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12.29 知識分子 The Intellectual  圖源：pixabay 撰文 | 許俊才，上海醫(yī)藥臨床研究中心前副主任 ● ● ● 首創(chuàng)新藥（First in Class - FIC），是指使用全新的、獨(dú)特的作用機(jī)制來治療某種疾病的藥物。首創(chuàng)新藥的上市成功，意味著已在臨床試驗中證實了其具有可靠的療效以及可控的安全性，且能被大多制藥業(yè)主流國家的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)（作者認(rèn)為至少3個及以上國家的機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，可包括：美國、中國、英國、德國、法國、意大利、荷蘭、瑞士、丹麥、瑞典、日本、印度等）。我國在內(nèi)卷和低水平的快仿上浪費(fèi)了大量研發(fā)資源，而一味地?fù)尫沦惖榔贩N實際上也面臨著極高的風(fēng)險。首創(chuàng)新藥的創(chuàng)新不單純是單個技術(shù)的創(chuàng)新，涉及社會國家的方方面面。要完善國家教育體系，特別是基礎(chǔ)教育；建立好國家鼓勵創(chuàng)新的制度；避免大規(guī)模的假創(chuàng)新項目；更加高標(biāo)準(zhǔn)重視藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。 首創(chuàng)新藥（FIC）的暴利 和美國的霸主地位 首創(chuàng)新藥一旦研發(fā)成功，可以享受高價定價的權(quán)利，結(jié)果目前世界上出現(xiàn)天價的藥物，最貴的5種藥品如下：  Fierce Pharma 2023 年最貴藥物報告整理 然而，不是每個首創(chuàng)新藥都可以獲取暴利。事實上正相反，大多首創(chuàng)新藥的上市獲批并不意味著商業(yè)上的成功。附表1中的最貴的藥品，均屬于罕見病病種藥品，用于特定個體患者上進(jìn)行的治療。本身適用病人數(shù)量就少，又不具備推廣性，沒有足夠的受眾為其買單,因此商業(yè)上，無法取得利潤，甚至出現(xiàn)虧損。 目前，商業(yè)上能賺錢的藥品，基本被國際藥企巨頭掌控著。因為它們能壟斷整個疾病領(lǐng)域，并具有龐大銷售團(tuán)隊，其體量足以影響國家的醫(yī)保談判價格。據(jù)最新消息：美國著名制藥商默沙東的2023年第三季度財報顯示，其帕博利珠單抗（商品名為:Keytruda即K藥–抗腫瘤藥），銷售額高達(dá)184.03億美元，同比增長18.8%。至今已超越前藥王H藥，成為2023年的新藥王。[1] 前藥王是美國制藥商艾伯維的阿達(dá)木單抗（商品名修美樂-Humira即H藥–抗體藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫類疾病)，其銷售額達(dá)212.37億美元。H藥是制藥業(yè)商業(yè)成功的傳奇：它2012年以92.65億美元的銷售額，正式取代輝瑞公司的立普妥（Liptor–降血脂藥）后，坐穩(wěn)“藥王位”整整10年，靠該藥的銷售讓艾伯維持續(xù)躋身全球藥企TOP10。[2] 首創(chuàng)新藥的夢幻暴利，誘惑著世界制藥業(yè)，甚至影響著國家的經(jīng)濟(jì)發(fā)展方向。在巨大的經(jīng)濟(jì)利益刺激，不僅加劇了制藥公司間的競爭，更促使每個經(jīng)濟(jì)大國把發(fā)展生物醫(yī)藥成為其社會發(fā)展和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要領(lǐng)域。為此，近些年各國為發(fā)展其生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，紛紛推出了相應(yīng)的國家規(guī)劃，以便在競爭中勝出。 例如，美國2016年制訂并通過了《21世紀(jì)治愈法案》，為未來的生物醫(yī)藥發(fā)展制定了國家政策法律基礎(chǔ)。為使美國的新藥研發(fā)保持領(lǐng)導(dǎo)地位，美國政府對新藥的研發(fā)投入更是其他國家無法比擬。2023年4月JAMA 健康論壇刊文中提到了美國的國家健康研究所（National Institute of Health -NIH）對美國新藥研發(fā)的貢獻(xiàn)。