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睡眠對大多數(shù)動物來說都是頭等大事，人的一生約有1/3在睡夢中度過。要睡這么多覺，自然是因為睡覺有其必要，睡眠對免疫調(diào)節(jié)、認知表現(xiàn)、代謝等多種生物過程有重要作用，長時間的睡眠剝奪（SD）可導致多種模式動物的過早死亡。
知曉這一切但昨天還是熬夜了的（其實平常也有在熬）奇點糕顫抖點開了《細胞》新發(fā)的論文……
北京生物研究所張二荃團隊設計了一種全新的睡眠剝奪實驗方法，能令小鼠在96%的時間內(nèi)能保持清醒。小鼠如是無眠4天之后，即表現(xiàn)出嚴重的全身炎癥反應和多臟器衰竭，約80%死亡。機制上，睡眠不足會增加腦內(nèi)前列腺素D2（PGD2）產(chǎn)生和經(jīng)血腦屏障（BBB）的外流，并在外周引發(fā)細胞因子風暴。
參考資料
為了研究缺覺的影響，其實科學家已經(jīng)發(fā)明出來了蠻多折磨小鼠標準實驗方法，不過這些方法并不能夠有效地長期抑制所有睡眠模式。
為了找到新方法，研究者們首先分析了大量小鼠睡眠/覺醒周期的活動視頻，他們發(fā)現(xiàn)，當小鼠進入睡眠狀態(tài)的時候，會采取一個低頭蜷縮的姿勢。針對這個動作，研究者們在鼠籠中放入約8mm高的淺水，水剛好沒到小鼠的腳踝，這樣在小鼠要睡著的時候，身體蜷縮，鼻子就會碰到水面從而醒來。這種方法被研究者命名為“curling prevention by water” （CPW）。
根據(jù)腦電圖/肌電圖（EEG/EMG）的記錄，小鼠在CPW中，可每天保持約1400分鐘清醒，也就是96%的時間都清醒。平均下來，和對照組小鼠相比，CPW小鼠失去了約95%的非快速眼動睡眠（NREM）和83%的快速眼動睡眠（REM）。
CPW
隨后研究者對小鼠執(zhí)行了4天的CPW，可怕的是，約有80%小鼠在睡眠剝奪開始后72-96小時死亡。
在死亡之前，這些小鼠行為上無法保持平衡、對輕微觸摸刺激沒有反應，病理檢查發(fā)現(xiàn)它們的肝臟、脾臟、肺、腎等多個器官都表現(xiàn)出了組織損傷。
少數(shù)存活下來的小鼠狀態(tài)也并不好，它們的血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和尿素顯著升高。這些數(shù)據(jù)表明，長期的睡眠剝奪會導致危及生命的多器官功能障礙綜合征（MODS）。
睡眠剝奪（SD）小鼠很快開始大量死亡
研究者分析了睡眠剝奪48小時的小鼠的組織病理，觀察到了中性粒細胞向肝臟浸潤增加。結(jié)合顯著的器官損傷，研究者猜測，小鼠可能遭受了嚴重的細胞因子風暴。在人類中，細胞因子風暴表現(xiàn)為促炎細胞因子的過度釋放，并引起器官損傷乃至死亡。
研究者監(jiān)測了小鼠在睡眠剝奪期間27種細胞因子水平的變化，果然觀察到隨著睡眠剝奪的進行，大多數(shù)促炎細胞因子上調(diào)，尤其是IL-6和IL-17A。它們兩位都是細胞因子風暴的深度參與者，IL-6甚至還是治療的主要靶點之一。
使用其他實驗方法剝奪小鼠睡眠，同樣能夠觀察到促炎細胞因子的升高。看來，“不睡”并不用很徹底，就能帶來炎癥。
隨著睡眠剝奪，促炎細胞因子水平上調(diào)
當使用對乙酰氨基酚（APAP）或皮質(zhì)酮治療，小鼠因睡眠剝奪死亡的狀況就好轉(zhuǎn)了很多。
抗炎治療后，小鼠因睡眠剝奪死亡的比例下降了
那么缺乏睡眠究竟是如何導致全身炎癥的呢？
考慮到睡眠終究是一種大腦行為，研究者決定從腦中尋找答案。此前有研究證實，血腦屏障的外排是由內(nèi)源性生物鐘調(diào)節(jié)的，因此會表現(xiàn)出晝夜節(jié)律。但是在睡眠剝奪小鼠中，節(jié)律明顯減弱，取而代之的是ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運蛋白介導的外排整體增加了。
挨個排查了ABC轉(zhuǎn)運蛋白的底物，再結(jié)合APAP和皮質(zhì)酮的作用對象，研究者們把目光放到了前列腺素上，前列腺素D2（PGD2）是睡眠促進的最有效的內(nèi)源性物質(zhì)之一。
簡單來說，睡眠剝奪會導致小鼠腦內(nèi)PGD2積累和ABBC4介導的血腦屏障外排增加，這些PGD2與G蛋白偶聯(lián)受體DP1作用，促進促炎細胞因子釋放，引起細胞因子風暴，導致外周中性粒細胞積累和多器官功能障礙綜合征。
睡眠剝奪導致免疫失衡的機制
雖然咱們?nèi)粘Ｉ罾锎蟾怕什粫龅竭@么極端的無眠狀況，但是從既往的人類睡眠剝奪試驗來看，一宿不睡腦子會崩潰、免疫會崩潰、代謝會崩潰……（第二天上班的精神也會崩潰罷）
還是得好好睡覺??！
參考資料：
[1]https://www./cell/fulltext/S0092-8674(23)01176-5
本文作者丨代絲雨
