PMID: 37185960

DOI: 10.1038/s41380-023-02070-7

兩種歷來被認(rèn)為是顱腦創(chuàng)傷 (traumatic brain injury, TBI)的預(yù)后：(1)輕度腦損傷后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)癥狀完全恢復(fù)，無長期后遺癥；(2)較嚴(yán)重TBI后的靜態(tài)神經(jīng)功能缺損。自1928年以來，第三種情況近年來得到了認(rèn)可，并重新引起了人們的興趣和研究，特別是在重復(fù)性TBI中發(fā)展為進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病的慢性創(chuàng)傷性腦病(chronic traumatic enceopathy, CTE)。現(xiàn)在被廣泛接受的是，即使是單一的TBI (對(duì)于某些個(gè)體)與未來神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)。然而，這種關(guān)聯(lián)是復(fù)雜的，與TBI相關(guān)的神經(jīng)變性和其他神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默氏病、帕金森病)的不同生物學(xué)驅(qū)動(dòng)因素有關(guān)。

關(guān)于TBI與神經(jīng)退行性變之間的關(guān)系已有很好的綜述，其中有無數(shù)因素驅(qū)動(dòng)復(fù)雜性。首先，創(chuàng)傷性損傷對(duì)大腦的影響因機(jī)制、力量和沖擊的方向等變量而異。因此，TBI是一種異質(zhì)性的腦病理病因。其次，雖然TBI后更容易受損的腦區(qū)(例如，靠近骨突起的腦區(qū))有一個(gè)可預(yù)測(cè)的特征，但這種損傷的性質(zhì)和由此產(chǎn)生的病理是多種多樣的，在每個(gè)病例中都有不同的病理特征。第三，神經(jīng)退行性病變發(fā)病隱匿，有很長的癥狀前期。因此，TBI與神經(jīng)退行性疾病臨床表現(xiàn)之間的時(shí)間關(guān)聯(lián)可能跨越數(shù)十年。由于所涉及的時(shí)間框架，大多數(shù)研究依賴于TBI回顧性自我報(bào)告的有問題的方法。TBI與不同神經(jīng)退行性疾病(包括阿爾茨海默氏、額顳葉-顳葉癡呆和帕金森癡呆，當(dāng)然還有CTE)的關(guān)聯(lián)也帶來了額外的復(fù)雜性。最后，盡管TBI和神經(jīng)退行性變之間的聯(lián)系可能主要是基于疾病的，但每個(gè)腦損傷發(fā)生在個(gè)體身上，有他或她自己的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、個(gè)性、行為和心理社會(huì)環(huán)境，這些更有可能影響TBI和神經(jīng)退行性結(jié)果之間的關(guān)系。在某些情況下，TBI的發(fā)生是一種改變生活的事件，其表現(xiàn)為心理社會(huì)軌跡的下降(例如，家庭收入減少)、行為的改變(包括物質(zhì)使用)、心理困擾的增加和生活滿意度的下降，所有這些都使這些關(guān)聯(lián)的研究復(fù)雜化。

綜上所述，我們將這篇綜述的重點(diǎn)放在TBI相關(guān)神經(jīng)退行性變的一個(gè)新的、尚未被討論的生物學(xué)驅(qū)動(dòng)因素上，即最近發(fā)現(xiàn)的以腦為基礎(chǔ)的被稱為“類淋巴系統(tǒng)”的血管旁引流途徑的破壞。Iliff et al.于2012年發(fā)表了關(guān)于這一系統(tǒng)的開創(chuàng)性論文。通過小鼠模型和多種實(shí)驗(yàn)方法，該團(tuán)隊(duì)研究表明腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)沿著穿透性小動(dòng)脈周圍的血管旁間隙進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，在此之前與組織液(interstitial fluid, ISF)混合沿靜脈旁引流通路清除。同樣的系列實(shí)驗(yàn)證明了星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上的水通道蛋白4 (aquaporin-4, AQP4)對(duì)該系統(tǒng)的功能的重要性。此外，同一組研究還表明了類淋巴系統(tǒng)功能對(duì)于清除可溶性淀粉樣β蛋白(Aβ)和過度磷酸化的tau蛋白(p-tau)的重要性。該系統(tǒng)的名稱“類淋巴”(glymphatic)源于對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞(即星形膠質(zhì)細(xì)胞)的依賴，以及作為間質(zhì)溶質(zhì)的淋巴清除途徑的功能。

