腦腸軸機(jī)制的提出已經(jīng)過去了三十多年，在這段時(shí)間里，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群是諸多疾病機(jī)制的交匯處，而人體的免疫功能就在其中扮演了非常關(guān)鍵的角色——作為腸腦之間交互的關(guān)鍵通路之一，來自腸道微生物組的免疫刺激信號可能觸發(fā)全身的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，并且反過來適應(yīng)性免疫系統(tǒng)也可以調(diào)節(jié)腸道微生物組的多樣性和組成。由于免疫系統(tǒng)在腸道菌群與包括大腦在內(nèi)的諸多器官間交互中的重要性，GBA也被認(rèn)為是大腦認(rèn)知疾病和全身免疫性疾病中的共性機(jī)制。

腦腸軸（GBA）是指大腦和腸道菌群之間的雙向溝通通路，涵蓋了中樞神經(jīng)系統(tǒng)、中樞內(nèi)分泌系統(tǒng)及中樞免疫系統(tǒng)，其中包括下丘腦—垂體—腎上腺軸（HPA軸）、自主神經(jīng)系統(tǒng)中的交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)（迷走神經(jīng)）及腸神經(jīng)系統(tǒng)，以及腸道中的微生物群。

GBA 涉及營養(yǎng)物質(zhì)、激素和傳入/傳出調(diào)節(jié)自主神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，象征著腸道和大腦之間復(fù)雜的相互作用。許多生理過程，例如飽腹感、葡萄糖和脂肪代謝的控制、激素分泌和敏感性（特別是胰島素敏感性）以及骨代謝等等，均受到GBA的調(diào)節(jié)。

腦腸軸機(jī)制的提出已經(jīng)過去了三十多年，在這段時(shí)間里，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群是諸多疾病機(jī)制的交匯處，而人體的免疫功能就在其中扮演了非常關(guān)鍵的角色——作為腸腦之間交互的關(guān)鍵通路之一，來自腸道微生物組的免疫刺激信號可能觸發(fā)全身的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，并且反過來適應(yīng)性免疫系統(tǒng)也可以調(diào)節(jié)腸道微生物組的多樣性和組成。由于免疫系統(tǒng)在腸道菌群與包括大腦在內(nèi)的諸多器官間交互中的重要性，GBA也被認(rèn)為是大腦認(rèn)知疾病和全身免疫性疾病中的共性機(jī)制。

近日，來自中國、印度、俄羅斯、美國等國的醫(yī)院及臨床研究機(jī)構(gòu)的Muhammad Muneeb Khawar Sr.、Sami Ijaz、Priya Goyal和Dhanuddara Kandambige等人，在Cureus上發(fā)表了一篇題為“The Gut-Brain Axis in Autoimmune Diseases: Emerging Insights and Therapeutic Implications”的綜述性論文，討論了GBA在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和自身免疫性疾病疾病中的機(jī)制作用和治療潛力。

腸道菌群紊亂和自身免疫

在健康人體中，腸道微生物群及其代謝物對免疫過程和免疫穩(wěn)態(tài)具有系統(tǒng)性影響。大量證據(jù)表明，腸道微生物主要代謝物短鏈脂肪酸(SCFA)和生物轉(zhuǎn)化膽汁酸可以通過充當(dāng)特定細(xì)胞信號受體的配體或通過改變免疫系統(tǒng)的表觀基因組來影響免疫系統(tǒng)。

腸壁可以阻止病原體和有害物質(zhì)的進(jìn)入，其功能受到腸道微生物群的深刻影響，如果腸道微生物發(fā)生紊亂，腸壁則會(huì)容易被突破并導(dǎo)致多種疾病。例如，腸道菌群移位也是慢性全身炎癥的一個(gè)重要原因，由于腸道通透性增加導(dǎo)致的腸漏，細(xì)菌易位可能成為炎癥的持續(xù)來源，從而導(dǎo)致自身免疫疾病。

另外，腸道微生物群紊亂，比如菌群多樣性減少或致病菌群的增加，也會(huì)直接導(dǎo)致包括神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的由免疫介導(dǎo)的多種疾病。

腸道菌群紊亂與腸胃道相關(guān)免疫疾病

炎癥性腸?。↖BD）是一種影響胃腸道的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為兩種主要形式：克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。大量證據(jù)表明，腸道菌群紊亂在炎癥性腸病病理生理學(xué)中發(fā)揮著重要作用。例如，IBD患者與健康人群的腸道微生物群存在著明顯差異，而經(jīng)抗生素治療調(diào)節(jié)腸道菌群后，IBD模型的動(dòng)物和IBD患者都獲得了臨床益處。

