏[Fertil Steril. 2014;101:317–322; Nat Genet. 1997;17:201–205; J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:59–67]。此類46,XY個(gè)體通常有生殖器模糊、糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素分泌正常以及性類固醇合成顯著減少(見(jiàn)表7)。前兩例患者顯示P450c17存在分子缺陷，帶有純合子點(diǎn)突變(Arg347His，Arg358Gln)，通過(guò)改變氧化還原伙伴結(jié)合位點(diǎn)的表面電荷分布，特異性干擾17，20-裂解酶活性[Mol Endocrinol. 1999;13:167–175]。已報(bào)告其他患者存在類似突變或點(diǎn)突變(Glu305Gly)，改變底物結(jié)合位點(diǎn)的構(gòu)象[J Biol Chem. 2003;278:48563–48569]。表7 46,XY個(gè)體中孤立17，20-裂解酶缺陷的臨床特征
CYP17，17α-羥化酶/17，20-裂解酶；DHEA，脫氫表雄酮；FSH，卵泡刺激素；hCG，人絨毛膜促性腺激素；LH，促黃體生成素；T，睪酮。 低腎素高血壓和低鉀性堿中毒的發(fā)現(xiàn)以及青春期缺乏第二性征可有力支持17α-羥化酶缺乏的診斷。促腎上腺皮質(zhì)激素、DOC、皮質(zhì)酮和孕酮的血漿濃度較高，而17α-OHP、皮質(zhì)醇和性腺類固醇的血漿濃度較低。生理劑量糖皮質(zhì)激素替代治療可抑制DOC和皮質(zhì)酮分泌，使血清鉀水平、血壓、血漿腎素和醛固酮水平正?；?。低鉀血癥可伴有危及生命的心律失常，因此需要在急性期進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)測(cè)和治療。46,XY患者如具有女性身份并且能夠同意，通常需進(jìn)行性腺切除。已報(bào)告兩例46,XY女性的此類疾病的性腺中出現(xiàn)性腺母細(xì)胞瘤和侵襲性混合生殖細(xì)胞腫瘤[J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:49–60；J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(6):2428–2431]。在青春期需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)男韵兕惞檀继娲委煛?/span>首次報(bào)告17，20-裂解酶氧化還原伙伴細(xì)胞色素b5剪接位點(diǎn)突變的是一名46,XY兒童，該兒童有不明確的生殖器伴高鐵血紅蛋白血癥，但未報(bào)告細(xì)節(jié)的激素?cái)?shù)據(jù)【Hum Genet. 1994;93:568–570】。目前已在伴嚴(yán)重的尿道下裂，且其生化特征符合孤立性17，20-裂解酶缺陷的46,XY兒童中描述該基因(CYB5A)的純合子無(wú)義和錯(cuò)義突變，另在在一個(gè)有多名受影響成員和一系列生殖器表型的家庭中也有描述【J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:994–999；J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:994–999】。在所有這些病例中，高鐵血紅蛋白均高于正常范圍，但并未導(dǎo)致臨床癥狀。POR是一種膜結(jié)合黃素蛋白，在從NADPH向P450酶的電子轉(zhuǎn)移中起核心作用(圖7)【Endocrinology. 2005;146:2544–2550】。POR在P450c17的17，20-裂解酶反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，與P450c21 (21-羥化酶)和P450c19(芳香化酶)等所有57種微粒體P450酶以及參與肝臟藥物代謝的許多其他酶類相互作用。圖7 P450氧化還原酶(POR)在微粒體(II型)P450酶電子傳遞中的作用