本文簡(jiǎn)要概述了類淋巴系統(tǒng)，并討論了支持淋巴活動(dòng)中斷和TBI相關(guān)神經(jīng)退行性變的證據(jù)。現(xiàn)有的文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在評(píng)估TBI后的生物學(xué)結(jié)果時(shí)考慮類淋巴系統(tǒng)的重要性。這些包括對(duì)神經(jīng)退行性變的長期風(fēng)險(xiǎn)的影響，TBI后睡眠中斷的作用，對(duì)生物標(biāo)志物發(fā)育的影響，新的治療機(jī)會(huì)，以及證據(jù)基礎(chǔ)的相對(duì)嬰兒期。

本文回顧了文獻(xiàn)，以確定目前關(guān)于類淋巴系統(tǒng)在TBI相關(guān)的神經(jīng)變性中的作用。PubMed數(shù)據(jù)庫使用以下搜索詞進(jìn)行搜索：[(“glymphatic”) AND (“Brain Injuries”[mesh] OR “Brain Hemorrhage, Traumatic”[mh] OR “Diffuse Axonal Injury”[mh] OR “traumatic brain” OR “cerebral trauma” OR “brain trauma” OR “diffuse axonal injury” OR “brain injury” OR “brain injuries” OR “Brain Concussion”[mh] OR “concussion” OR “concussed” OR “Brain Injury, Chronic”[mh] OR “traumatic brain injury” OR “TBI” OR “head injury”)]。檢索僅限于英文論文。本文僅試圖確定自膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)被命名以來的文章，并重點(diǎn)關(guān)注2012年(開創(chuàng)性論文發(fā)表的年份)至2022年的文章。在2022年8月19日進(jìn)行的初步檢索產(chǎn)生了93篇文章，其中35篇被納入了這篇敘述性綜述。

關(guān)于TBI相關(guān)的類淋巴系統(tǒng)破壞和未來神經(jīng)退行性變風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)有文獻(xiàn)取決于對(duì)大腦對(duì)TBI的反應(yīng)和相關(guān)清除機(jī)制的基本理解。蛋白質(zhì)聚集體(如a β、p-tau蛋白)的累積是神經(jīng)退行性疾病的共同特征，腦內(nèi)清除減少被認(rèn)為是發(fā)揮關(guān)鍵作用?？赡埽惲馨推茐膶?duì)TBI相關(guān)神經(jīng)退行性變最重要的貢獻(xiàn)是缺乏對(duì)TBI廢物的適當(dāng)清除。

 清除的物質(zhì)。與其他獲得性腦損傷的原因不同，TBI后的生物反應(yīng)是由外力能量轉(zhuǎn)移到腦實(shí)質(zhì)、脈管系統(tǒng)、CSF等引起的機(jī)械應(yīng)力和損傷引起的。損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)被認(rèn)為是內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)，可觸發(fā)強(qiáng)效的非感染性炎癥反應(yīng)(如細(xì)胞因子生成)，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜的原發(fā)性機(jī)械性損傷。與此同時(shí)，細(xì)胞外興奮性氨基酸(如谷氨酸)的增加可以激活n-甲基-d -天冬氨酸(Nmethyl-D-aspartate, NMDA)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid, AMPA)受體，通過細(xì)胞內(nèi)鈣內(nèi)流依賴性凋亡導(dǎo)致興奮性毒性。原發(fā)性和繼發(fā)性線粒體功能障礙驅(qū)動(dòng)活性氧簇和神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生。腦血管損傷和血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)通透性改變可導(dǎo)致血源性補(bǔ)體和無細(xì)胞血紅蛋白滲漏到腦實(shí)質(zhì)，進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥反應(yīng)。最終,反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞(與膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能障礙相關(guān))和小膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)在損傷部位周圍。

重要的是，剪切力引起的彌漫性軸索損傷驅(qū)動(dòng)細(xì)胞外p-tau、淀粉樣前體蛋白和Aβ的積累。p-tau和a β都具有朊病毒樣特性，這意味著缺乏適當(dāng)?shù)那宄碗S后的沉積可導(dǎo)致跨突觸擴(kuò)散到鄰近神經(jīng)元和腦區(qū)。因此，大腦必須在神經(jīng)免疫反應(yīng)的程度和持續(xù)時(shí)間、修復(fù)工作的適當(dāng)性以及神經(jīng)毒性碎片的充分清除之間取得平衡。雖然我們關(guān)注的是一種清除機(jī)制，但這些因素中的每一個(gè)都可能在TBI后持續(xù)發(fā)揮神經(jīng)退行性變的作用。

