理化學(xué)研究所(理研)生命功能科學(xué)研究中心表觀遺傳控制研究小組(研究當(dāng)時)的梅原崇史小組組長(研究當(dāng)時，現(xiàn)創(chuàng)藥蛋白質(zhì)分析基礎(chǔ)單元高級研究員)、南德斯研究員(研究當(dāng)時)、 生命醫(yī)科學(xué)研究中心表基因組技術(shù)研究小組(研究當(dāng)時)的蓑田亞希子小組組長(研究當(dāng)時，現(xiàn)radouboud大學(xué)副教授)、古關(guān)明彥副中心長(免疫器官形成研究小組組長)、名古屋大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)系研究科腫瘤生物學(xué)教授近藤豐等共同研究小組， 通過以組蛋白[2]H4的高乙?；痆3]狀態(tài)為指標重新定義強烈活化癌基因等表達的超級增強子，發(fā)現(xiàn)了與癌細胞干細胞[4]的控制相關(guān)的超級增強子。 在癌癥等疾病細胞中可以看到特定基因的表達失控的狀態(tài)，這被認為是與細胞增殖等相關(guān)的基因的控制區(qū)域形成超級增強子的原因之一。 到目前為止，超級增強子作為濃縮了在癌細胞中高表達的BRD4[5]等蛋白質(zhì)、表基因組[6]的構(gòu)成蛋白質(zhì)組蛋白H3的第27個蓖麻毒素殘基的乙?；? H3K27ac )的表基因組的區(qū)域 此次，共同研究小組利用人的癌細胞株膠質(zhì)母瘤細胞[4]，以組蛋白H4的第5個和第8個蓖麻毒素殘基的乙酰化( H4K5acK8ac )為指標，開發(fā)了鑒定在癌癥等疾病細胞中特異性發(fā)揮作用的基因的新方法。 本研究刊登在科學(xué)雜志《BMC Genomics》在線版( 9月27日)上。

背景

我們的每一個細胞中含有的人類基因組DNA中存在約2萬種基因。 這些基因不能同時發(fā)揮作用，而是有調(diào)節(jié)每個細胞決定的基因在何時何地表達的機制。 其中之一是由一種叫做組蛋白的蛋白質(zhì)進行的調(diào)節(jié)。 組蛋白作為4種核心蛋白質(zhì)( H2A、H2B、H3、H4 )各兩個組合而成的8聚體存在，通過像枕一樣纏繞DNA，將長的DNA收納在核內(nèi)(圖1中為染色質(zhì)[2]結(jié)構(gòu)) 組蛋白受到乙?；图谆痆7]等修飾，改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，調(diào)控著基因組DNA特定區(qū)域中基因的表達。 對組蛋白的化學(xué)修飾是可以撤消的(可逆的)，與對DNA的可逆化學(xué)修飾甲基化一起被稱為“表觀遺傳控制”。 表觀遺傳學(xué)控制與個體一生中不變的DNA的堿基序列不同，是可逆地控制遺傳信息的結(jié)構(gòu)。 眾所周知，組蛋白對H3和H4的乙酰化修飾在人類的表觀遺傳學(xué)調(diào)控中起著重要的作用。 特別是，在存在于H4的n末端側(cè)的兩個蓖麻毒素殘基[8](K5和K8 )同時被乙?；母咭阴；癄顟B(tài)( H4K5acK8ac )的組蛋白上，在癌細胞中高表達的BRD4等蛋白質(zhì)結(jié)合，活化癌基因的表達(圖1下)。

圖1染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與組蛋白高乙?；?/span>

將由4種核心蛋白質(zhì)( H2A、H2B、H3、H4 )各兩個組合而成的8聚體上纏繞的DNA稱為核小體，這是染色質(zhì)的單位結(jié)構(gòu)(上)。 各組蛋白受到乙?；图谆刃揎?，特別是存在于H4的n -末端的兩個蓖麻毒素殘基( K5和K8 )同時被乙酰化，稱為高乙酰化狀態(tài)( H4K5acK8ac ) (下)。

