乳腺癌（BCa）是最常見的癌癥，也是全世界女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因。近年來(lái)，飲食因素與BCa風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系一直是重要的研究領(lǐng)域，研究表明石榴在BCA中獲益。

流行病學(xué)研究表明，絕經(jīng)后血清雌激素水平升高以及性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平降低，增加了BCA的風(fēng)險(xiǎn)。小鼠乳腺器官培養(yǎng)結(jié)果顯示，石榴（75%的準(zhǔn)確性）降低了體內(nèi)乳腺癌發(fā)生率。石榴發(fā)酵汁（PFJ）的多酚抑制7，12二甲基苯并[a]蒽（DMBA）誘導(dǎo)乳腺的癌前病變。從PFJ、果皮和油中提取的多酚，可抑制內(nèi)源性雌激素的生物合成，抑制芳香化酶活性。Sturgeon等的研究表明，石榴及其成分通過(guò)抗雌激素機(jī)制，阻止BCA的進(jìn)展。此外，EA似乎表現(xiàn)出凋亡、抗炎和抗血管生成的作用。Bishayee等人報(bào)告，石榴降低了DMBA誘導(dǎo)的乳腺腫瘤發(fā)生率。此外，觀察到腫瘤內(nèi)雌激素受體（ER）ERα、ERβ表達(dá)的下調(diào)，以及較低的ERα：ERβ比。同樣，石榴促進(jìn)抑制WNT/β-連環(huán)蛋白通路，抑制細(xì)胞周期因子D1的表達(dá)。這兩項(xiàng)研究都表明，ER和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路同時(shí)破壞，有助于石榴通過(guò)抗增殖和促凋亡，綠色預(yù)防DMBA介導(dǎo)的乳腺腫瘤。

石榴成分、PFJ和PPE，下調(diào)正常人乳腺細(xì)胞MCF-10A和MCF-7、腫瘤細(xì)胞MCF-10A和MCF-7腫瘤細(xì)胞HUVEC中VEGF和過(guò)氧化物酶體增殖物，激活受體（PPAR）抑制BCA細(xì)胞的血管生成、遷移和轉(zhuǎn)移能力，上調(diào)MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞遷移抑制因子（MI F）。這些結(jié)果是通過(guò)抑制雞絨毛尿囊膜細(xì)胞體內(nèi)血管生成模型中血管形成證實(shí)的。此外，PEs抑制侵襲性生長(zhǎng)和誘導(dǎo)凋亡。石榴亞麻脂肪酸對(duì)MCF-7有細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)人MDA-MB-435 BCA細(xì)胞凋亡，這是由于PSO的抗血管生成特性及延緩前列腺素合成的能力。對(duì)雌激素不敏感（MDA-MB-231）和雌激素敏感（MDA-ERa7）細(xì)胞系，PUA破壞細(xì)胞線粒體膜，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。PUA的抑制作用，依賴于脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白激酶C（PKC）途徑。最近，據(jù)報(bào)道，富含PUA及其同系物的提取物，通過(guò)G0/G1階段的細(xì)胞周期阻滯，降低了MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞的細(xì)胞活力。此外，該提取物具有抗炎、抗血管生成和抗遷移的特性。

最近，陳等的研究結(jié)果表明，EA通過(guò)阻斷G0/G1期細(xì)胞周期抑制MCF-7細(xì)胞的增殖，基因表達(dá)技術(shù)鑒別了2547個(gè)下調(diào)基因和2191個(gè)上調(diào)基因。此外，還證實(shí)了16個(gè)基因的變化，這些基因?qū)儆谵D(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）β/SMAD蛋白信號(hào)通路。在另一項(xiàng)研究中，ETS衍生化合物，抑制芳香化酶活性以及細(xì)胞增殖。 