清除方式。在哺乳動(dòng)物的大腦中，已建立的清除TBI后碎片的途徑在這里進(jìn)行了總結(jié)，并隨后進(jìn)行了描述，每種方法在任何一種情況下都可能或多或少地起作用。

●小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬細(xì)胞清除，如果調(diào)節(jié)不當(dāng)，可促進(jìn)神經(jīng)退行性變。

●透過BBB靶向清除 (例如，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1的Aβ)，這被BBB通透性的變化所破壞。

●通過腦膜和鼻淋巴管的引流，這一過程被類淋巴管血管的形態(tài)學(xué)改變和顱內(nèi)壓的增加所破壞。

●沿類淋巴系統(tǒng)的交換和引流，該系統(tǒng)的破壞是本綜述的主題。

通過淋巴結(jié)的吞噬細(xì)胞清除和引流是清除器官系統(tǒng)中潛在有害物質(zhì)的主要方式：CSF在TBI后的大腦清理中起著至關(guān)重要的作用。CSF填充蛛網(wǎng)膜下腔，作為大腦緩沖、緩沖pH、維持化學(xué)梯度、分布神經(jīng)營養(yǎng)因子和清除神經(jīng)毒性化合物的保護(hù)層。CSF在脈絡(luò)膜叢活躍分泌、動(dòng)脈搏動(dòng)和呼吸的驅(qū)動(dòng)下流動(dòng)。一旦進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，CSF似乎最終以三種途徑之一排出(圖1)，其中研究得最好的是通過蛛網(wǎng)膜顆粒被吸收到上矢狀竇內(nèi)的靜脈血中。另外兩條引流途徑，腦膜淋巴管和類淋巴系統(tǒng)，存在于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)穿透性脈管系附近。這三種引流途徑中任何一種的損傷，或吞噬功能的破壞，都可能導(dǎo)致TBI后神經(jīng)毒素的積累和隨后的神經(jīng)變性。

當(dāng)腦血管進(jìn)入皮質(zhì)時(shí)，腦動(dòng)脈變成軟膜動(dòng)脈，軟膜動(dòng)脈穿過蛛網(wǎng)膜下腔進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，并轉(zhuǎn)化為穿通小動(dòng)脈。當(dāng)脈管系統(tǒng)進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)時(shí)，BBB得以維持，在這些穿透性小動(dòng)脈周圍存在一個(gè)充滿CSF的甜甜圈狀空間，稱為Virchow-Robin空間，為CSF流入類淋巴系統(tǒng)提供了途徑(圖1)。這個(gè)血管旁空間內(nèi)部由腦脊液鞘和外部由星形細(xì)胞端足基底膜包圍。流體流經(jīng)該空間的方向與血流方向一致，CSF在流向靜脈外流的過程中與ISF相互作用。

在穿通小動(dòng)脈水平，有一個(gè)與上述血管旁間隙分開存在的血管周圍間隙。后者位于動(dòng)脈中膜內(nèi)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞基底膜的中間層之間，沿著動(dòng)脈血管攜帶來自實(shí)質(zhì)毛細(xì)血管床的CSF-ISF混合物(圖1)。目前的認(rèn)識(shí)是，這個(gè)空間只存在于動(dòng)脈而非靜脈血管系統(tǒng)內(nèi)，不同于血管旁的類淋巴間隙，并且包含與血液相反的液體流動(dòng)。該空間最終流入腦膜(沿顱神經(jīng)鞘和脊神經(jīng)鞘)和鼻(沿篩狀板)淋巴管，分別流入深頸部淋巴結(jié)和淺頸部淋巴結(jié)。這些腦膜淋巴管的存在本身就是一項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)，因?yàn)殚L期以來人們一直認(rèn)為大腦沒有傳統(tǒng)的淋巴系統(tǒng)。

類淋巴系統(tǒng)的基本要素是動(dòng)脈旁CSF、靜脈旁ISF和連接兩者的細(xì)胞內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞通路(圖2)。類淋巴系統(tǒng)的動(dòng)脈側(cè)為上文所述的Virchow-Robin間隙，軟腦膜和星形細(xì)胞終足分別形成內(nèi)壁和外壁。當(dāng)穿透性小動(dòng)脈變成毛細(xì)血管時(shí)，Virchow-Robin間隙與基膜相連。除了單層的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞外，星形膠質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞也與基膜有接觸。星形膠質(zhì)細(xì)胞終足在微血管間隙的集合被稱為血管周圍神經(jīng)膠質(zhì)界膜。這些星形細(xì)胞終足重疊并通過縫隙連接，形成裂隙(約20-50 nm)，水和小溶質(zhì)可以通過體積流動(dòng)以大小和結(jié)構(gòu)依賴的方式進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。