在特定細胞中表達特別多的基因具有在控制其表達的DNA區(qū)域具有多個被稱為增強子[1]的序列的特征。 具有這種長調(diào)控序列的DNA區(qū)域被稱為“超級增強子”，多見于對細胞分化和功能重要的基因附近，逐漸明白也與癌基因的活化有關(guān)。 由于認為超級增強子組蛋白多經(jīng)化學(xué)修飾，因此在以往的研究中，超級增強子被發(fā)現(xiàn)是與乙?；吐槎舅亟Y(jié)合的蛋白質(zhì)BRD4的定位、作為活化染色質(zhì)指標的組蛋白H3的第27個蓖麻毒素殘基的乙?；? H3K27ac )等濃縮的基因組區(qū)域。但是最近有報告顯示，H3K27ac并不一定是基因表達活化所必需的。 這意味著，通過傳統(tǒng)方法找到的超級增強子可能包含不起作用的內(nèi)容。 另一方面，與BRD4結(jié)合的H4K5acK8ac可以作為超級增強子的標記，但由于僅通過BRD4的定位無法特異性地檢測出H4K5acK8ac，因此很難精密確定想調(diào)查的細胞的表基因組的哪里形成了超級增強子。

研究方法和成果

聯(lián)合研究小組在迄今為止的研究中，開發(fā)了在試管內(nèi)再現(xiàn)組蛋白H4的各種乙?；癄顟B(tài)的技術(shù)，應(yīng)用該技術(shù)開發(fā)了選擇性識別H4K5acK8ac的單克隆抗體[9] (注1、2 )。 本研究使用該抗體、識別H3K27ac的抗體、識別BRD4的抗體等，使用作為難治性癌的膠質(zhì)母瘤的細胞株，以精密確定在人膠質(zhì)母瘤細胞的表基因組的哪里形成了超級增強子為目標。首先，使用上述抗體的染色質(zhì)免疫沉淀堿基序列測定( ChIP-seq )法ChIP-seq對于在膠質(zhì)瘤的干細胞株( GSC )、膠質(zhì)瘤細胞株( U87 )、小膠質(zhì)細胞株( C13 )中形成了什么樣的組蛋白修飾模式 結(jié)果，檢測到h4k 5a CK 8a-c的大多數(shù)表基因組區(qū)與h3k 27a-c、組蛋白H3的K4的三甲基化( H3K4me3)、BRD4的定位分別重疊，但與只檢測到h4k 5a CK 8a-c的表基因組區(qū)、或 這種趨勢在三種細胞株中都有出現(xiàn)。 此外，由于能夠看到特定組蛋白修飾模式的表基因組區(qū)域的數(shù)量在細胞株之間存在很大差異，因此發(fā)現(xiàn)以H4K5acK8ac為代表的組蛋白修飾在表基因組中的位置在每個細胞株中存在很大差異。

圖2膠質(zhì)母瘤相關(guān)細胞中組蛋白H4高乙?；推渌M蛋白修飾的分布

圖3膠質(zhì)瘤干細胞株中H4K5acK8ac和BRD4的共定位及結(jié)合抑制劑的影響

• a ) H4K5acK8ac與H3K27ac的比例及其與BRD4的共定位相關(guān)性分析。 橫軸log2FC(fold change )顯示了H4K5acK8ac的ChIP-seq峰強度相對于H3K27ac的ChIP-seq峰強度的對數(shù)比。 組1至6中，越是右側(cè)的組，H4K5acK8ac相對于H3K27ac的比例越高。 可知與富含H3K27ac的組1相比，富含H4K5acK8ac的組4至6與BRD4的共定位性更高。 b )添加BRD4抑制劑JQ1引起啟動子和增強子區(qū)ChIP-seq峰的變化。 ChIP-seq中使用的檢測抗體如各面板的左上方所示。 圖表顯示了與峰的位置一致并進行了平均化的ChIP-seq數(shù)據(jù)，黑色表示沒有JQ1，紅色表示有JQ1的數(shù)據(jù)。 峰值越高，表示檢測抗體對應(yīng)的乙?；揎椈虻鞍踪|(zhì)存在頻率越高。 峰中心表示為0，峰上游或下游相距5kb (千基，1b表示一個堿基對)的位置表示為±5kb。 添加JQ1后，BRD4抗體獲得的ChIP-seq峰顯著減少。 這意味著BRD4和表基因組的結(jié)合幾乎消失。 另一方面，用H4K5acK8ac抗體得到的峰即使添加JQ1也沒有減少。 從這些結(jié)果可知，即使沒有BRD4的結(jié)合，也維持H4K5acK8ac。