Tran等研究了石榴籽亞麻酸異構(gòu)體，作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的體外作用。PuA和α-欖香酸抑制ERα和ERβ。兩種受體濃度較低時(shí)，PUA作為激動(dòng)劑，濃度較高時(shí)，作為拮抗劑。這兩種酸都能有效抑制MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞的細(xì)胞增殖，是選擇性的ER調(diào)節(jié)劑。Rocha等的研究結(jié)果表明，PJ或其組成部分木犀草素、EA和PUA，除抑制MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞的生長(zhǎng)外，還能增加癌細(xì)胞的粘附、減少癌細(xì)胞向骨的遷移和趨化，但不影響正常細(xì)胞。此外，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)降低上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)換的重要基因。此外，明顯減少親炎癥的細(xì)胞因子/趨化因子，從而有可能減少炎癥。Sreeja等的體外試驗(yàn)研究表明，PPE的抗增殖作用和抗雌激素選擇性作用，受ER結(jié)合特性、V-myc禽骨髓細(xì)胞瘤病病毒癌基因同源基因（c-myc）表達(dá)下調(diào)，且通過(guò)ERα轉(zhuǎn)錄的特定pS2雌激素反應(yīng)元件（ERE）介導(dǎo)，但在子宮內(nèi)膜中不受激動(dòng)（不影響子宮重量，不像E2或他莫昔芬）。此外，提取物拮抗27-羥基膽固醇（27HC）的活性，這是一種內(nèi)源性選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可以通過(guò)ER介導(dǎo)的機(jī)制發(fā)揮作用，并減少27HC誘導(dǎo)的MCF-7細(xì)胞增殖，是描述這種石榴效應(yīng)及其對(duì)肥胖與BCA之間直接關(guān)系的可能作用的首次研究。

最近的研究中，發(fā)現(xiàn)PE通過(guò)誘導(dǎo)G2/M中的細(xì)胞周期阻滯，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。相反，在含有與提取物相當(dāng)?shù)目寡趸钚缘膭┝肯?，抗氧化劑不影響?xì)胞生長(zhǎng)，這表明提取物的生長(zhǎng)抑制，不能僅僅歸因于其高抗氧化潛力。此外，下調(diào)有絲分裂、染色體組織、RNA加工、DNA復(fù)制和DNA修復(fù)-DNA雙鏈斷裂（DSB）修復(fù)，同源重組（H R）的基因，上調(diào)參與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖的調(diào)控基因。下調(diào)HR基因與其預(yù)測(cè)的靶miRNA、miR-183和miR-24水平的增加有關(guān)，提示PE可能調(diào)節(jié)參與DNA修復(fù)過(guò)程的miRNA。因此，PE增加了DSB的頻率。這些數(shù)據(jù)表明，石榴下調(diào)了使細(xì)胞對(duì)DSBs敏感、生長(zhǎng)抑制和凋亡的HR，并可用于腫瘤對(duì)硼替佐米、伊馬替尼和靶向HR的組蛋白去乙?；敢种苿┑瓤拱┧幬锏拿艋?/p>

PE抑制BT-474和MDA-MB-231細(xì)胞的生長(zhǎng)，而不抑制非癌性MCF-10F和MCF-12F細(xì)胞的生長(zhǎng)，降低特定蛋白（Sp）-1和-3，以及miR-27a的表達(dá)，并增加轉(zhuǎn)錄抑制劑ZBTB10在兩個(gè)細(xì)胞系中的表達(dá)。PE還誘導(dǎo)肌醇聚磷酸-5-磷酸酶（INPP5）的表達(dá)，下調(diào)miRNA-155和抑制PI3K依賴的AKT磷酸化。攜帶BT474細(xì)胞的裸鼠試驗(yàn)證實(shí)了這些結(jié)果。拮抗劑和RNA干擾敲除INPP5的研究，證實(shí)PE的抗炎癥和細(xì)胞毒性作用，部分是由于miR-27a-ZBTB10和miR-155-IN PP5的破壞所致。

癌癥干細(xì)胞（CSCs）為膳食多酚治療癌癥提供了一種新的范式。PE（Pomella）通過(guò)在G0/G1期的細(xì)胞周期阻滯，抑制具有CSCs特征的小鼠MMTV-Wnt-1乳腺腫瘤衍生的WA4細(xì)胞的增殖。此外，該提取物通過(guò)CASP-3活性的增加，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，對(duì)靜止的WA4細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。個(gè)別植物生化素（主要是熊果酸），導(dǎo)致細(xì)胞增殖和活力的減少，表明它們有助于提取物的抑制作用。