與星形膠質(zhì)細(xì)胞體的其他部分相比，這些星形膠質(zhì)細(xì)胞終足含有高密度的AQP4通道，被認(rèn)為是形成類淋巴系統(tǒng)的CSF-ISF混合的關(guān)鍵。類淋巴血管間隙(glymphatic vascular space, GVS)動(dòng)脈側(cè)的CSF和溶質(zhì)通過上述星形細(xì)胞終足與AQP4通道之間的間隙到達(dá)ISF。星形膠質(zhì)細(xì)胞具有明顯的形態(tài)和功能特征，在腦區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間都存在差異，腦-CSF和腦血管界面的星形膠質(zhì)細(xì)胞終足的AQP4通道分布比其他位置的星形膠質(zhì)細(xì)胞高10倍。這種極化對(duì)于AQP4改變GVS、CSF和ISF之間的水和溶質(zhì)間隙的能力至關(guān)重要。CSF含有必需的非廢物化合物(如葡萄糖、神經(jīng)遞質(zhì)、氨基酸)，可與ISF混合。含有神經(jīng)毒性化合物(如β淀粉樣蛋白，p-tau)和各種廢物代謝物，形成CSF-ISF混合物。CSF-ISF混合物通過對(duì)流力驅(qū)動(dòng)流向靜脈GVS。與血流平行，ISF流向大靜脈，最終進(jìn)入頸淋巴系統(tǒng)和鼻淋巴系統(tǒng)。

在正常生理?xiàng)l件下，類淋巴系統(tǒng)的血流速率是不同的。在神經(jīng)元激活期間，類淋巴活動(dòng)降低。在神經(jīng)元激活過程中，AQP4通道提供必要的水運(yùn)動(dòng)，以去除釋放到間隙中的過量鉀離子，從而導(dǎo)致間隙收縮和淋巴系統(tǒng)流動(dòng)減慢。這將類淋巴系統(tǒng)與神經(jīng)血管單元(腦細(xì)胞和腦血管之間的雙向關(guān)系)聯(lián)系起來，這是將神經(jīng)活動(dòng)與腦血流量以及血腦屏障形成和維持聯(lián)系起來的重要相互作用。

與神經(jīng)元興奮相反，在睡眠期間，類淋巴系統(tǒng)的功能顯著增加。類淋巴功能的最高水平發(fā)生在非快速眼動(dòng)、慢波睡眠(即N3睡眠階段)。慢波睡眠期間緩慢振蕩的神經(jīng)元活動(dòng)導(dǎo)致血容量振蕩，恢復(fù)腦氧合并驅(qū)動(dòng)CSF和廢物通過淋巴系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)。此外，抑制藍(lán)斑的去甲腎上腺素能投射會(huì)導(dǎo)致睡眠期間的去甲腎上腺素水平降低；在小鼠模型中，這將使大腦的間質(zhì)空間擴(kuò)大多達(dá)60%。有趣的是，麻醉的小鼠表現(xiàn)出同樣的間質(zhì)空間擴(kuò)張，這表明晝夜節(jié)律并不是唯一的驅(qū)動(dòng)力。最后，睡眠期間CSF的生成增加，與動(dòng)脈血流振蕩和細(xì)胞外抵抗淋巴流動(dòng)通過間質(zhì)空間擴(kuò)張相結(jié)合，創(chuàng)造了一種高效有效的腦實(shí)質(zhì)廢物清除手段。

像許多新興的研究領(lǐng)域一樣，在過去十年中，大多數(shù)關(guān)于類淋巴系統(tǒng)的研究都集中在動(dòng)物模型上，目標(biāo)是轉(zhuǎn)化為人類。兩項(xiàng)TBI小鼠模型研究使用大腦池內(nèi)注射釓，對(duì)比增強(qiáng)MRI檢查類淋巴系統(tǒng)破壞。Li等在輕度TBI閉合性頭部撞擊雄性成年大鼠模型中，檢測(cè)了損傷后10周的類淋巴系統(tǒng)功能。與對(duì)照大鼠相比，受傷大鼠表現(xiàn)出釓進(jìn)入腦GVS和實(shí)質(zhì)的吸收減少，腦外清除減少，清除時(shí)間增加，表明類淋巴系統(tǒng)功能全面下降。嗅球似乎特別容易受到這種腦外傷引起的淋巴損傷。