此外，為了驗證H4K5acK8ac是否成為超級增強子的指標，我們按照H4K5acK8ac和H3K27ac數(shù)量從多到少的順序?qū)υ鰪娮訁^(qū)域進行了排序(圖4 )。 這些乙?；揎椞貏e多的區(qū)域被認為是明顯提高基因表達的超級增強子。 以H4K5acK8ac和H3K27ac各自的數(shù)量為指標對該超級增強子進行判定，調(diào)查被判定為超級增強子的區(qū)域所控制的靶基因時(圖4A、c )，約半數(shù)的超級增強子區(qū)域與控制靶基因重復(fù)，但約4成的超級增強子區(qū)域和控制靶基因僅在H4K5acK8ac或H3K27ac的某一指標中發(fā)現(xiàn)(圖4B )。

圖4通過以4 H4K5acK8ac為指標的排序重新定義超級增強子

以H4K5acK8ac(A )或H3K27ac(C )的信號為指標對膠質(zhì)瘤干細胞的增強子進行了排序。 特別是信號數(shù)量多的超級增強子及其調(diào)控靶基因分別顯示在圖中。 橫軸表示從較少的一方開始排列檢測出的縱軸信號數(shù)時的順序。 圖的右側(cè)顯示了各個超級增強子控制的代表性基因。 基因右側(cè)括號內(nèi)的數(shù)字表示從縱軸信號數(shù)多的一方開始排列時的順序。 基因的顏色為，紅色為僅在H4K5acK8ac排序中發(fā)現(xiàn)超級增強子的控制靶基因，藍色為僅在H3K27ac排序中發(fā)現(xiàn)超級增強子的控制靶基因，黑色為在兩者排序中共同發(fā)現(xiàn)超級增強子的控制靶基因 本圖( b )顯示的是用H4K5acK8ac或H3K27ac判定的超級增強子(峰)的數(shù)量和調(diào)控靶基因的數(shù)量。

根據(jù)H4K5acK8ac和H3K27ac指標判斷的近半數(shù)超級增強子不同，驗證了僅在兩者各自指標中被判斷為超級增強子的區(qū)域的作用。 在由H4K5acK8ac指標判定的超增強子中，基于CRISPR/Cas9方法的基因組編輯[12]中缺失了控制癌基因( MYCN和NFIC )的、在H4K5acK8ac數(shù)量上位于前列的超級增強子，并驗證了其影響。結(jié)果表明，超級增強子缺失不僅會顯著減少MYCN和NFIC的表達，而且會顯著降低膠質(zhì)瘤干細胞的細胞增殖能力，與膠質(zhì)瘤干細胞性相關(guān)的其他基因的表達也會顯著減少。 此外，膠質(zhì)瘤的干細胞會形成細胞粘附在一起的細胞團，但如果缺乏控制MYCN和NFIC的超級增強子，細胞團的形成能力也會明顯降低(圖5 )。 另一方面，對根據(jù)H3K27ac指標被特異性判定為超級增強子的多個基因組DNA區(qū)域也進行了同樣的研究，但據(jù)本研究調(diào)查，沒有發(fā)現(xiàn)與用H4K5acK8ac指標判定的超級增強子相同的傾向。

圖5以5 H4K5acK8ac為指標發(fā)現(xiàn)的超級增強子對膠質(zhì)瘤干細胞性的干預(yù)

基因組編輯缺失癌基因超級增強子的膠質(zhì)瘤干細胞株的相位差圖譜。 光柵尺表示50微米( m，1 m為百萬分之一米)。 未進行基因組編輯的細胞株(左)形成了作為培養(yǎng)干細胞特征的細胞塊，與此相對，如果使控制MYCN (中)和NFIC (右)的超級增強子在基因組編輯中缺失，細胞塊的形成能力就會降低。

這些分析結(jié)果表明，除了以往的表基因組研究中作為超級增強子的判定標準之一的H3K27ac之外，H4K5acK8ac的檢測還是精密判定超級增強子的有效方法(圖6 )。