還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)與結(jié)合于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的POR相互作用，將一對(duì)電子轉(zhuǎn)移至FAD部分。電荷的這種變化導(dǎo)致構(gòu)象改變，這使得電子能夠從FAD傳遞到FMN部分。進(jìn)一步重排后，F(xiàn)MN結(jié)構(gòu)域可與P450酶的氧化還原伙伴結(jié)合位點(diǎn)(如P450c17、P450c21、P450c19)相互作用，允許電子轉(zhuǎn)移至酶的活性血紅素基團(tuán)，從而產(chǎn)生底物催化作用。POR與P450酶的相互作用由POR FMN結(jié)構(gòu)域表面的負(fù)電荷酸性殘基和P450酶氧化還原伙伴結(jié)合位點(diǎn)的正電荷堿性殘基協(xié)調(diào)。就人P450c17而言，細(xì)胞色素b5的變構(gòu)作用和P450c17的絲氨酸磷酸化促進(jìn)了這種相互作用。FAD，黃素腺嘌呤二核苷酸；FMN，黃素單核苷酸。Endocrinology. 2005;146:2544–2550 POR在人類類固醇生成中的潛在作用是在描述幾例CYP17和CYP21明顯聯(lián)合缺陷的患者之后才發(fā)現(xiàn)的【N Engl J Med. 1985;313:1182–1191】，這些患者不僅表現(xiàn)出生殖器不明確和聯(lián)合類固醇生成缺陷的不尋常模式，還表現(xiàn)伴Antley-Bixler綜合征(Antley-Bixler綜合征)，一種以顱縫早閉、短頭畸形、中面部發(fā)育不全、眼球突出、后鼻孔狹窄、橈尺或橈肱骨關(guān)節(jié)融合、股骨弓和蛛網(wǎng)膜畸形為特征的骨骼發(fā)育不良。字2004年首次描述POR隱性遺傳的人類突變，已在患者中描述了多種表型(表8)【Nat Genet. 2004;36:228–230；J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1723–1731；Lancet. 2004;363:2128–2135】。最嚴(yán)重的是由于明顯的CYP17和CYP21聯(lián)合缺陷引起的生殖器模糊，伴或不伴Antley-Bixler綜合征。在表型類似多囊卵巢綜合征的女性和輕度性腺功能不全(有時(shí)伴有細(xì)微骨骼特征)的男性中，也發(fā)現(xiàn)了POR輕度缺陷。目前呈現(xiàn)兩種常見(jiàn)突變:Arg287Pro是歐洲裔患者中最常見(jiàn)的突變，而Arg457His突變?cè)谌毡径嘁?jiàn)【J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1723–1731；J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E257–E267】。還報(bào)告了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2 (FGFR2)的激活突變與Antley-Bixler綜合征有關(guān)；這些患者沒(méi)有不明確的生殖器或類固醇生成缺陷。表8 46,XY個(gè)體中P450氧化還原酶缺乏的臨床特征
ACTH，促腎上腺皮質(zhì)激素；CYP，細(xì)胞色素P450酶；17-OHP，17-羥孕酮；POR，P450氧化還原酶；T，睪酮。 大多數(shù)POR缺乏癥患者電解質(zhì)和鹽皮質(zhì)激素功能正常(見(jiàn)表8)?？赡艽嬖谄べ|(zhì)醇不足，或者如果基礎(chǔ)水平足夠，但對(duì)ACTH刺激的反應(yīng)降低【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E257–E267】。血清17-OHP濃度通常升高，對(duì)ACTH刺激的反應(yīng)不一，性類固醇水平往往較低。在46,XY和46,XX個(gè)體中，POR缺乏可能與生殖器模糊有關(guān)。胎兒睪丸間質(zhì)細(xì)胞類固醇生成過(guò)程中，17，20-裂解酶活性受到干擾，可能導(dǎo)致46,XY男性出現(xiàn)發(fā)育不良。46,XX嬰兒部分男性化更為普遍，可能是芳香化酶活性紊亂的結(jié)果，因?yàn)镻OR是該酶的電子供體，芳香化酶缺乏會(huì)導(dǎo)致發(fā)育中的46,XX胎兒產(chǎn)前男性化(參見(jiàn)“芳香化酶缺乏”)。作為替代或補(bǔ)充，已在某些物種中描述了雄激素生物合成的“后門”途徑，如塔瑪袋鼠（tammar wallaby）【Mol Cell Endocrinol. 2013;371:124–132；Lancet. 2004;363:2128–2135】。在此模型系統(tǒng)中，17-OHP可轉(zhuǎn)化為DHT，無(wú)需使用雄烯二酮或睪酮作為中間體。新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明，這一途徑也可能在人類發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮作用。POR缺乏癥兒童的青春期可能會(huì)有所不同，青春期延遲或紊亂在女孩中尤為常見(jiàn)。