在第二項(xiàng)研究中，Christensen等人采用重復(fù)性輕型TBI、閉合性頭部撞擊、雌性、青春期大鼠模型來檢測(cè)類淋巴功能。三次頭部撞擊分別在4天內(nèi)進(jìn)行，最后一次損傷后1天用MRI檢查類淋巴系統(tǒng)。與假手術(shù)組相比，重復(fù)閉合性頭部撞擊大鼠的腦類淋巴系統(tǒng)功能出現(xiàn)了區(qū)域特異性的紊亂。在整個(gè)邊緣結(jié)構(gòu)(如下丘腦、海馬體和杏仁核)和嗅球中，通過GVS觀察到流入增加和流出減少。皮質(zhì)結(jié)構(gòu)(例如初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、島葉皮質(zhì)和背外側(cè)前額葉皮質(zhì))的內(nèi)流和外排均未發(fā)生改變。

另一項(xiàng)研究檢查了類淋巴系統(tǒng)各組成部分的形態(tài)學(xué)和組織學(xué)變化。gamma Sosa等在重復(fù)性輕型TBI、爆炸傷、雄性成年大鼠模型中檢測(cè)了GVS和星形細(xì)胞終足形態(tài)。在最后一次爆炸暴露13個(gè)月后，對(duì)安樂死的大鼠進(jìn)行GVS和星形膠質(zhì)細(xì)胞的檢測(cè)。慢性星形細(xì)胞變性，血管周圍星形細(xì)胞凋亡，GVS增大。在某些動(dòng)物中，這些病變傾向于主要出現(xiàn)在一個(gè)大腦半球。大腦的彌漫性區(qū)域受到影響(例如小腦、下丘腦、丘腦、新皮質(zhì)、海馬、基底節(jié)區(qū)、梨狀皮質(zhì)和杏仁核)。

三項(xiàng)研究重點(diǎn)關(guān)注TBI對(duì)星形細(xì)胞終足AQP4表達(dá)和極化的影響。Ren等在輕至中型TBI、閉式頭部撞擊、雄性、成年、野生型小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，從損傷后3天開始，GVS AQP4表達(dá)降低，星形細(xì)胞終足去極化。輕型TBI后14-28天AQP4極化恢復(fù)正常，而中型TBI后28天極化未恢復(fù)正常，其變化與星形膠質(zhì)細(xì)胞向損傷部位轉(zhuǎn)移的程度有關(guān)。Iliff等采用與Ren等相同的閉合性腦損傷小鼠模型，在AQP4敲除正常小鼠和AQP4敲除小鼠中顯示TBI后淋巴系統(tǒng)破壞。AQP4正常小鼠淋巴通路功能下降60%，損傷后持續(xù)28天。AQP4敲除小鼠顯示淋巴功能進(jìn)一步受損，p-tau神經(jīng)原纖維纏結(jié)積聚加劇，軸突變性，神經(jīng)認(rèn)知功能下降(在AQP4正常小鼠中可見程度較輕)。

Liu等人的第三項(xiàng)研究使用了嚴(yán)重到足以誘導(dǎo)雄性、成年AQP4正常小鼠與AQP4敲除小鼠腦水腫的TBI閉式頭部撞擊模型。有趣的是，在急性期(TBI后24小時(shí))，AQP4敲除對(duì)腦水腫具有保護(hù)作用，從而維持血腦屏障的完整性。結(jié)果表明，AQP4缺陷小鼠TBI后22天內(nèi)，Aβ的清除率增強(qiáng)，炎癥反應(yīng)減弱。這些發(fā)現(xiàn)與研究AQP4敲除對(duì)全腦缺血影響的模型相似，被認(rèn)為反映了AQP4對(duì)水運(yùn)動(dòng)和腦水腫衰減的影響。