從2010年至2019年，統(tǒng)計了美國FDA批準(zhǔn)的356個藥物，其中354個都有NIH的支持（99.4%）。兩款沒有支助的產(chǎn)品為（一種螯合物chelating agent 和一種滲透性瀉藥 osmotic laxative）；10年之間NIH總共花費(fèi)1870億美金用于藥物作用靶點(diǎn)的基礎(chǔ)性研究和產(chǎn)品的應(yīng)用研究。[3]因此，在財政的扶持下，美國仍在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中處于世界的領(lǐng)先霸主地位。據(jù)統(tǒng)計，2021年全球有84種新活性物質(zhì)（NAS）上市，創(chuàng)歷史新高，而美國是其中上市新藥數(shù)量最多的國家，共上市了72種 NAS，44種（超過60%）被美國FDA評定為“首創(chuàng)新藥”，超過一半以上的NAS（40種）獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療罕見病。[4] 研發(fā)首創(chuàng)新藥的困難 首創(chuàng)新藥雖然充滿著暴利的誘惑，但它也是帶刺的玫瑰花，外行人少有人知道其研發(fā)存在的高風(fēng)險。早在2012年，有研究人員提出制藥業(yè)的反摩爾定律：即統(tǒng)計1950-2010年間的藥物研發(fā)數(shù)據(jù)，每10億美元的藥物研發(fā)費(fèi)用投入，獲得的美國FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量不斷在減少，大約每9年減半（反過來說就是：大約十年，其研發(fā)費(fèi)用接近翻倍的速度在增加）。[5] 全球生物技術(shù)行業(yè)組織BIO、Informa Pharma Intelligence聯(lián)合QLS發(fā)布的報告顯示，2011年至2020年的十年間，9704個藥物研發(fā)項目中，最后經(jīng)過FDA批準(zhǔn)上市的平均成功率約為7.9%。 2023年4月，JAMA 健康論壇文中提到，NIH花費(fèi)于一個成功靶點(diǎn)的費(fèi)用已經(jīng)高達(dá)平均29億5千6美金。 一個首創(chuàng)新藥，往往是基于一個新的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)或新理論。為了證明這個新生物醫(yī)學(xué)的理論，其基礎(chǔ)研究和臨床試驗驗證往往要花耗數(shù)年或數(shù)十年的時間。經(jīng)過檢驗的理論成立后，又要落實到能生產(chǎn)出質(zhì)量可控，療效確定，副作用少的高標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品又是一段探索的過程。在此之后，該產(chǎn)品還要經(jīng)過所在國家的藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)的專家們審查批準(zhǔn)。因此，一個成功案例的出現(xiàn)，往往都是這個治療領(lǐng)域新的探索一部分。人類歷史上出現(xiàn)的一些首創(chuàng)新藥發(fā)明者們都成功獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。 青霉素、PD-1、mRNA疫苗、青蒿素……歷史上經(jīng)典的幾個偉大的首創(chuàng)新藥發(fā)現(xiàn)，無不經(jīng)歷著巨大的艱辛，有個人機(jī)遇的沉浮或是舉國之力的傾注，從初步的科學(xué)發(fā)現(xiàn)到最終用于醫(yī)治患者往往長達(dá)二十年之久。這種劃時代的首創(chuàng)藥的研發(fā)成功，它們可以給人類的健康帶來劃時代的影響，但是，它們充滿著各種不可控性，人們對首創(chuàng)新藥的追求，顯得有些無奈：“Innovation is not the product of logical thought, even though the final product is tied to a logical structure”一個外國專家道出其中的奧妙。 翻譯的意思即：”創(chuàng)新不是由邏輯思維帶來的，盡管最后的產(chǎn)物有賴于一個符合邏輯的結(jié)構(gòu)?！?/span> 如同美國哲學(xué)家威廉·詹姆斯的總結(jié)：“每個發(fā)現(xiàn)都要經(jīng)歷三個階段：當(dāng)它首次公布時，人們認(rèn)為這是不正確的。不久之后，當(dāng)事實如此明顯以至于他們無法再否認(rèn)時，他們認(rèn)為這并不重要。此后，如果它的重要性變得足夠明顯，人們又會說，無論如何，這不是新的發(fā)現(xiàn)?！?/span> 首創(chuàng)新藥的世界競爭， 中國選手的憂患 目前中國創(chuàng)新藥中，行業(yè)共識的分類可以如下幾種：