任何有骨骼特征伴尿道下裂(46,XY)或陰蒂肥大(46,XX)或未進(jìn)入青春期的兒童都應(yīng)考慮此診斷【J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E453– E462】。3α-還原酶3型和3α-還原酶1型:AKR1C2和AKR1C4從17-OHP到DHT的“后門”途徑涉及AKR1C2(醛酮還原酶家族1成員C2)的活性。AKR1C2中的突變，可能與AKR1C4中的變化相結(jié)合，已在一個(gè)具有不同程度的46,XY發(fā)育不良的家族中的數(shù)個(gè)最初被認(rèn)為具有17，20-裂合酶缺陷的成員中進(jìn)行描述【Am J Hum Genet. 2011;89: 201–218】。在另一例不相關(guān)的46,XY DSD兒童中發(fā)現(xiàn)AKR1C2中的符合雜合突變或重排。這些變體/突變以性別限制性的隱性方式遺傳【Lancet. 2004;363:2128–2135；Am J Hum Genet. 2011;89: 201–218 】。這些發(fā)現(xiàn)被視為“后門”途徑在人類和沙袋鼠（wallabies）的胎兒雄激素合成中起作用的證據(jù)。這些研究還強(qiáng)調(diào)，生化17，20-裂解酶缺乏可有多種分子原因:CYP17A1、CYB5A、POR，可能還有AKR1C2/4。17β-羥基類固醇脫氫酶反應(yīng)(又稱17-酮類固醇還原酶反應(yīng))是由催化雄烯二酮、DHEA、雌酮分別還原為睪酮、δ5雄烯二醇、雌二醇及其反向反應(yīng)的同工酶介導(dǎo)的(見(jiàn)圖1)。17βHSD家族包含至少14種同工酶，這些同工酶在一系列人類組織和疾病(如乳腺癌、前列腺癌和子宮內(nèi)膜異位癥)中具有生理相關(guān)性。9q22號(hào)染色體上的HSD17B3基因含有11個(gè)外顯子，編碼3型同工酶，主要在睪丸中表達(dá)，有利于弱雄激素雄烯二酮向生物活性更強(qiáng)的睪酮轉(zhuǎn)化(見(jiàn)圖1)。17βHSD3以外的17βHSD同功酶在卵巢的雌激素合成中起作用。17βHSD3(最初稱為17-酮甾還原酶)缺乏是Saez等首次報(bào)告為46,XY DSD的常染色體隱性病因(圖8)【J Clin Endocrinol Metab. 1971;32:604–610】。目前已報(bào)告了許多病例，且表型特征明確(表9)【J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:130–136；J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:4713–4721】。大多數(shù)受影響的46,XY兒童在出生時(shí)有女性典型外生殖器，但少數(shù)嬰兒有陰蒂增大或不明確的外生殖器。睪丸通常位于腹股溝管。苗勒管結(jié)構(gòu)缺失，有一個(gè)盲端陰道。Wolffian管通常穩(wěn)定形成附睪、輸精管、精囊和射精管，可能是由于高濃度雄烯二酮的旁分泌雄激素作用【J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2855–2860；J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5815–5822】。受影響的嬰兒通常被指定為女性（撫養(yǎng)），并可能被誤認(rèn)為CAIS。表9 46,XY個(gè)體中HSD17B3缺乏癥的臨床特征
FSH，卵泡刺激素；hCG，人絨毛膜促性腺激素；HSD17B3，17β-羥基類固醇脫氫酶3；LH，促黃體生成素。 17βHSD3缺乏的表型限于46,XY個(gè)體；46,XX雙等位基因HSD17B3突變的個(gè)體無(wú)癥狀且可育。如果母親有雙等位基因改變，則有受影響子女的可能性翻倍，這也是受影響的46,XY同胞中17βHSD3缺乏癥比預(yù)期更常見(jiàn)的原因。46,XY 17βHSD3缺乏的顯著男性化通常發(fā)生在青春期，表現(xiàn)為陰蒂增大、多毛、聲音加深和肌肉發(fā)育。如果未在生命早期階段診斷，這些癥狀和體征可能是這種疾病的表現(xiàn)特征【Clin Endocrinol (Oxf). 2007;67:20–28】。這些變化主要是由于青春期性腺產(chǎn)生的雄烯二酮增加以及隨后雄烯二酮向睪酮的腺外轉(zhuǎn)化。據(jù)推測(cè)，這是由遺傳或環(huán)境誘導(dǎo)的其他17βHSD同功酶的酶活性介導(dǎo)的，例如5型同功酶(也稱為17βHSD5和AKR1C3)【Mol Endocrinol. 2004;18:1798–1807】。在某些情況下，睪丸也可能具有部分17βHSD3活性。