圖6以組蛋白H4高乙?；癄顟B(tài)為指標的超級增強子的判定方法

作為活化染色質(zhì)指標的H3K27ac判定的超級增強子，沒有與和癌癥關(guān)系密切的BRD4結(jié)合，而且即使在基因組編輯中缺失也仍然維持著癌癥干細胞性。 另一方面，在H4K5acK8ac中判定的超級增強子是BRD4結(jié)合的靶，如果在基因組編輯中缺失，則會喪失癌干細胞性。

• 注1 ) 2018年8月8日新聞發(fā)布會“檢測'癌癥表基因組’的新方法” 注2 ) 2020年11月26日新聞發(fā)布會《表基因組調(diào)控的轉(zhuǎn)錄方程式》

今后的期待

超級增強子作為在癌細胞和炎癥等疾病中失控疾病相關(guān)基因表達的一個原因，近年來備受關(guān)注。 在超級增強子的形成中，關(guān)鍵是許多癌細胞共同表達的BRD4等蛋白質(zhì)與表基因組的乙?；瘏^(qū)域結(jié)合。 但是，領(lǐng)導(dǎo)細胞內(nèi)表基因組研究的國際聯(lián)盟注3，4 )推薦的分析組蛋白的乙?；揎梼H限于H3K27ac和組蛋白H3的第9個蓖麻毒素殘基的乙酰化( H3K9ac )。 組蛋白的乙酰化修飾除了H3K27ac和H3K9ac以外，還已知在許多組蛋白和殘基中發(fā)生，特別是組蛋白H4的高乙?；揎棻徽J為是在使母細胞繼承表基因組信息、激活基因轉(zhuǎn)錄方面的重要修飾。注5 ) 本研究表明，以組蛋白H4的高乙?；揎桯4K5acK8ac為指標的超級增強子的判定方法具有比傳統(tǒng)的超級增強子的判定方法更好的特點。 在這次的研究中，選擇了難治性疾病的一種膠質(zhì)母瘤細胞作為模型系統(tǒng)，但是本方法無論細胞種類都可以利用。 今后，通過用這次開發(fā)的方法重新定義存在于各種疾病細胞中的超級增強子，可以期待與至今為止沒有發(fā)現(xiàn)的疾病控制基因的發(fā)現(xiàn)和疾病狀態(tài)的精密診斷技術(shù)的開發(fā)相聯(lián)系。