近5年，以PD-1/PD L1為代表的熱門靶點(diǎn)，中國竟然吸引了幾十幾家藥企開發(fā)，一時間，數(shù)百項臨床試驗同質(zhì)化的臨床項目和研發(fā)一度在進(jìn)行。這兩年GLP-1類減肥藥成為近年熱點(diǎn)，結(jié)果類似諾和諾德原研藥利拉魯肽，中國藥品審評中心收到的申請IND至少13家國產(chǎn)生物類似藥類似原研藥司美格魯肽也有8家國產(chǎn)生物類似藥。如果順利，它們都可能在2025年左右上市。[6] 這種內(nèi)卷和低水平的快仿將大量浪費(fèi)中國的研發(fā)資源，目前，新藥臨床試驗的成本大幅增長，以腫瘤臨床試驗為例：完成1例患者的I期臨床試驗的費(fèi)用，僅僅是直接花在醫(yī)院方面的研究費(fèi)用都在20萬元至30萬元/例的水平；由于入組腫瘤患者的競爭，現(xiàn)在腫瘤患者竟然成為臨床研究中最稀缺的資源?，F(xiàn)今市場已經(jīng)達(dá)到瘋狂的程度：1例合格腫瘤患者的推薦招募費(fèi)用可以炒到4-5萬人民幣或者更高；最終完成1例腫瘤患者的III期臨床試驗費(fèi)用普遍在30萬元/人以上。類似情況還在罕見病研究領(lǐng)域，許多研發(fā)藥企認(rèn)為罕見病創(chuàng)新申請可以獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的快速批準(zhǔn)，大家為進(jìn)度，同樣行業(yè)中形成內(nèi)卷競爭，結(jié)果一些罕見病的臨床試驗費(fèi)用同樣達(dá)到數(shù)十萬元。 沒有首創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)，過多的搶賽道的跟風(fēng)，影響中國創(chuàng)新的聲譽(yù)，同時面臨不可預(yù)計的風(fēng)險。 由于我們自身根源上缺乏基礎(chǔ)上的創(chuàng)新，大多的創(chuàng)新藥的科學(xué)家又為留學(xué)海外，曾在跨國藥企工作多年的人員，這樣過多同靶點(diǎn)的仿首創(chuàng)新，結(jié)果常常會使外國專家誤解，認(rèn)為中國學(xué)者有剽竊專利之嫌。過去幾年有幾起華裔科學(xué)家被大藥企起訴的案例。 即使百濟(jì)神州的澤布替尼，有完整的專利權(quán)的產(chǎn)品，2023年6月13日，艾伯維（AbbVie）旗下Pharmacyclics公司在特拉華州地區(qū)法院提起訴訟，指控該藥侵權(quán)了其US11672803專利。消息一出，百濟(jì)神州A股、H股股價大幅下跌超過10%，目前此案還在訴訟中。[7] 再者，由于是搶賽道品種，市場上的風(fēng)吹草動都會帶來市場徹底巨大變化，近期中國一些創(chuàng)新藥品品種被國際賣家退貨。例如：2015年9月，恒瑞醫(yī)藥以總交易價值7.7億美元將其PD-1抗體SHR-1210（卡瑞利珠單抗）境外權(quán)益出售給Incyte公司，實現(xiàn)了中國創(chuàng)新生物藥的首次海外授權(quán)，該筆授權(quán)協(xié)議在2018年就被Incyte終止。之前，天境生物研發(fā)CD47被艾伯維“退貨”。2021年1月11日，百濟(jì)神州替雷利珠單抗對諾華的交易授權(quán)總額超22億美元，首付款也高達(dá)6.5億美元，刷新了歷年中國創(chuàng)新藥交易總額和首付款記錄。但是到了2023年，諾華就已退回權(quán)益。2023年迄今為止，已經(jīng)有多款國產(chǎn)創(chuàng)新藥管線被退貨。[8] 搶仿賽道品種實際面臨的風(fēng)險極高，筆者在1997-1999年間曾經(jīng)在印度的南新制藥（Ranbaxy）經(jīng)歷過。