總之，現(xiàn)有的(小鼠)研究TBI后類淋巴系統(tǒng)功能障礙的文獻(xiàn)一致顯示，通過GVS的血流減少，星形細(xì)胞端足上AQP4極化的喪失，以及與TBI相關(guān)的神經(jīng)退行性變相關(guān)的蛋白質(zhì)(例如，p-tau, Aβ)的清除減少。這些發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有文獻(xiàn)中嚴(yán)格研究的有力支持證據(jù)一致。小鼠大腦的某些區(qū)域，即邊緣結(jié)構(gòu)和嗅球，可能比皮質(zhì)更容易受到腦外傷對(duì)類淋巴系統(tǒng)功能的影響，至少在一次腦外傷后是這樣。爆炸暴露可能導(dǎo)致腦類淋巴系統(tǒng)更為彌漫性的破壞。似乎TBI后的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生至少驅(qū)動(dòng)了部分AQP4去極化，并伴有慢性星形膠質(zhì)細(xì)胞變性，特別是在更嚴(yán)重的TBI后。最后，AQP4基因敲除似乎是一把雙刃劍，可能防止嚴(yán)重腦外傷后的立即腦水腫，但長期來看會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集加劇。后來的這些發(fā)現(xiàn)雖然來自嚴(yán)格的研究，但仍需要驗(yàn)證以加強(qiáng)證據(jù)基礎(chǔ)。

在人類中，甚至在了解通過類淋巴系統(tǒng)清除廢物之前，擴(kuò)張的Virchow-Robin間隙，通常被稱為血管周圍間隙擴(kuò)大(ePVSs)，已被認(rèn)為是磁共振成像(MRI)上的一個(gè)特點(diǎn)。ePVSs作為腦血管疾病的潛在生物標(biāo)志物而受到關(guān)注。然而，難以與腔隙性梗死區(qū)分，依賴于視覺評(píng)分量表，以及與結(jié)果的不一致關(guān)系(如認(rèn)知能力下降)，迄今為止限制了ePVS作為腦血管疾病生物標(biāo)志物的應(yīng)用。雖然目前在很大程度上是一種假設(shè)，但ePVSs可能代表淋巴系統(tǒng)破壞的指標(biāo)，而不是特定于任何一種疾病狀態(tài)(例如，在阿爾茨海默病和帕金森病中也可以看到)。

目前，研究TBI對(duì)淋巴系統(tǒng)影響的體內(nèi)人體研究主要處于驗(yàn)證能夠研究該系統(tǒng)血流的神經(jīng)成像模式的階段(ePVS是一個(gè)靜態(tài)發(fā)現(xiàn))。例如：脊髓膜內(nèi)釓增強(qiáng)磁共振池造影，增強(qiáng)對(duì)比度的液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR) MRI序列，體素內(nèi)非相干運(yùn)動(dòng)MRI的光譜擴(kuò)散分析，動(dòng)態(tài)葡萄糖增強(qiáng)MRI，超快速磁共振腦電圖，以及經(jīng)顱多普勒顱內(nèi)“b波”記錄。盡管目前支持TBI后類淋巴系統(tǒng)破壞的人類受試者證據(jù)基礎(chǔ)相對(duì)薄弱，但我們預(yù)計(jì)這一證據(jù)基礎(chǔ)將迅速增長，并開始顯示一致的發(fā)現(xiàn)。

本文對(duì)文獻(xiàn)的回顧揭示了與TBI和淋巴系統(tǒng)相關(guān)的三個(gè)新興主題：與睡眠的關(guān)系、生物標(biāo)志物的發(fā)展和新興的治療方法。本文將對(duì)這些主題進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，為最后的討論提供信息。

新興話題#1：TBI、睡眠和淋巴系統(tǒng)功能障礙。如上所述，在小鼠模型中，在睡眠期間，大腦間質(zhì)空間擴(kuò)張高達(dá)60%，顯著增加了通過類淋巴系統(tǒng)的流量。睡眠中斷是TBI后淋巴功能受損的潛在驅(qū)動(dòng)因素。TBI后睡眠中斷很常見，發(fā)生率為30-70%，最常見于輕型TBI患者。腦外傷后的睡眠綜合征包括失眠、嗜睡、睡眠相關(guān)呼吸障礙和睡眠異常。睡眠模式表現(xiàn)為入睡延遲、睡眠效率下降、覺醒增加和睡眠片段化。重要的是，TBI后出現(xiàn)睡眠障礙的患者恢復(fù)速度較慢，腦震蕩后癥狀較多(如頭痛、疲勞、抑郁、認(rèn)知缺陷)。TBI后睡眠中斷的原因是多因素的，包括褪黑激素的改變、食欲素分泌細(xì)胞以及GABA、組胺、血清素和/或去甲腎上腺素能神經(jīng)元的損傷，更不用說由此引起的神經(jīng)炎癥和共病(如慢性疼痛、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙)。