在加沙（Gaza）地帶的一個(gè)血親人群的大患者隊(duì)列中，陰莖或陰蒂長(zhǎng)度有被描述為達(dá)到4-8厘米【J Steroid Biochem Mol Biol. 1992;43:989–1002】。該人群(Arg80Gln)中報(bào)告的17βHSD3突變與15%-20%的正常17βHSD3活性保持率相關(guān)(見(jiàn)圖8)。男性乳房發(fā)育癥發(fā)生于青春期，因?yàn)榇萍に貋?lái)源于腺外組織中芳香化酶將雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮，隨后雌酮通過(guò)17βHSD1或17βHSD2同工酶的作用轉(zhuǎn)化為雌二醇。17βHSD3缺乏癥的典型生化特征是雄烯二酮水平相對(duì)于睪酮升高(見(jiàn)表9)。睪酮與雄烯二酮的比值(青春期前接受hCG刺激試驗(yàn)后)，通常在這些患者中小于0.8；然而，這并不是一個(gè)普遍的發(fā)現(xiàn)，可能是因?yàn)槠渌?7βHSD同功酶的睪丸外作用，由此，僅基于激素檢測(cè)的診斷可能具有挑戰(zhàn)性【J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:4713–4721；Clin Endocrinol. 2000;53: 697–702；J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28:623–628】。性腺切除術(shù)時(shí)的睪丸靜脈取樣顯示，相對(duì)于睪酮，雄烯二酮梯度顯著增加，但不能常規(guī)進(jìn)行該檢測(cè)。早期基因分析可能是有價(jià)值，可以使某些兒童免于hCG刺激[Nat Rev Endocrinol. 2015;11:478–488; Orphanet J Rare Dis. 2014;9:209]。圖8 17β-羥基類固醇脫氫酶3型基因(HSD17B3)圖顯示導(dǎo)致該酶缺乏的突變
編號(hào)的實(shí)心框表示外顯子。氨基酸的三個(gè)字母縮寫用于指示錯(cuò)義突變的位置；X表示無(wú)義(終止)突變；顯示導(dǎo)致移碼突變(實(shí)心三角形)和剪接位點(diǎn)突變(開(kāi)放三角形)的插入和缺失。 17βHSD3缺乏癥患者報(bào)告的突變范圍見(jiàn)圖8。大多數(shù)是錯(cuò)義突變。異源細(xì)胞中突變酶的表達(dá)研究通常顯示，與正常酶相比，雄烯二酮向睪酮的轉(zhuǎn)化完全缺乏活性。某成人DSD專病研究中心最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在46,XY DSD部分男性化的女性隊(duì)列中，約有四分之一的患者出現(xiàn)HSD17B3突變[Eur J Endocrinol. 2015;172:745–751]。男性化程度低于5α-還原酶缺乏癥中常見(jiàn)的程度，許多患者被標(biāo)記/診斷為PAIS。只能通過(guò)基因分析做出（鑒別）診斷。17βHSD3缺乏癥兒童的性別指定尤其困難，因?yàn)橥馍称魍庥^與未來(lái)性別認(rèn)同的相關(guān)性甚至不如其他DSD。一些嬰兒接受了早期性腺切除手術(shù)，并作為女孩長(zhǎng)大。另一些情況中(例如，在加沙)，受影響的患者通常在青春期采用男性身份，一些患者在診斷時(shí)被指定為男性，并在早期接受睪酮治療[Acta Endocrinol. 1986;112:238–246.]。另一種方法是將兒童最初撫養(yǎng)為女孩，并將任何干預(yù)措施推遲到兒童期晚期或青春期早期，并且兒童的性別更加明確時(shí)，以便家庭和兒童有更多的時(shí)間考慮各種選擇。如果兒童被確定為女性，則需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)青春期起始和雄激素產(chǎn)生，并且可以考慮性腺切除術(shù)以防止不希望的男性化。在某些情況下，那些在青春期首診出男性化的兒童可能會(huì)選擇（聲明）男性認(rèn)同。在一項(xiàng)研究中，39%-64%作為女孩撫養(yǎng)的患者報(bào)告青春期性別變化，但根據(jù)一些中心的經(jīng)驗(yàn)，這一比例較低[Int J Pediatr Endocrinol. 2009;2009:567430; Int J Pediatr Endocrinol. 2013;2013(1):15; Eur J Endocrinol. 2015;172:745–751.]。另一些年輕患者可能會(huì)認(rèn)為是非二元性別。