• 
  注3 )NIH Roadmap Epigenomics Mapping Consortium

• 
  注4 )International Human Epigenome Consortium（IHEC）

• 
  注5 )2023年7月17日プレスリリース「遺伝子発現(xiàn)を制御するエピゲノムの複製と転寫」

補充說明

• 1 .超級增強子、增強子、啟動子 具有調(diào)控基因表達功能的DNA序列。 主要位于遠離基因主體部分的上游和下游，改變基因轉(zhuǎn)錄效率的特定DNA序列中，提高轉(zhuǎn)錄效率的部分稱為“增強子區(qū)域(序列)”。 在由多個增強子區(qū)域構(gòu)成的長DNA區(qū)域中強烈提高轉(zhuǎn)錄效率的部分被稱為“超級增強子”。 另一方面，在基因組DNA上開始轉(zhuǎn)錄RNA的位置附近，具有表達基因功能的部分稱為啟動子區(qū)域(序列)。 2 .組蛋白、染色質(zhì) 通過纏繞DNA而將長大的DNA收納在核內(nèi)的蛋白質(zhì)稱為組蛋白。 代表性的組蛋白有H1、H2A、H2B、H3、H4 5種，H2A、H2B、H3、H444種(核心組蛋白)各2個聚集在一起形成組蛋白8聚體。 DNA纏繞在組蛋白8聚體周圍的結(jié)構(gòu)稱為核小體。 以核小體為基本單位的基因組DNA和蛋白質(zhì)的高級復(fù)合體稱為染色質(zhì)。 3 .乙?；?分子上結(jié)合乙酰基( CH3CO-)的反應(yīng)。 組蛋白通過乙酰基轉(zhuǎn)移酶和脫乙酰酶，在蓖麻毒素殘基的側(cè)鏈上受到可逆的乙?；揎棥?組蛋白被乙?；揎椀娜旧|(zhì)控制的基因通常轉(zhuǎn)錄激活。 4 .干細胞性，膠質(zhì)瘤細胞 膠質(zhì)瘤是腦內(nèi)生成的惡性度高的腫瘤之一。 膠質(zhì)瘤組織內(nèi)部存在未分化狀態(tài)的膠質(zhì)瘤干細胞。 這個細胞具備即使反復(fù)細胞增殖也維持未分化狀態(tài)的被稱為干細胞性的性質(zhì)。 在以膠質(zhì)瘤為首的許多癌癥組織中發(fā)現(xiàn)了具有干細胞性質(zhì)的癌癥干細胞，這被認為與癌癥的發(fā)病和復(fù)發(fā)有關(guān)。 5.BRD4 一種蛋白質(zhì)，具有與存在于人核內(nèi)的部分蛋白質(zhì)共同包含的溴結(jié)構(gòu)域和剩余末端( bromo domain and extra-terminal domain:bet結(jié)構(gòu)域)。 人類已知4種( BRD2、BRD3、BRD4、BRDT )含BET結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)。 BRD4在許多癌細胞中高表達并參與腫瘤促進基因的表達調(diào)節(jié)，因此被認為是以NUT中線癌( NMC )和急性骨髓性白血病( AML )為代表的癌癥治療靶點。 6 .表基因組 相對于指細胞內(nèi)所有DNA的堿基序列信息的“基因組”，通過DNA和組蛋白的化學(xué)修飾等存儲細胞個性的信息被稱為“表基因組”。 表基因組的模式每個細胞都有其特征。 本研究將組蛋白H4高乙?；揎? H4K5acK8ac )的信息與組蛋白H3的第27個蓖麻毒素乙?；? H3K27ac )等其他組蛋白修飾等信息進行了比較分析。 7 .甲基化 分子上結(jié)合甲基( CH3-)的反應(yīng)。 組蛋白通過甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶，在蓖麻毒素殘基和精氨酸殘基的側(cè)鏈上受到可逆的甲基化修飾。 組蛋白被甲基化染色質(zhì)控制的基因依賴于甲基化殘基的種類、位置和程度，轉(zhuǎn)錄被激活或抑制。 8 .蓖麻毒素殘基 構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸之一。 1個字符簡稱為k。 因為側(cè)鏈帶有氨基，所以作為蛋白質(zhì)中的殘基成為對氨基進行乙?；图谆揎椀哪繕恕? 9 .單克隆抗體 是指與蛋白質(zhì)等特定生物分子特異性結(jié)合的抗體中，由抗體產(chǎn)生細胞和癌細胞融合的雜交瘤產(chǎn)生的抗體。 抗體產(chǎn)生細胞主要產(chǎn)生一種抗體，因此可以獲得大量特定類型的抗體。 10 .染色質(zhì)免疫沉淀堿基測序( ChIP-seq )方法 用抗體免疫沉降染色質(zhì)中含有的分子，解讀該區(qū)域DNA序列的方法。 使用新一代序列發(fā)生器，通過并行處理解讀和分析共沉淀的數(shù)千萬條至數(shù)億條DNA序列片段的方法稱為ChIP-seq法。 將ChIP-seq方法應(yīng)用于表基因組分析，可以高分辨率檢測存在特定表基因組修飾的基因組區(qū)域。 ChIP是染色質(zhì)免疫沉淀的Chromatin immunoprecipitation的縮寫。 11.JQ1 與BRD4等含BET結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)的乙?；吐槎舅刈R別位點結(jié)合，競爭性抑制組蛋白與含BET結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)結(jié)合的低分子。 JQ1及其類似物對大多數(shù)癌癥和炎癥等的治療效果備受期待。 12.CRISPR/Cas9法基因組編輯 通過切割基因組DNA中任意DNA區(qū)域來局部改變基因組DNA的方法。 使用將識別基因組中目標序列的導(dǎo)向RNA與DNA切割酶的一種Cas9蛋白質(zhì)復(fù)合體化而成的酶。 本研究中，部分缺失了構(gòu)成超級增強子的DNA序列，驗證了細胞內(nèi)的功能。

