|
回顧50年前至今，癌癥研究的格局已經(jīng)發(fā)生了巨大變化。期間對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、侵襲和免疫失調(diào)產(chǎn)生了非凡的見解，從而在癌癥的診斷和治療方面取得了重大進(jìn)展。5 年生存率從 1950 年代的 35% 增加到 2017 年的 69.7%。盡管取得了這些進(jìn)展，但癌癥仍然是全球死亡的主要原因。 癌癥生物學(xué)和遺傳學(xué)的知識(shí)正在爆炸式增長(zhǎng)，已鑒定出>1,000個(gè)基因，這些基因在腫瘤中通過(guò)反復(fù)突變或表觀遺傳發(fā)生改變，導(dǎo)致其調(diào)節(jié)和表達(dá)發(fā)生變化。腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的機(jī)制，以及表面上正常但功能受損的獨(dú)特起源的細(xì)胞。這些知識(shí)往往集中在癌細(xì)胞本身及其局部微環(huán)境上，使新一代機(jī)制指導(dǎo)的治療藥物和治療方案成為可能，使一些患有某些形式的癌癥的患者受益。令人沮喪的是，這些創(chuàng)新的新治療策略中很少有對(duì)人類癌癥廣泛有益的，而且，由于腫瘤進(jìn)化出耐藥性的途徑很多，但能顯著延長(zhǎng)總生存期的就更少了。 衰老是大多數(shù)腫瘤的頭號(hào)預(yù)后因素，因?yàn)槌^(guò) 90% 的被診斷患有癌癥的患者年齡超過(guò) 50 歲。除了癌癥復(fù)雜性的這一主要因素，以及可行的預(yù)防策略的途徑之外，我們生活的環(huán)境，影響多達(dá)80%的人類癌癥的發(fā)展?！碍h(huán)境”一詞包括廣泛的外源性因素，包括空氣或飲食中的工業(yè)污染物， 以及職業(yè)或醫(yī)療暴露于有毒物質(zhì)或某些類型的輻射和致病性病毒和細(xì)菌感染。它還包括所謂的“生活方式因素”：飲食、飲酒、吸煙、陽(yáng)光照射和久坐不動(dòng)的行為，所有這些都會(huì)影響癌癥風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，這些不同的環(huán)境因素通過(guò)影響上述相同的癌癥標(biāo)志性特征（基因組突變、代謝改變、染色體不穩(wěn)定和炎癥）來(lái)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。 未來(lái)50年癌癥研究的未來(lái)方向，可能會(huì)考慮圖1中未突出顯示的其他主題。最突出的是生理性別在癌癥易感性、發(fā)展和治療反應(yīng)中的作用。除了性激素在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌發(fā)展中的重要性外，生理性別還與一系列其他癌癥類型的不同發(fā)病率有關(guān)，包括膀胱癌、腎癌和食道癌，所有這些癌癥在男性中都更高。越來(lái)越多的證據(jù)支持性染色體基因效應(yīng)的作用以及性激素與其他參與炎癥和免疫的系統(tǒng)之間的串?dāng)_，效應(yīng)對(duì)癌癥治療和治療反應(yīng)有明確的影響。例如，要了解為什么從不吸煙者的肺癌在女性中更常見，就需要弄清楚環(huán)境、遺傳和人類行為的作用。
圖1 “復(fù)雜性的烏云”沖擊著癌癥生物學(xué)和癌癥醫(yī)學(xué)的前沿 了解腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展：多步驟發(fā)生 長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)識(shí)到癌癥是通過(guò)逐步發(fā)生和惡性進(jìn)展的，特別是通過(guò)基因組不穩(wěn)定性和基因突變以及組織炎癥的突出表型特征來(lái)實(shí)現(xiàn)。癌癥遺傳學(xué)告訴我們，特定調(diào)節(jié)基因（稱為癌基因，其中 RAS 基因是原型）的突變是這種疾病的重要驅(qū)動(dòng)因素。與腫瘤抑制基因的功能喪失突變一起，這些互補(bǔ)的遺傳事件可以導(dǎo)致獲得在大多數(shù)人類癌癥中發(fā)現(xiàn)的多種癌癥標(biāo)志性能力。新的證據(jù)表明，整個(gè)身體表面上的“正?！苯M織包含大量致癌驅(qū)動(dòng)事件，包括突變細(xì)胞在衰老過(guò)程中持續(xù)存在并可以作為無(wú)癥狀克隆擴(kuò)增。這結(jié)果提示“驅(qū)動(dòng)”致癌基因的突變可能是必要的，但并不總是足以發(fā)生腫瘤（圖2）。