如上所述，ePVSs對(duì)人類神經(jīng)影像學(xué)的影響可能與類淋巴系統(tǒng)紊亂有關(guān)。Opel等對(duì)退伍軍人進(jìn)行夜間多道睡眠圖和3T MRI的研究表明：(1)無論腦外傷狀態(tài)如何，睡眠時(shí)間較短的個(gè)體ePVS負(fù)擔(dān)較高(由圖表復(fù)習(xí)確定)；(2)有腦外傷病史者ePVS與睡眠中斷的關(guān)系更強(qiáng)。Piantino等人的類似研究分析了56名伊拉克/阿富汗退伍軍人的軍事爆炸輕型TBI隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)ePVS與輕型TBI后睡眠不良(p = 0.04)和腦震蕩后癥狀(p = 0.03)之間存在顯著關(guān)系。

雖然還需要更多的研究，但睡眠中斷與類淋巴系統(tǒng)排水受損以及睡眠中斷與TBI之間存在明確的獨(dú)立關(guān)聯(lián)。未來的研究需要關(guān)注這三個(gè)因素如何相互影響，以及TBI神經(jīng)變性的風(fēng)險(xiǎn)。

新興主題#2：類淋巴系統(tǒng)破壞影響TBI生物標(biāo)志物。最近的研究已經(jīng)證明了類淋巴系統(tǒng)功能對(duì)膠質(zhì)或神經(jīng)元質(zhì)膜損傷后釋放的內(nèi)源性蛋白的外周引流的重要性(例如，GFAP、S100B、神經(jīng)特異性烯醇化酶)。其中許多蛋白質(zhì)被用作TBI的生物標(biāo)志物。Plog等人在輕至中型TBI、閉合性頭部撞擊、雌性成年小鼠模型中進(jìn)行了一組不同的機(jī)制操作，這些操作顯示會(huì)損害類淋巴系統(tǒng)功能，包括AQP4敲除、睡眠剝奪和CSF前壓破壞。他們發(fā)現(xiàn)幾乎完全抑制了已建立的TBI相關(guān)血液生物標(biāo)志物的增加：GFAP, S100B和神經(jīng)元特異性烯醇化酶，這表明淋巴系統(tǒng)在清除這些蛋白質(zhì)到血流中的重要作用，對(duì)生物標(biāo)志物的發(fā)展具有重要意義。

雖然是初步的，但這些數(shù)據(jù)表明，類淋巴清除的測(cè)量，以及血腦屏障破壞和腦淋巴清除的測(cè)量，應(yīng)該包括在未來的腦外傷生物標(biāo)志物開發(fā)工作中，因?yàn)樗鼈兛梢越忉屛墨I(xiàn)中觀察到的一些變異性。這增加了正在進(jìn)行的評(píng)估TBI后影響腦生物標(biāo)志物水平的變量的工作，包括腎小球?yàn)V過率和外周組織攝取的影響。

新興話題#3：TBI后淋巴系統(tǒng)紊亂的新治療方法。關(guān)于淋巴系統(tǒng)如何成為干預(yù)和藥物遞送治療或預(yù)防腦外傷后疾病(包括相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病)的新靶點(diǎn)的理論已經(jīng)出現(xiàn)。例如，通過腦池造瘺刺激廣泛的GVS網(wǎng)絡(luò)來控制ICP升高，使用干細(xì)胞抑制反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞形成從而維持AQP4極化，營養(yǎng)補(bǔ)充omega-3多不飽和脂肪酸以防止AQP4極化丟失，TBI后使用麻醉劑來激活膠質(zhì)細(xì)胞并增加富含抗炎藥物的納米顆粒的攝取。甚至使用特定頻率的音樂/聲音來促進(jìn)膠質(zhì)淋巴清除。骨科手法治療(Osteopathic manipulative therapy, OMT)被認(rèn)為可以改善淋巴和類淋巴系統(tǒng)的引流，也被發(fā)現(xiàn)可以減少腦震蕩后的癥狀。令人印象深刻的是，在Kashyap等對(duì)11例嚴(yán)重TBI患者的研究中，OMT顯著降低了許多顱內(nèi)壓升高的指標(biāo)。

了解類淋巴系統(tǒng)以及它如何在TBI后受損可能會(huì)帶來新的管理方法，包括通過這條途徑將什么傳遞到腦實(shí)質(zhì)，這條途徑如何被用來控制顱內(nèi)壓，以及通過這條途徑將廢物排出到周圍。