石榴ET S衍生化合物和尿石素（主要是Uro-B），過(guò)度表達(dá)人BCA細(xì)胞芳香化酶（MCF-7aro），已經(jīng)證明具有抗增殖和抗瘤酶活性。uro-B的顯著有效性，可能是細(xì)胞中更好的吸收。當(dāng)與石榴多酚一起研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)了較強(qiáng)的抗瘤酶抑制作用，表明具有協(xié)同作用。許多石榴組分，如木犀草素、山奈酚、槲皮素和柚皮素，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ER協(xié)同系統(tǒng)，具有抗雌激素作用。

一項(xiàng)石榴和他莫昔芬聯(lián)合應(yīng)用的研究表明，當(dāng)BCA乳房切除術(shù)患者聯(lián)合應(yīng)用石榴和他莫昔芬時(shí)，至少有一項(xiàng)協(xié)同作用。通過(guò)降低血清CA15-3、芳香化酶和LDH的水平，從而降低癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，這意味著更好的癌癥預(yù)后。

為了驗(yàn)證臨床前研究結(jié)果，表明多酚可能通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)源性激素水平，發(fā)揮BCA的預(yù)防作用，Kapoor等進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究（2015年）。總的來(lái)說(shuō)，與對(duì)照組相比，干預(yù)組的女性血清性激素或SHBG沒(méi)有任何顯著下降。然而，僅限于38名正常體重女性的亞組分析中，與對(duì)照組相比，干預(yù)組顯示雌酮和睪酮水平顯著下降。作者認(rèn)為，這些結(jié)果應(yīng)該被認(rèn)為是初步的，有多個(gè)研究局限性。此外，需要更長(zhǎng)的干預(yù)期試驗(yàn)，可能更高水平的PJ攝入量，以確定對(duì)正常和超重/肥胖女性的影響。

結(jié)直腸癌（CRC）是世界上第三種最常見的癌癥類型，也是癌癥死亡的主要原因。確切原因尚不清楚，但某些生活方式危險(xiǎn)因素與該疾病密切相關(guān)，包括飲食、吸煙和酗酒。通常情況下，CRC患者首診為晚期，已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在晚期，患者可能對(duì)任何形式的治療均沒(méi)有反應(yīng)。

大多數(shù)對(duì)PE及其多酚在CRC模型中的研究，主要集中在綠色預(yù)防上，而治療，尤其是調(diào)節(jié)癌細(xì)胞死亡和增殖，目前正受到越來(lái)越多的關(guān)注。

通過(guò)激活突變解除對(duì)Wnt信號(hào)的管制致CRC，包括臨床前研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體臨床。Sharma等的研究結(jié)果表明，尿凝素、EA和富含ETS的水果提取物，在生理相關(guān)濃度下，抑制人胚胎腎293T細(xì)胞系中Wnt信號(hào)通路的熒光素酶基因。Sadik等的研究結(jié)果表明，鹽酸1，2-二甲肼（DMH）誘導(dǎo)的雄性Wistar白化大鼠結(jié)腸癌變模型，添加3%（w/w）標(biāo)準(zhǔn)化PE的飲食，提取物影響Wnt信號(hào)的主要關(guān)鍵參與因子、抑制腫瘤發(fā)病率，并影響DMH治療后結(jié)腸組織的所有異常改變。此外，EA和Uro-A還抑制Wnt信號(hào)?？ㄎ髂啡俚茸C明，PJ衍生的ETS在S期誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，下調(diào)環(huán)蛋白A和B1，激活HT-29細(xì)胞中的環(huán)蛋白E。Urolithins誘導(dǎo)G2/M相細(xì)胞周期阻滯，可能與其調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）有關(guān)。PC和EA的促凋亡活性與Fas和CASP-8無(wú)關(guān)。而細(xì)胞色素c在胞漿中的釋放、B細(xì)胞淋巴瘤額外（Bcl-xL）的下調(diào)、CASP-3和CASP-9的激活，證實(shí)凋亡內(nèi)在途徑的參與。值得注意的是，PC和EA在正常結(jié)腸細(xì)胞中沒(méi)有促凋亡作用，提示有選擇性作用。博滕等的研究結(jié)果表明，PJ可使AOM處理的F344大鼠異常隱灶（ACF）減少91%。在PJ喂養(yǎng)的大鼠中，觀察到體重增加和飼料攝入量的增加，表明對(duì)癌癥惡病質(zhì)可能有保護(hù)作用。在另一項(xiàng)研究中，PJ顯著下調(diào)AOM處理的Sprague-Dawley大鼠的mRNA、一氧化氮合酶- 2（NOS2）、COX-2 、IGF、NFκB和血管細(xì)胞粘附分子1（VCAM-1） 的蛋白表達(dá)，抑制PI3K/AKT和mTOR的磷酸化，增加了MIR-126表達(dá)，抑制了ACF的數(shù)量，顯著降低粘膜細(xì)胞的增殖。體外使用antago miR證實(shí)miR-126的參與，其中PJ逆轉(zhuǎn)了antago miR對(duì)miR-126、VCAM-1和PI3K p85β表達(dá)的影響。石榴在結(jié)腸腫瘤發(fā)生中的預(yù)防作用，部分是由于靶向MIR-126調(diào)控，這有助于潛在的抗炎癥機(jī)制。此外，PSO、PPE及其成分具有綠色預(yù)防活性，給藥結(jié)腸粘膜PSO，PPAR的表達(dá)，與F344大鼠化學(xué)誘導(dǎo)結(jié)腸癌變的發(fā)生率降低有關(guān)。在Sprague-Dawley大鼠結(jié)腸中，PPE對(duì)AOM誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和癌變的化學(xué)反應(yīng)活性，通過(guò)改善結(jié)腸細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)與其抗氧化活性有關(guān)。