圖2 癌癥驅(qū)動(dòng)突變與環(huán)境或內(nèi)源性腫瘤啟動(dòng)子在癌癥風(fēng)險(xiǎn)中的相互作用 Riva及其同事最近證明，許多已知或疑似的致癌物本身似乎并不會(huì)引起突變，而是可能通過(guò)刺激其他標(biāo)志物（包括但不限于慢性炎癥）起作用，這些標(biāo)志物喚醒并觸發(fā)攜帶潛在致癌突變的細(xì)胞的克隆擴(kuò)增。暴露于環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)——可以刺激含有此類癌基因激活突變或腫瘤抑制基因失活突變的細(xì)胞的生長(zhǎng)。目前缺乏生物測(cè)定來(lái)評(píng)估引入環(huán)境中的現(xiàn)有或新化學(xué)物質(zhì)的潛在“腫瘤促進(jìn)活性”。預(yù)計(jì)需要繪制跨組織腫瘤發(fā)生的整個(gè)多階段途徑，以闡明環(huán)境或內(nèi)源性生理啟動(dòng)子在攜帶致癌突變的預(yù)啟動(dòng)細(xì)胞中觸發(fā)干細(xì)胞/祖細(xì)胞樣特性的機(jī)制，通過(guò)不同組織和細(xì)胞類型的不同炎癥/損傷途徑起作用以改變克隆選擇?？赡茏鳛榄h(huán)境腫瘤促進(jìn)劑的包括但不限于微塑料、草甘膦、全/多氟烷基物質(zhì) （PFAS）、熱液體和幽門螺桿菌等傳染性病原體（圖 2）。此外，內(nèi)源性或生活方式因素，包括飲食、壓力、睡眠剝奪、久坐行為和晝夜節(jié)律紊亂，其中許多因素會(huì)影響微生物組，也可能起形成作用。雖然癌癥的基礎(chǔ)可能在于突變的致癌基因和抑癌基因，但越來(lái)越明顯的是，腫瘤進(jìn)展涉及非突變表觀遺傳編程，這反映在許多腫瘤中明顯的動(dòng)態(tài)異質(zhì)性中，因此，癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境 （TME） 的不同細(xì)胞的表觀基因組必然需要在所有階段闡明。 不可否認(rèn)每種人類癌癥的復(fù)雜性和獨(dú)特性，但癌癥之間也有顯著的共性。其中一些共性是普遍的——所有癌癥都參與相同的細(xì)胞周期機(jī)制，并且?guī)缀跛邪┌Y都表現(xiàn)出 p53 通路失活，以及 Myc 和 Ras/磷脂酰肌醇 3-激酶 （PI3K） 通路的混雜激活。此外，特定類型或組織起源的癌癥具有標(biāo)志性的腫瘤/基質(zhì)表型，即使由不同的致癌突變驅(qū)動(dòng)，這些表型與其他器官中出現(xiàn)的腺癌有很大不同，即使由相同的致癌突變驅(qū)動(dòng)。德沃夏克（Dvorak）提供了關(guān)于這些器官特異性腫瘤限制來(lái)源的第一個(gè)線索，他提出腫瘤是未解決的傷口，且癌癥的標(biāo)志與傷口愈合的標(biāo)志之間存在明顯的相似之處。癌癥表型的主要決定因素不是它們獨(dú)特的致癌突變，而是它們的起源器官/組織。相同的致癌途徑正在侵入每種靶組織/細(xì)胞類型的獨(dú)特內(nèi)源性傷口修復(fù)程序。 這是一個(gè)強(qiáng)有力的概念進(jìn)步。首先，它談到了人們普遍持有的假設(shè)，即癌癥的標(biāo)志（炎癥、免疫抑制、混雜增殖、抑制細(xì)胞凋亡等）是通過(guò)腫瘤進(jìn)化選擇的新生性狀，因?yàn)樗鼈冇欣谀[瘤進(jìn)展。其次，傷口修復(fù)的主要組成部分是初始再生階段，然后是消退階段，這是一個(gè)離散的形態(tài)發(fā)生程序，可重組內(nèi)切組織并重新確認(rèn)穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)、細(xì)胞性和功能。腫瘤微觀環(huán)境（TME)：解開和瞄準(zhǔn)細(xì)胞生態(tài)位 癌癥啟動(dòng)子誘導(dǎo)的炎癥和由此產(chǎn)生的多步腫瘤發(fā)生與復(fù)雜的多細(xì)胞 TME 及其相關(guān)細(xì)胞外環(huán)境的階段特異性改變交織在一起，后者逐漸與癌細(xì)胞共同進(jìn)化。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，與年齡、煙草暴露或環(huán)境污染物等相關(guān)的組織完整性改變（ 衰老與癌癥：細(xì)胞適應(yīng)性、微環(huán)境動(dòng)力學(xué)和隨時(shí)間推移的進(jìn)化部分）可以允許攜帶致癌突變的正常體細(xì)胞的克隆擴(kuò)增。