間質(zhì)性肺?。↖LD）是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，通常與RA患者發(fā)病率和死亡率增加相關(guān)^[1]。RA-ILD是RA中的嚴(yán)重并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者肺功能顯著下降，影響生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡。

從流行病學(xué)數(shù)據(jù)來看，RA-ILD的發(fā)生率在不同的研究中差異較大，這可能與研究人群、診斷工具、采用的定義有關(guān)^[2,3]。據(jù)報道，RA-ILD的患病率為10%~61%，具體取決于所使用的定義^[3]。

RA-ILD患者的預(yù)后較差，死亡風(fēng)險較高。有文獻報道，無ILD的RA患者的中位生存期為9.9年，而RA-ILD患者則僅為2.6年^[4]。與無ILD的RA患者相比，RA-ILD患者的5年死亡率（39.0% vs. 18.2%）和10年死亡率（60.1% vs. 34.5%）更高^[5]。在美國一項針對老年RA患者的全國性研究中顯示，在509787例RA患者（平均年齡72.6歲，76.2%為女性）中，RA-ILD患者死亡率達38.7%，而未發(fā)生ILD的RA患者死亡率為20.7%^[6]。因此，對RA-ILD進行早期診治尤為重要。

目前，RA-ILD的發(fā)病機制尚未完全明確，其發(fā)病涉及遺傳、環(huán)境、免疫等因素。具體而言，吸煙、PM_2.5等環(huán)境因素會在遺傳易感個體中引發(fā)RA-ILD^[5]。RA-ILD的免疫途徑涉及多種細(xì)胞因子，活化的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌多種促炎細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-23、IL-6、IL-4等），通過上調(diào)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化（FMT），促進肺部炎癥和纖維化（圖1）。研究表明，RA-ILD小鼠/大鼠模型中IL-6、TNF-α等水平顯著升高^[7]。

圖1：RA-ILD發(fā)病機制

臨床上，在確診RA-ILD時，患者的肺功能可能已經(jīng)嚴(yán)重受損。有研究表明，RA-ILD診斷的延遲與死亡率的增加有關(guān)。因此，RA-ILD的早期檢測和評估，對于及時開始治療非常重要^[3]。

國外文獻指出，所有RA患者都應(yīng)進行肺部受累癥狀篩查（如勞力性呼吸困難、干咳），并在每次就診時進行肺部聽診。對疑似RA-ILD的診斷評估通常包括肺功能檢查（PFTs）、影像學(xué)檢查，有時還包括支氣管肺泡灌洗。由于許多經(jīng)HRCT檢查患有RA-ILD的患者的用力肺活量（FVC）占預(yù)計值%接近正常值，因此僅基于PFTs的篩查也可能導(dǎo)致RA-ILD患者被漏診。HRCT是ILD篩查的金標(biāo)準(zhǔn)，但讓所有RA-ILD患者都接受HRCT檢查，或頻繁重復(fù)HRCT檢查并不可行。肺部超聲可作為檢測ILD的有用工具，并可優(yōu)化HRCT的檢查時機，避免患者長期暴露于高輻射劑量下，但靈敏度還有待驗證。此外，已經(jīng)開發(fā)了幾種基于風(fēng)險因素的RA-ILD篩查工具，但都需要進一步驗證^[3]。

國內(nèi)文獻同樣表示，RA-ILD的篩查與診斷主要包括臨床表現(xiàn)、PFTs、影像學(xué)檢查，支氣管肺泡灌洗也可應(yīng)用，還強調(diào)了實驗室檢查對于RA-ILD的早期發(fā)現(xiàn)具有重要意義^[8,9]。

吳華香教授點評

“RA-ILD篩查的首要任務(wù)是重視RA-ILD，醫(yī)生要意識到RA的全身病變包含ILD。所以在詢問病史時，要詢問患者是否有與呼吸系統(tǒng)相關(guān)的癥狀，如是否有咳嗽、勞力性呼吸困難。若患者有呼吸系統(tǒng)臨床癥狀，則需要進一步進行篩查。若患者沒有呼吸系統(tǒng)臨床癥狀，我們常規(guī)會做HRCT篩查，HRCT是ILD早期診斷的重要手段。

目前，我們沒有常規(guī)做肺功能檢查（PFTs），如果HRCT顯示有間質(zhì)性改變，接下來會做PFTs。由于支氣管肺泡灌洗為有創(chuàng)檢查，臨床上，支氣管肺泡灌洗未作為常規(guī)的檢查手段，一般在鑒別診斷時才會用到。如果患者有ILD，在需要鑒別其是否由感染因素引起時，一般會做支氣管肺泡灌洗。如果患者肺部沒有明顯感染，且有RA病史，一般不會做支氣管肺泡灌洗。”

杜紅衛(wèi)教授點評

“對于住院RA患者，一般會常規(guī)進行HRCT篩查；對于門診患者，若有干咳、胸悶、氣短等癥狀，或聽診肺部有啰音時，會進行HRCT檢查。另外，對于RA-ILD高?；颊撸缥鼰?、年紀(jì)較大、合并基礎(chǔ)疾病、血清學(xué)明顯異常[如類風(fēng)濕因子（RF）或抗環(huán)瓜氨酸多肽（CCP）抗體水平較高等]、原發(fā)病疾病活動度較高的患者，也會進行HRCT檢查。