腸道菌群紊亂是腸道炎癥的主要原因，腸道炎癥模型小鼠的研究為炎癥和腸道菌群在IBD中的交互關(guān)系提供了證據(jù)——小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞中核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白6炎性小體（NLRP6）的缺乏會(huì)使得普雷沃氏菌和TM7菌種顯著增加，導(dǎo)致了小鼠易患結(jié)腸炎。

腸道菌群紊亂與腸外免疫性疾病

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性自身免疫性疾病，其特征是關(guān)節(jié)炎癥和損傷。一項(xiàng)關(guān)節(jié)炎模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)分節(jié)絲狀菌定植于小鼠腸道時(shí)，Th17細(xì)胞就會(huì)分化，然后這些細(xì)胞離開腸道并進(jìn)入外周淋巴組織，反過來，白細(xì)胞介素 (IL)-17 直接作用于B細(xì)胞，幫助生發(fā)中心B細(xì)胞發(fā)育和脾臟中自身抗體的產(chǎn)生，當(dāng)這些抗體到達(dá)各個(gè)關(guān)節(jié)時(shí)，RA隨之發(fā)生。

1型糖尿病 (T1D)也是一種自身免疫性疾病，其特征是胰腺中產(chǎn)生胰島素的自體β細(xì)胞逐漸遭到破壞。腸道微生物組的組成和特定細(xì)菌的豐度似乎是糖尿病發(fā)展的主要決定因素。T1D 發(fā)病前關(guān)鍵特征之一是生產(chǎn)丁酸鹽的微生物群豐度明顯降低，這對腸道通透性產(chǎn)生有害影響。腸道通透性的降低導(dǎo)致微生物和微生物代謝物的遷移，并可能引起免疫細(xì)胞的激活。另外，T1D患者腸道調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)水平也大幅下降，都表明腸道菌群紊亂可能通過免疫途徑介導(dǎo)了T1D的發(fā)展。

腸道菌群紊亂與認(rèn)知障礙或神經(jīng)退行性疾病

腸道微生物群和免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用也在多種中樞神經(jīng)退行性疾病或認(rèn)知障礙疾病中發(fā)揮重要作用。腸道微生物群產(chǎn)生的微生物化合物能夠觸發(fā)免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，促進(jìn)各種形式的免疫細(xì)胞激活。例如，SCFA可以刺激樹突狀細(xì)胞 (DC) 產(chǎn)生視黃酸 (RA)，抑制組蛋白脫乙酰酶(HDAC)并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，但腸道菌群紊亂會(huì)干擾這些進(jìn)程并引發(fā)神經(jīng)炎癥，這些機(jī)制在多發(fā)性硬化癥（MS）中發(fā)揮了重要作用。

一些證據(jù)還證實(shí)，腸道菌群紊亂會(huì)導(dǎo)致大腦中炎癥小體的過度激活，星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、大腦必需的先天免疫細(xì)胞和血管周圍大腦巨噬細(xì)胞都會(huì)因此受到神經(jīng)炎癥的影響。多種大腦退行性疾病或精神認(rèn)知類疾病與這一機(jī)制有關(guān)，例如阿爾茨海默?。ˋD）、產(chǎn)后抑郁癥（PPD）和自閉癥譜系障礙 (ASD) 等等。

結(jié)論

大量證據(jù)表明，腸道微生物群紊亂會(huì)對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致包括諸多神經(jīng)退行性疾病疾病在內(nèi)的自身免疫性疾病，包括炎癥性腸病、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、艾滋病、阿爾茨海默病等等。

文章作者表示，腦腸軸是神經(jīng)調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌功能和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)方面的關(guān)鍵通路，在這些免疫性疾病中也發(fā)揮了重要作用，因此靶向腦腸軸來調(diào)節(jié)腸道、全身和大腦炎癥（神經(jīng)炎癥）的思路具有著巨大的臨床潛力。進(jìn)一步闡明腦腸軸在這些疾病中的作用，并開發(fā)針對相關(guān)菌群或生化機(jī)制的靶向性療法，將為許多處于臨床困境中的免疫性疾病或認(rèn)知疾病領(lǐng)域帶來新的希望。

參考文獻(xiàn)：

Khawar Sr M M, Ijaz S, Goyal P, et al. The Gut-Brain Axis in Autoimmune Diseases: Emerging Insights and Therapeutic Implications[J]. Cureus, 2023, 15(11).