TME顯然參與調(diào)節(jié)疾病進(jìn)展和調(diào)節(jié)對(duì)各種癌癥療法的反應(yīng)。 TME 中的細(xì)胞生態(tài)位由不同的細(xì)胞群組成，包括癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脈管系統(tǒng)、脂肪、神經(jīng)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì) （ECM） 成分。每個(gè)生態(tài)位可能通過(guò)支持居住在其中的癌細(xì)胞的特定特征，以不同的方式促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移（圖3）。例如，具有高干性潛力的癌細(xì)胞位于干細(xì)胞樣生態(tài)位中，支持其自我更新和對(duì)常規(guī)療法的抵抗力，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。免疫細(xì)胞生態(tài)位可以促進(jìn)或抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而深刻影響治療結(jié)果。其他TME成分的空間異質(zhì)性，如腫瘤基質(zhì)中的成纖維細(xì)胞， 可促進(jìn)纖維增生、血管生成和免疫調(diào)節(jié)。
圖3 腫瘤微觀和宏觀環(huán)境 在轉(zhuǎn)移性定植的背景下，癌癥生態(tài)位的重要性尤其重要，轉(zhuǎn)移細(xì)胞在播種新器官時(shí)必須重新創(chuàng)造一個(gè)支持性環(huán)境。轉(zhuǎn)移瘤可能在原發(fā)性腫瘤切除后數(shù)年爆發(fā)，這表明，具有轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞可以以非增殖、休眠狀態(tài)存在于遠(yuǎn)處器官中。 在表征TME中的細(xì)胞生態(tài)位方面取得了重大技術(shù)進(jìn)步，揭示了其動(dòng)態(tài)和復(fù)雜性質(zhì)。先進(jìn)的成像技術(shù)、單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、多重高分辨率成像技術(shù)和生態(tài)位標(biāo)記策略使研究人員能夠識(shí)別不同的細(xì)胞群并繪制它們?cè)谀[瘤內(nèi)的空間組織。 例如，這能夠識(shí)別在轉(zhuǎn)移性生態(tài)位啟動(dòng)的早期階段激活的組織內(nèi)在再生程序， 特定腫瘤生態(tài)位固有的表型狀態(tài)與某些遺傳異常或原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性癌癥患者之間的遺傳異常，與癌癥進(jìn)展相關(guān)的腫瘤-基質(zhì)組成變化，以及 TME 中可能與臨床結(jié)果相關(guān)或預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的特征。盡管我們預(yù)計(jì)許多腫瘤最終將適合 TME 調(diào)節(jié)，但可以想象某些癌癥將被證明特別具有挑戰(zhàn)性，例如微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 （GBM） 患者的肝轉(zhuǎn)移。值得注意的是，這些器官也是在穩(wěn)態(tài)條件下受到免疫抑制的器官，這可能為建立有效的免疫反應(yīng)提供了額外的障礙。 展望未來(lái)，確定TME空間多樣性的生物學(xué)基礎(chǔ)將非常重要。缺氧、營(yíng)養(yǎng)可用性、代謝物和 ECM 組成如何影響細(xì)胞生態(tài)位的行為。例如，了解腫瘤內(nèi)不同細(xì)胞生態(tài)位之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用對(duì)于區(qū)分促癌和限制癌癥的生態(tài)位至關(guān)重要。研究這些細(xì)胞生態(tài)位的時(shí)間進(jìn)化將深入了解TME在癌癥進(jìn)展期間和治療干預(yù)后的演變情況。參考文獻(xiàn)：
Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease: Cell
|
