染色質(zhì)可及性對于調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞身份至關(guān)重要，也與驅(qū)動癌癥的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)【1, 2】，但相較于體細(xì)胞突變等遺傳驅(qū)動因素，人們對表觀遺傳驅(qū)動因素知之甚少。2023年11月1日，來自美國圣路易斯華盛頓大學(xué)的Li Ding團(tuán)隊(duì)和普林斯頓大學(xué)的Benjamin J. Raphael團(tuán)隊(duì)等在Nature雜志上合作發(fā)表了文章 Epigenetic regulation during cancer transitions across 11 tumour types ，他們將snATAC-seq與snRNA-seq相結(jié)合以實(shí)現(xiàn)對含11種癌癥類型的225個腫瘤樣本染色質(zhì)可及性和轉(zhuǎn)錄組的同時分析，確定了與癌癥相關(guān)表觀遺傳驅(qū)動因素，并強(qiáng)調(diào)了轉(zhuǎn)錄因子作為預(yù)后標(biāo)志物的潛力。該團(tuán)隊(duì)對從涵蓋11種癌癥類型的201名患者的158個原發(fā)性腫瘤樣本和52個轉(zhuǎn)移性腫瘤樣本以及15個正常鄰近組織（NAT）中獲取的225個樣本進(jìn)行snATAC-seq和sc/snRNA-seq分析，以系統(tǒng)識別不同癌癥類型中的細(xì)胞亞群，并追蹤從正常組織到原發(fā)腫瘤再到轉(zhuǎn)移癌的轉(zhuǎn)變過程。每個樣本平均有126196個染色質(zhì)可及區(qū)域（ACR），將每種癌癥類型與所有其他癌癥類型進(jìn)行比較，確定了56001個組織和癌細(xì)胞特異性的差異可及域 (DACR)。他們還將癌細(xì)胞與各自對應(yīng)的正常細(xì)胞相比較，確定癌細(xì)胞中可及性增加和減少的區(qū)域以探索正常細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變的遺傳和表觀遺傳變化，總體來看，53%的DACR存在于增強(qiáng)子區(qū)域，37%存在于啟動子區(qū)域，表明它們與基因表達(dá)變化的功能相關(guān)。此外，作者還通過對DACR和DEG（差異表達(dá)基因）進(jìn)行比對，以建立ACR與基因間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)諸如轉(zhuǎn)錄因子基因KLF6和PPARG在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）細(xì)胞中獲得可及性的增強(qiáng)子相聯(lián)系的證據(jù)等。 在這些樣本中有9個配對的原發(fā)-轉(zhuǎn)移樣本，可用于直接評估與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移相關(guān)的表觀遺傳變化，通過對原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移樣本的比較發(fā)現(xiàn)了幾個重要的預(yù)后標(biāo)志物，例如LAMA5調(diào)控區(qū)域在結(jié)直腸癌（CRC）肝轉(zhuǎn)移樣本中表達(dá)上調(diào)，GNA13調(diào)控區(qū)域在轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤（SKCM）中表達(dá)上調(diào)等。為了識別在從原發(fā)到轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)變過程中改變其活性的轉(zhuǎn)錄因子（TFs），作者比較了含CRC、SKCM、PDAC和子宮內(nèi)膜癌（UCEC）在內(nèi)的四種癌癥的原發(fā)癌細(xì)胞和轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞間的TFs基序可及性差異，舉例而言，對于CRC，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的主要調(diào)節(jié)因子TWIST1和PBX3在轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞中比原發(fā)癌細(xì)胞中可及性更高。為進(jìn)一步確定表觀遺傳驅(qū)動因素與遺傳驅(qū)動因素如何相互作用，作者利用全外顯子組測序（WES）數(shù)據(jù)對176個腫瘤樣本進(jìn)行了體細(xì)胞突變和拷貝數(shù)變異 (CNV) 的遺傳表征，并通過將癌基因表達(dá)與增強(qiáng)子可及性相關(guān)聯(lián)來評估癌基因的表觀遺傳調(diào)控，以揭示表觀遺傳和遺傳驅(qū)動因素之間的“協(xié)作”致癌作用。總的來說，這項(xiàng)工作對于了解正常細(xì)胞向癌細(xì)胞、從原發(fā)癌向轉(zhuǎn)移性癌轉(zhuǎn)變時染色質(zhì)可及性的變化以及染色質(zhì)可及性、遺傳改變和轉(zhuǎn)錄模式之間相互作用而言至關(guān)重要，代表著癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散關(guān)鍵事件相關(guān)基因的染色質(zhì)可及性變化可能作為潛在的治療靶點(diǎn)。https:///10.1038/s41586-023-06682-51. Stadhouders, R., Filion, G. J. & Graf, T. Transcription factors and 3D genome conformation in cell-fate decisions. Nature 569, 345–354 (2019).2. Esteller, M. Epigenetics in cancer. N. Engl. J. Med. 358, 1148–1159 (2008) .
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