當(dāng)年，輝瑞公司開發(fā)著一個稱之為第四代的喹諾酮產(chǎn)品：曲伐沙星（Trovafloxacin），具有成為重磅潛質(zhì)的產(chǎn)品，而且這個產(chǎn)品輝瑞公司1998年開發(fā)成功得到FDA批準(zhǔn)，可是，該藥的毒性在產(chǎn)品上市后才表現(xiàn)出來，特別是其肝毒性，結(jié)果有數(shù)例患者死亡，美國FDA及時發(fā)現(xiàn)后，就終止其上市。結(jié)果，許多在做仿其專利的產(chǎn)品國內(nèi)國外公司的投入都付之一炬。 實際上，首創(chuàng)新藥的風(fēng)險極高，許多不知的風(fēng)險都是在上市后才暴露出來，以為跟就安全的思維，實際是自欺欺人。美國FDA 2023年12月6日，發(fā)布公告表示，正在調(diào)查CAR-T細(xì)胞療法是否會在極少數(shù)情況下導(dǎo)致淋巴瘤（一種血癌）。消息一出，整個細(xì)胞治療行業(yè)處于危機(jī)之中。受FDA監(jiān)管的要求，港股中的科濟(jì)藥業(yè)的幾個在美國進(jìn)行中的臨床試驗被要求暫停，結(jié)果13日其股價遭遇重挫，盤中一度跌超 35%，截至收盤下跌 30.4%。[9] 首創(chuàng)新藥的批準(zhǔn)， 一種國際科學(xué)競爭的挑戰(zhàn) 能否給予批準(zhǔn)一個首創(chuàng)新藥，對每個國家的藥品審評審批機(jī)構(gòu)來說，是一個非常具有科學(xué)挑戰(zhàn)的決策。它要求這個國家的藥品審評審批專家必須具備國際最前沿的科學(xué)知識判斷力，同時專家組要有各種審評審批的科學(xué)指標(biāo)和流程來批準(zhǔn)或否定該產(chǎn)品的上市申請。批準(zhǔn)的過程甚至要世界范圍內(nèi)公開，透明。讓申請人心服口服地接受評判結(jié)果。同時，讓世界的其他同行直播式地知曉評判的公正性和科學(xué)性。目前，這種首創(chuàng)新藥的批準(zhǔn)過程，已經(jīng)成為人類世紀(jì)大事件的審理直播。 當(dāng)今，能夠做到如此審評審批的國家不多，美國FDA是其中之一，因此，這也是為什么美國能首創(chuàng)新藥眾多的原因，因為，大多國家已經(jīng)認(rèn)可，F(xiàn)DA的這個批準(zhǔn)流程值得信任。也是這個原因，任何首創(chuàng)新藥沒有被美國FDA批準(zhǔn)，基本沒有資格成為首創(chuàng)新藥。 我們國家要成為國際首創(chuàng)新藥的新軍，中國的藥品審評審批機(jī)構(gòu)的建設(shè)，任重而道遠(yuǎn)。 40年的努力，中國經(jīng)濟(jì)如此騰飛，但是，我們少有首創(chuàng)新藥批準(zhǔn)。曾經(jīng)有兩個首創(chuàng)新藥批準(zhǔn)，結(jié)果引發(fā)了不小的爭議。 第一個案例是2003年，當(dāng)時的國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了重組人p53腺病毒注射液，由正常人腫瘤抑制基因p53 和改構(gòu)的5型腺病毒基因重組而成，此藥由“海歸博士”彭朝暉在深圳成立賽百諾公司生產(chǎn)（商標(biāo)名：“今又生”/Gendicine）。批準(zhǔn)之后，引起了全世界的廣泛關(guān)注，被譽(yù)為“基因研究和生物高技術(shù)領(lǐng)域新的里程碑。[10] 然而，也是那時候，國際上幾個同類產(chǎn)品的臨床試驗先后出現(xiàn)問題，美國和法國先后停止這類在研產(chǎn)品的研發(fā)。這樣的批準(zhǔn)能力令國際對當(dāng)時的中國藥監(jiān)的管理水平表示詬病。今又生的臨床試驗質(zhì)量，藥監(jiān)的審批標(biāo)準(zhǔn)都曾受到國際著名學(xué)術(shù)期刊Science和Nature Biotechnology的質(zhì)疑。[11，12] 第二個案例是 2019年11月，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)甘露特鈉（GV-971）有條件上市，用于治療輕度至中度老年癡呆（AD）患者，是中國第一款針對AD的原創(chuàng)新藥。批準(zhǔn)消息一出，國內(nèi)國外一遍質(zhì)疑聲浪。最為引入關(guān)注的是饒毅。為此，2020 年 7 月 6 日，饒毅在期刊 Cell Research 發(fā)表對971藥物的發(fā)明者耿美玉及團(tuán)隊發(fā)表的關(guān)于「GV-971」的所有研究文章表示了質(zhì)疑。