體外研究結(jié)果表明，PJ及其成分對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞株（HT29、HCT116、SW480和SW620）有抗增殖和凋亡能力?？乖鲋郴钚宰顝?qiáng)的是PJ。同樣，這也是石榴多酚協(xié)同作用的基礎(chǔ)。Adams等研究結(jié)果表明，PJ及其組分抑制HT-29細(xì)胞中炎癥的酶，表明這些化學(xué)物質(zhì)在改變炎癥的信號(hào)中起著重要作用，其作用歸因于生物活性多酚，如花青素和石榴組分酮醇的協(xié)同作用。在另一項(xiàng)研究中，Larrosa等的研究結(jié)果表明，PC和EA均通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)CaCO-2細(xì)胞凋亡，而不誘導(dǎo)正常結(jié)腸細(xì)胞凋亡，顯示其選擇性作用。埃及石榴的果皮提取物顯示出最高的抗氧化活性，以及對(duì)HCT-116CRC細(xì)胞的明顯抗癌活性。在另一項(xiàng)研究中，γ-生育酚通過(guò)降低C反應(yīng)蛋白水平、抑制腫瘤轉(zhuǎn)化、抑制COX-2活性、下調(diào)環(huán)素和上調(diào)PPAR，而表現(xiàn)出綠色預(yù)防作用。

多酚衍生結(jié)腸代謝物、EA和Urolithins相互作用，影響結(jié)腸CSCs。兩種不同的含有urolithins和低EA水平的混合物，抑制了結(jié)腸球的數(shù)量和大小以及醛脫氫酶（ALDH）活性。

Nunez-Sanchez等（2014），在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，研究了52例可切除CRC患者正常和惡性CRC組織以及血液和尿液中石榴酚類物質(zhì)及其代謝物的代謝組分。在CRC患者的結(jié)腸組織中，發(fā)現(xiàn)EA衍生物和Urolithins?？偟膩?lái)說(shuō)，結(jié)果表明石榴的抗癌特性可能是由這些代謝物發(fā)揮的。同一小組還研究了PE攝入后，CRC患者的外科結(jié)腸活檢中，miRNA轉(zhuǎn)錄的各種變化。這些miRNA變化的臨床相關(guān)性，值得進(jìn)一步研究。一項(xiàng)I期臨床的補(bǔ)充研究，評(píng)估了結(jié)腸組織中的基因表達(dá)變化，并與暴露于urolithins和EA的體外培養(yǎng)結(jié)腸正常細(xì)胞和癌細(xì)胞比較。結(jié)果表明，對(duì)所研究基因的表達(dá)，有很大的個(gè)體差異。