如果不希望出現(xiàn)男性化，性腺切除術(shù)是一種根治性治療方法；另一個(gè)可能的選擇是使用抗雄激素藥物短期、可逆地阻斷男性化，或使用GnRH激動(dòng)劑抑制青春期，以便為適當(dāng)?shù)淖稍兲峁r(shí)間，并確保年輕患者參與決策。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)和經(jīng)驗(yàn)豐富的心理學(xué)家的仔細(xì)評(píng)估和支持很重要，長(zhǎng)期隨訪對(duì)激素替代和支持也很重要。在46,XY個(gè)體中，類固醇5α-還原酶2型缺乏癥的特征還包括正常分化的睪丸和男性內(nèi)導(dǎo)管，但外生殖器在出生時(shí)可能比17βHSD缺乏癥更不明確[Acta Endocrinol. 1986;112:238–246]。表10總結(jié)了這種酶缺乏的典型特征。表10 46,XY個(gè)體中5α-還原酶2型缺乏的臨床特征
雙氫睪酮；hCG，人絨毛膜促性腺激素；LH，促黃體生成素；SRD5A2，類固醇-5α-還原酶2型；T，睪酮。 在多米尼加共和國(guó)和墨西哥，對(duì)SRD5A2(編碼類固醇5α-還原酶2型的基因)遺傳變體/突變的描述以及對(duì)生化和分子特征的分析，強(qiáng)調(diào)DHT在男性表型發(fā)育中的重要性[Science. 1974;186:1213–1215; Nature. 1991;354:159–161; J Androl. 2009;31:358–364]。出生時(shí)，通常有陰囊對(duì)裂（bifid scrotum）、泌尿生殖竇、陰道盲端和陰蒂樣陰莖伴尿道下裂。睪丸分化正常，位于腹股溝管或陰唇輪襞。不存在苗勒管結(jié)構(gòu)。Wolffian管穩(wěn)定，因此附睪、輸精管和精囊分化良好；射精管通常終止于陰道盲端。前列腺發(fā)育不全。高達(dá)三分之一的病例可能表現(xiàn)為孤立性尿道下裂[Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83(4):518–526]。在青春期，會(huì)伴有驚人的男性化程度:聲音加深，肌肉質(zhì)量增加，陰莖延長(zhǎng)至4-8厘米，對(duì)裂陰囊變得皺紋和色素沉著，睪丸增大，下降到陰唇輪褶。青春期后受影響的個(gè)體沒(méi)有痤瘡、顳部毛發(fā)后退或前列腺增大。與17βHSD3缺乏或AIS的個(gè)體相比，此類患者很少出現(xiàn)男性乳房發(fā)育癥。陰莖勃起時(shí)性欲正常。睪丸組織學(xué)檢查顯示睪丸間質(zhì)細(xì)胞增生，精子發(fā)生減少。不孕是由精原細(xì)胞未能轉(zhuǎn)化為精母細(xì)胞、隱睪的不良作用、以及DHT在調(diào)節(jié)精液體積和粘度方面的特殊作用綜合作用所致[Fertil Steril. 2014;101(2):310–316]。然而，一些5α-還原酶缺乏的個(gè)體精子計(jì)數(shù)正常。多米尼加隊(duì)列中的一例患者在子宮內(nèi)授精后生了一個(gè)孩子，瑞典家庭中的兩例受影響的兄弟在兒童期進(jìn)行尿道下裂修復(fù)后自然受孕[N Engl J Med. 1997;336:994–997; J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3236–3238]。性別變化在5α-還原酶缺乏癥中頻繁發(fā)生，尤其是在未接受性腺切除術(shù)的個(gè)體中。三個(gè)隊(duì)列中的社會(huì)性別變化率在12%-50%之間，似乎與診斷時(shí)的年齡有關(guān)，在個(gè)體較小年齡(青春期前)被診斷的隊(duì)列中，社會(huì)性別變化相對(duì)較少[J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;165(Pt A):95–100]?，F(xiàn)在當(dāng)診斷在嬰兒期進(jìn)行時(shí)，越來(lái)越多地選擇男性性別指定[J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;165(Pt A):95–100; Arch Sex Behav. 1988;17:33–56]。一種類似于有時(shí)用于17β-羥基類固醇脫氫酶缺乏癥的替代方法是，將兒童作為女性撫養(yǎng)的同時(shí)保持性腺完整，直至青春期前進(jìn)行進(jìn)一步的知情討論。5α-還原酶缺乏的純合子女性(46,XX)可經(jīng)歷正常的青春期并具有正常的生育力[J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:3160–3167.]。5α-還原酶缺乏的生化特征通常顯示，在基礎(chǔ)或hCG刺激后，睪酮與DHT的比值升高(見(jiàn)表10)。