2020年7月14日，饒毅教授在其公眾號上發(fā)表《評耿美玉等有關(guān) GV-971 的回復(fù)》，再次對「GV-971」的作用機(jī)制進(jìn)行了批駁。 為此，耿美玉把饒毅教授以名譽(yù)侵權(quán)為由告上法庭。結(jié)果，2021 年 12 月，一審駁回原告耿美玉的訴求，并稱饒毅的質(zhì)疑屬于科學(xué)范疇里的爭論，鼓勵真理越辯越明。耿美玉不服判決，再上訴，2023年7月，上海市第一中級人民法院二審再次駁回了耿的上訴，維持原判。[13,14] 裁判的水平?jīng)Q定了比賽的精彩程度以及科學(xué)、公正公平。特別，一種首創(chuàng)新藥的批準(zhǔn)，關(guān)乎大眾的生命健康。建立一個具有國際水準(zhǔn)，能承擔(dān)保護(hù)中國人民健康的審評審批藥監(jiān)機(jī)構(gòu)也是我們國家創(chuàng)新發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。 筆者認(rèn)為中國的首創(chuàng)新藥之路才算啟程。我們必須謹(jǐn)慎對待各種首創(chuàng)新藥，以敬畏的科學(xué)精神來積極投入世界創(chuàng)新的競爭浪潮中。作為參與首創(chuàng)新藥這個職業(yè)的工作者，我們面對各種科學(xué)實驗，每個研究記錄和試驗流程，必須及時、真實書寫。 與所有首創(chuàng)新藥同行們共勉！ 筆者敬畏所有FIC新藥的工作者們：“首創(chuàng)新藥的科學(xué)工作者的每一天的研究工作如同宇航員一樣乘坐在宇宙飛船里，飛行到萬里外的月球或火星，去探索獲取人類健康的靈丹妙藥”。每次FlC航行旅程充滿著各種風(fēng)險和面臨著各種不確定性，希望投資者，F(xiàn)IC參與者，必須深刻理解FIC旅程中的困難，只有互相理解彼此，尊重每一方的利益，同心協(xié)力，配合好，才能完滿成功FlC的航游。 致謝感謝萬鳴，許凱文在作者撰寫中給予的文獻(xiàn)查詢和文章文字審閱的幫助和支持。  參考文獻(xiàn)： [1]趙言午：艾伯維終于反擊,2023-12-14藥智網(wǎng) https://mp.weixin.qq.com/s/c8ahkYAOqVkbv6_ebQV5mQ [2]知乎https://zhuanlan.zhihu.com/p/639331483 [3]Ekaterina Galkina Cleary, PhD; Matthew J. Jackson, PhD; Edward W. Zhou, PharmD; Fred D. Ledley, MD：Comparison of Research Spending on New Drug Approvals by the National Institutes of Health vs the Pharmaceutical Industry, 2010-2019，JAMA Health Forum. 2023;4(4):e230511. doi:10.1001/jamahealthforum.2023.0511 April 28, 2024 [4]前沿視點(diǎn)· VIEW POINT ，2021年全球醫(yī)藥研發(fā)全景回顧 2022年4月刊 [5]Richard Jones and James Wilsdon：The Biomedical Bubble ，Why UK research and innovation needs a greater diversity of priorities, politics, places and people ，July 2018 [6]創(chuàng)新藥沒有根原創(chuàng)阿基米德君阿基米德Biotech 2023-02-19 21:41 發(fā)表于重慶https://mp.weixin.qq.com/s/8bDsXs3IveQz5C7tLBMskQ [7]退貨率80%的國產(chǎn)PD-1 原創(chuàng)時光生物制藥小編 2023-09-26 09:20 發(fā)表于上海 https://mp.weixin.qq.com/s/6V0HyItZ6ZuYSTTnPNZWUA [8]假的中國創(chuàng)新藥退貨潮 原創(chuàng) Kris. 瞪羚社 2023-09-25 18:45 發(fā)表于廣東 |
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