本文回顧了有關(guān)類淋巴系統(tǒng)破壞和TBI相關(guān)神經(jīng)變性的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)自2012年描述和命名該系統(tǒng)以來，這是一個(gè)迅速發(fā)展的領(lǐng)域。同樣，越來越多的文獻(xiàn)證明了類淋巴系統(tǒng)功能在正常衰老、阿爾茨海默病和帕金森病中的重要性。這些疾病狀態(tài)的現(xiàn)有文獻(xiàn)的共同點(diǎn)包括：對(duì)小鼠模型的依賴，以及對(duì)類淋巴系統(tǒng)功能生物標(biāo)志物的需求(例如，神經(jīng)成像模式)，以便充分?jǐn)U展到體內(nèi)人類受試者的研究。雖然我們?cè)噲D在這里特別關(guān)注類淋巴系統(tǒng)破壞和TBI相關(guān)的神經(jīng)變性，但文獻(xiàn)主要集中在評(píng)估TBI后淋巴系統(tǒng)血流的破壞(示蹤劑進(jìn)入實(shí)質(zhì)的減少)，這種血流減少的機(jī)制(AQP4去極化)，以及蛋白質(zhì)積累和沉積(a β， tau)的證據(jù)。小鼠研究已經(jīng)提示，類淋巴系統(tǒng)功能障礙會(huì)導(dǎo)致隨后的神經(jīng)變性、認(rèn)知能力下降和/或行為改變，但需要進(jìn)行重復(fù)。對(duì)TBI后淋巴系統(tǒng)破壞如何影響神經(jīng)血管耦合的更深入了解，可能有助于闡明TBI的興奮性毒性和神經(jīng)炎癥的積累(即，神經(jīng)血管耦合是否將適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)帶到損傷部位，但淋巴系統(tǒng)無法清除它們)。

值得考慮的是，CTE文獻(xiàn)如何符合TBI后淋巴系統(tǒng)破壞的觀點(diǎn)。重復(fù)性頭部創(chuàng)傷患者的一致發(fā)現(xiàn)，以及CTE與其他神經(jīng)退行性疾病的區(qū)別，是在血管旁間隙和淺表皮層小血管周圍存在神經(jīng)纖維-叢狀纏結(jié)和星形細(xì)胞纏結(jié)聚集(我們稱之為GVS)。這些區(qū)域?qū)τ谡５牧馨拖到y(tǒng)功能至關(guān)重要，甚至在輕度CTE中也有發(fā)現(xiàn)。雖然復(fù)制是必要的，但一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在被診斷為CTE的人類受試者中，tau病理在星形膠質(zhì)細(xì)胞而非小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)共定位，定位于血管旁區(qū)域。這些有趣的發(fā)現(xiàn)指向了淋巴系統(tǒng)紊亂在CTE患者中的作用。

盡管文獻(xiàn)尚不成熟，但了解TBI后廢物排出與研究神經(jīng)免疫細(xì)胞內(nèi)流和異常蛋白沉積一樣重要。事后看來，這是顯而易見的，但這是迄今為止研究不足的一個(gè)領(lǐng)域。星形膠質(zhì)細(xì)胞在類淋巴系統(tǒng)中的作用揭示了這些神經(jīng)免疫細(xì)胞在一個(gè)主要關(guān)注小膠質(zhì)細(xì)胞活化的領(lǐng)域中的重要性。睡眠中斷對(duì)淋巴通路功能障礙的影響對(duì)神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展的研究具有廣泛的意義，并且考慮到TBI后患者群體中睡眠中斷的常見程度，可能具有特別重要的意義。膠質(zhì)淋巴清除障礙影響TBI相關(guān)生物標(biāo)志物水平的研究結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了開發(fā)膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)特異性生物標(biāo)志物的重要性，這些標(biāo)志物可以同時(shí)收集以進(jìn)行調(diào)整。在沒有這種治療的疾病狀態(tài)下，淋巴通路功能可能成為一種新的TBI后治療靶點(diǎn)的可能性值得密切和深思熟慮的研究。目前，小鼠模型為人類研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，以更好地理解腦外傷后腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)紊亂在神經(jīng)退行性過程中的作用。人類體內(nèi)淋巴系統(tǒng)生物標(biāo)志物的鑒定，重點(diǎn)關(guān)注TBI后類淋巴系統(tǒng)功能的縱向變化，是該領(lǐng)域能夠迅速擴(kuò)展的下一步。