聯(lián)合研究組

理化研究所 生命功能科學(xué)研究中心 表觀遺傳學(xué)控制研究小組(研究當(dāng)時) 團隊領(lǐng)導(dǎo)(研究當(dāng)時)梅原崇史 (現(xiàn)創(chuàng)藥蛋白質(zhì)分析基礎(chǔ)單元高級研究員) 研究員(研究當(dāng)時) Nando D. Das 技師(研究當(dāng)時)渡邊壽美 生命醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心 表基因組技術(shù)研究小組(研究當(dāng)時) 團隊領(lǐng)導(dǎo)(研究當(dāng)時)蓑田亞希子 (現(xiàn)拉德鮑多大學(xué)(荷蘭)副教授) 研究員(研究當(dāng)時) Jen-Chien Chang 特別研究員(研究當(dāng)時) S. Tomas Kelly 基因組信息分析小組 團隊領(lǐng)導(dǎo)Chung-Chau Hon 特別研究員(研究當(dāng)時) Marina Lizio 基因組控制網(wǎng)絡(luò)研究小組 研究員Bogumil Kaczkowski 生命醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心 副中心主任古關(guān)明彥 (免疫器官形成研究小組組長) 免疫器官形成研究小組 研究員伊藤伸介 名古屋大學(xué) 研究生醫(yī)學(xué)系研究科腫瘤生物學(xué) 教授近藤豐 助教(研究當(dāng)時)勝島啟佑 未來社會創(chuàng)造機構(gòu) 特任教授夏目敦至

研究支援

本研究涉及日本學(xué)術(shù)振興會( JSPS )科研經(jīng)費資助事業(yè)學(xué)術(shù)變革領(lǐng)域( a )“從DNA物性理解的基因組學(xué)(領(lǐng)域代表者:西山朋子)”，同基礎(chǔ)研究( b )“操作在癌細胞中頑強維持的超乙酰化表基因組(研究代表者:梅原崇史) 同基礎(chǔ)研究( c )“以高乙?；M蛋白H4為指標的活化增強子的再定義(研究代表者: NAND das )”，日本醫(yī)療研究開發(fā)機構(gòu)( AMED )新一代癌癥醫(yī)療創(chuàng)制研究事業(yè)“以與癌細胞分化控制相關(guān)的表基因組為目標的創(chuàng)新療法的開發(fā)(研究代表者:近藤豐 AMED創(chuàng)新前沿研發(fā)支持事業(yè)( AMED-CREST )“基于表基因組研究的診斷·治療新技術(shù)的創(chuàng)造(研究綜述:山本雅之)”的研究課題“表觀遺傳增強子動態(tài)調(diào)控機制的闡明及其在細胞功能調(diào)控中的應(yīng)用(研究代表者:古關(guān)明彥) 科學(xué)技術(shù)振興機構(gòu)( JST )戰(zhàn)略性創(chuàng)造·研究推進事業(yè)·個人型研究( PRESTO，先驅(qū))“細胞功能的構(gòu)成性理解和控制(研究領(lǐng)域總結(jié):上田泰己)”的研究課題“'表核苷酸體’的精密重構(gòu)引起的基因表達·控制分析(研究者:梅原崇史)”等的資助下進行。

原論文信息

• Nando D. Das, Jen-Chien Chang, Chung-Chau Hon, S. Thomas Kelly, Shinsuke Ito, Marina Lizio, Bogumil Kaczkowski, Hisami Watanabe, Keisuke Katsushima, Atsushi Natsume, Haruhiko Koseki, Yutaka Kondo, Aki Minoda and Takashi Umehara*, "Defining super-enhancers by highly ranked histone H4 multi-acetylation levels identifies transcription factors associated with glioblastoma stem-like properties", BMC Genomics, 10.1186/s12864-023-09659-w

主講人 理化研究所 生命功能科學(xué)研究中心 表觀遺傳學(xué)控制研究小組(研究當(dāng)時) 團隊領(lǐng)導(dǎo)(研究當(dāng)時)梅原崇史 (現(xiàn)創(chuàng)藥蛋白質(zhì)分析基礎(chǔ)單元高級研究員) 研究員(研究當(dāng)時) Nando D. Das 生命醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心 表基因組技術(shù)研究小組(研究當(dāng)時) 團隊領(lǐng)導(dǎo)(研究當(dāng)時)蓑田亞希子 (現(xiàn)拉德鮑多大學(xué)(荷蘭)副教授) 生命醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心 副中心主任古關(guān)明彥 (免疫器官形成研究小組組長) 名古屋大學(xué) 研究生醫(yī)學(xué)系研究科腫瘤生物學(xué) 教授近藤豐