昨天（7月24日），美國生物制藥公司Alnylam宣布已與羅氏制藥達(dá)成戰(zhàn)略協(xié)議，開發(fā)和商業(yè)化Alnylam用于治療高血壓的RNAi治療藥物Zilebesiran。新聞通稿里談到，“該合作伙伴關(guān)系將促成一個(gè)大膽的發(fā)展計(jì)劃，有望打破全球高血壓治療模式，同時(shí)推進(jìn)Alnylam的P5x25戰(zhàn)略?！?/span>

Zilebesiran是何方大神？

數(shù)日前（7月20日），《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了一項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)結(jié)果。即便還只是一期臨床，這款來自Alnylam的降壓新秀Zilebesiran還是立即引發(fā)了廣泛關(guān)注，甚至被譽(yù)為“會(huì)深刻影響未來高血壓管理和治療”的“里程碑式發(fā)現(xiàn)”。

來源：NEJM

原因在于，人所共知——當(dāng)前幾乎所有的降壓藥1天要吃1-2次，但Alnylam研發(fā)出來的這款降壓藥，號(hào)稱注射2次就可以管1年。

你就說神奇不神奇，牛逼不牛逼？

根據(jù)協(xié)議條款，Alnylam將獲得3.1億美元的預(yù)付款，并有資格獲得額外的付款，包括未來幾年的開發(fā)里程碑付款，以及監(jiān)管和銷售里程碑付款，潛在交易價(jià)值高達(dá)28億美元。

Alnylam和羅氏將在美國共同商業(yè)化Zilebesiran，并平分利潤。

一針管半年，什么原理？

根據(jù)公開資料，Zilebesiran是一種基因干預(yù)治療的小干擾RNA（siRNA）藥物，只需皮下注射1針，半年打一次，就能明顯的降低血壓。

背后是什么原理呢？

既往研究證實(shí)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活是導(dǎo)致血壓增高重要原因之一，與心腦血管事件發(fā)生密切相關(guān)。因此，抑制RAAS系統(tǒng)的激活對(duì)降壓及器官保護(hù)具有重要的意義。ACEI（也叫血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）和ARB（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）以及ARNI（血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑）都是一類抑制RAAS的藥物，在高血壓和器官保護(hù)中起著重要的作用，但每天需要至少1次服用，一些依從性差的人覺得不方便，會(huì)停用這些降壓藥物，致使發(fā)生了心腦腎的損害。

針對(duì)這一問題，研究者們?cè)噲D通過對(duì)血管緊張素原（血管緊張素是RAAS的唯一前體）的管理，來實(shí)現(xiàn)長時(shí)全程的的血壓管理。Zilebesiran藥物就是一種與N-乙酰半乳糖胺（N-GalNAc）配體共價(jià)結(jié)合的、經(jīng)過多種化學(xué)修飾的siRNA（小干擾RNA），以皮下注射方式給藥，Zilebesiran可以通過反義結(jié)合肝細(xì)胞內(nèi)血管緊張素原mRNA而抑制其翻譯，長期抑制肝細(xì)胞來源的血管緊張素原合成，從而實(shí)現(xiàn)長期穩(wěn)定降壓。

該論文報(bào)告的關(guān)鍵數(shù)據(jù)顯示，在I期研究中，與安慰劑相比，Zilebesiran與血清AGT的劑量依賴性降低相關(guān)，在單劑≥200mg Zilebesiran給藥后，實(shí)現(xiàn)了24小時(shí)周期內(nèi)持續(xù)持久的血壓降低，且效果持續(xù)長達(dá)6個(gè)月。

Zilebesiran也顯示出可接受的安全性，最常見的治療相關(guān)不良事件是輕微、短暫的注射部位反應(yīng)，這些結(jié)果支持進(jìn)一步的臨床開發(fā)。

但行業(yè)專家同時(shí)提示：該藥僅完成了一期臨床實(shí)驗(yàn)，能發(fā)表在這么高級(jí)別的期刊上，說明了專家對(duì)它看好的態(tài)度。但任何新藥都還需要經(jīng)過二期、三期臨床才能上市。該藥物離正式上市還有較長的路要走。

降壓藥市場(chǎng)巨大 但新藥寥寥

眾所周知，高血壓是最常見的心血管疾病之一，以動(dòng)脈血壓持續(xù)升高為主要表現(xiàn)，高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)為≧140/90mmHg，患者出現(xiàn)頭痛頭暈、胸悶乏力、心悸、神志不清、抽搐等癥狀，嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)腦卒中、心肌梗死和腎衰竭，從而危及生命。

高血壓市場(chǎng)有多大？

目前，全世界有超過10億人患有高血壓。數(shù)據(jù)顯示，2016年-2022年，僅我國的高血壓患病人數(shù)就由2.97億人提升至3.33億人。近年來，我國高血壓患者人數(shù)還在不斷增加。

隨著人們對(duì)高血壓危害性、防治重要性認(rèn)知水平的提高，我國高血壓藥物的市場(chǎng)也隨之不斷擴(kuò)大。我國高血壓用藥行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模在2021年已突破千億元，達(dá)到1035億元，同比增長8.26%。有數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，高血壓用藥行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模將持續(xù)保持較高的增速，預(yù)計(jì)到2025年將達(dá)到1420億元以上。

但與之相對(duì)應(yīng)，近年來，國內(nèi)抗高血壓新藥并不多，僅有日本武田的美阿沙坦鉀片、默克的比索洛爾氨氯地平片和諾華的沙庫巴曲纈沙坦等5.1類新藥獲批進(jìn)口。國內(nèi)高血壓化藥銷售榜單仍由氨氯地平、左氨氯地平、硝苯地平等經(jīng)典降壓藥主導(dǎo)。

面對(duì)國內(nèi)寥寥無幾的抗高血壓新藥市場(chǎng)，深圳信立泰藥業(yè)圍繞阿利沙坦酯，布局了多個(gè)新藥/改良型新藥。7月7日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)最新公示，信立泰1類新藥沙庫巴曲阿利沙坦鈣片遞交了上市申請(qǐng)并獲得受理。相關(guān)資料顯示，這是信立泰研發(fā)的一款血管緊張素II受體-腦啡肽酶雙重抑制劑S086，擬申請(qǐng)適應(yīng)癥為治療輕、中度原發(fā)性高血壓。

此外，7月1日，四川科倫藥業(yè)的丁酸氯維地平注射用脂肪乳以仿制3類報(bào)產(chǎn)獲CDE受理。目前，該產(chǎn)品國內(nèi)暫無企業(yè)獲批，目前僅有科倫藥業(yè)報(bào)產(chǎn)，有望拿下首仿。丁酸氯維地平由阿斯利康研發(fā)的一種二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，適用于在口服降壓藥不適用或無法取得滿意療效的情況下治療高血壓。

毋庸置疑，相對(duì)于西方發(fā)達(dá)國家在創(chuàng)新藥方面不斷取得的原創(chuàng)性突破性進(jìn)展，我們必須正視差距，還有漫長的路要走。