各種比值都有被認(rèn)為是診斷指標(biāo)，但沒(méi)有一個(gè)是明確的。在一個(gè)由90利受試者組成的酶缺乏隊(duì)列中，超過(guò)10:1的比值(睪酮和DHT以相同單位)的敏感性和特異性分別為78%和72%。348血清LH和FSH水平在青春期后可能正常或升高。最可靠的生化檢測(cè)(在3個(gè)月后進(jìn)行)是通過(guò)氣相色譜和質(zhì)譜分析尿類固醇譜，以證明尿5α/5β減少的C19和C21類固醇的比率降低【J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121:496–504；Clin Chem. 2013;59:798–806】。由于對(duì)5α/5β減少的C21類固醇的持續(xù)影響，性腺切除術(shù)后仍可從生化角度確認(rèn)診斷【Eur J Endocrinol. 2011;164:1019–1025】。早期基因檢測(cè)也可用于做出診斷或在從生化譜懷疑時(shí)進(jìn)行確認(rèn)。早期診斷5α-還原酶2型缺乏很重要，因?yàn)樗c性別指定有關(guān)。這種疾病的自然史表明，隨著青春期的男性化，有向男性角色轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)，這表明即使在出生時(shí)外生殖器相對(duì)嚴(yán)重發(fā)育不良，男性性別指定現(xiàn)在也成為一種常見(jiàn)的選擇【Semin Reprod Med. 2012;30(5):427–431】。酶缺乏可能在新生兒中類似PAIS表現(xiàn)【Int J Androl. 2010;33:841–847】。DHT(可局部應(yīng)用)可增加陰莖長(zhǎng)度并促進(jìn)尿道下裂的修復(fù)，但商用實(shí)用性可能有限【Horm Res. 2001;56:177–181】。兩種微粒體5α-還原酶催化睪酮向DHT的NADPH依賴性轉(zhuǎn)化。5α-還原酶2型是一種由2p23染色體上的SRD5A2基因編碼的254-氨基酸蛋白質(zhì)。2型同功酶主要在前列腺和外生殖器的原基中表達(dá)，但在它們分化為男性內(nèi)生殖器導(dǎo)管之前并不在沃爾夫管中表達(dá)【J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:384–389】。1型同功酶在皮膚中表達(dá)，包括人生殖器皮膚成纖維細(xì)胞。這種同工酶的作用可能使5α-還原酶缺陷患者在青春期出現(xiàn)的男性化的原因之一【Eur J Endocrinol. 2005;152:875–880】。5α-還原酶2型缺乏癥作為常染色體隱性性狀傳播。5α-還原酶2型缺失具有遺傳異質(zhì)性，SRD5A2基因檢測(cè)到的60多處突變均分布在全部5個(gè)外顯子中(圖9)。多數(shù)為錯(cuò)義突變；在新幾內(nèi)亞群體中也發(fā)現(xiàn)完全的基因缺失。外顯子4中的突變占優(yōu)勢(shì)，大多位于密碼子197和230之間，其影響是突變酶完全失活。近親結(jié)婚很常見(jiàn)，但相當(dāng)一部分病例為復(fù)合雜合子。男性雜合子不受影響。圖9 5α-還原酶2型基因(SRD5A2)圖，顯示導(dǎo)致5α-還原酶缺乏的突變
編號(hào)的實(shí)心框表示外顯子。氨基酸的三個(gè)字母縮寫用于指示錯(cuò)義突變的位置；X表示無(wú)義(終止性)突變；導(dǎo)致移碼和剪接位點(diǎn)突變的插入和缺失分別用實(shí)心三角形和開(kāi)放三角形表示。途中顯示在受影響的阿聯(lián)酋(U.A.E.)和新幾內(nèi)亞人群中發(fā)現(xiàn)的大缺失。Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA. Disorders of sex differentiation. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, et al, eds. Williams Textbook of Endocrinol-ogy, 10th ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2003, with additional data provided courtesy of Dr. Julianne Imperato-McGinley, Department of Medicine, Weill Medical College of Cornell University, Ithaca, NY
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