臨床上，肺功能檢查不會作為RA-ILD早期篩查的常規(guī)手段，因為一旦肺功能出現(xiàn)異常，則往往疾病已經(jīng)不處于早期階段。若HRCT顯示患者存在肺部間質(zhì)病變，則會進行肺功能檢查。除此之外，肺功能檢查也會作為RA-ILD患者后續(xù)治療隨訪的監(jiān)測手段。目前國內(nèi)有些醫(yī)院也使用胸部B超進行RA-ILD篩查，其可重復(fù)性好、價格相對便宜，但由于使用經(jīng)驗有限，還未大規(guī)模應(yīng)用。”

關(guān)于RA-ILD的治療，應(yīng)遵循早期、規(guī)范、個體化的原則，治療方案的選擇應(yīng)綜合考慮RA病情活動度、ILD的嚴(yán)重程度和進展傾向^[9]。

吳華香教授點評

“關(guān)于RA-ILD的治療，我們在臨床中一直強調(diào)'雙達標(biāo)’，第一個是對原發(fā)病RA的治療要達標(biāo)，第二個是控制好ILD。目前基本所有治療RA的藥物都可以用于RA-ILD的治療。

杜紅衛(wèi)教授點評

“對于RA-ILD的治療，需要綜合考量患者肺部病變的嚴(yán)重程度和病理類型，并結(jié)合患者的關(guān)節(jié)病變及其它關(guān)節(jié)外表現(xiàn)進行個體化治療。“

目前，治療RA-ILD的藥物主要包括傳統(tǒng)免疫抑制劑、生物制劑、小分子靶向藥物和抗纖維化藥物等。

▌傳統(tǒng)免疫抑制劑

傳統(tǒng)免疫抑制劑主要包括甲氨蝶呤、來氟米特等，但近年來常有報道其具有引起和加重ILD的不良反應(yīng)。該類藥物的使用取決于ILD的嚴(yán)重程度，并且需在治療中嚴(yán)密監(jiān)測患者的肺功能^[8]。

吳華香教授點評

“免疫抑制劑的選擇應(yīng)綜合考慮RA患者關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度、ILD的嚴(yán)重程度及病理特征。如果RA-ILD較為嚴(yán)重，且病理或者影像表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）或者機化性肺炎（OP），除糖皮質(zhì)激素外，我們會選擇強免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯；如果ILD病變較輕，以尋常性間質(zhì)性肺炎（UIP）為主要表現(xiàn)，我們會選擇艾拉莫德，來氟米特等。”

杜紅衛(wèi)教授點評

“對于傳統(tǒng)免疫抑制劑的使用，我們傾向使用艾拉莫德、雷公藤（尤其年紀(jì)較大患者）、羥氯喹等。對于RA-ILD合并白細(xì)胞較低的患者，我們會考慮激素聯(lián)合他克莫司或環(huán)孢素進行初始治療。”

▌生物制劑和小分子靶向藥物

近年來，生物制劑和小分子靶向藥物已經(jīng)改變了RA的治療模式。TNF-α抑制劑治療后出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)不良事件的早期病例報告引起了人們對RA-ILD患者的生物治療的擔(dān)憂，但目前RA-ILD患者接受TNF-α抑制劑治療的風(fēng)險仍不確定^[1]。此外，TNF-α抑制劑治療可能會引起TNF-α抑制劑相關(guān)自身免疫性疾病^[10]。

杜紅衛(wèi)教授點評

“對于甲氨蝶呤、TNF-α抑制劑治療RA-ILD比較謹(jǐn)慎。盡管有文獻報道顯示甲氨蝶呤能夠改善RA-ILD，但也有文獻報道甲氨蝶呤可能會導(dǎo)致RA-ILD。也有文獻報道TNF-α抑制劑的治療可能會引發(fā)嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)不良事件。對于有爭議性報道的藥物，基于目前可選擇的治療藥物較多以及當(dāng)前醫(yī)療環(huán)境，我們一般就不會使用。”

然而，針對特定炎癥途徑的生物制劑如托珠單抗（IL-6受體抑制劑）、阿巴西普（選擇性T細(xì)胞共刺激阻斷劑）和利妥昔單抗（CD20單抗）等已被用于治療RA-ILD^[1]。

一項多中心回顧性研究收集了至少接受一劑托珠單抗治療的RA-ILD患者，研究者對每位患者的疾病活動度和血清學(xué)數(shù)據(jù)進行評估，并分析HRCT和PFTs[包括FVC和肺一氧化碳彌散量（DLCO）]的演變。研究最終納入28例接受托珠單抗治療的RA-ILD患者，平均隨訪時間為30個月。結(jié)果顯示，56%患者的FVC保持穩(wěn)定，20%患者的FVC得到改善；56%的患者DLCO保持穩(wěn)定，20%的患者DLCO得到改善；HRCT在大多數(shù)（25/28）病例中保持穩(wěn)定；且安全性良好^[11]。

另有病例系列報告了4例RA-ILD患者接受托珠單抗單藥治療的經(jīng)驗，其中RA得到緩解，ILD得到穩(wěn)定或改善^[12]。具體而言，患者1經(jīng)托珠單抗治療后，關(guān)節(jié)受累迅速改善（6個月后DAS28 由4.77降至2.64），在FVC最初降低后，肺功能和網(wǎng)狀肺受累范圍在接下來的3年中保持穩(wěn)定?；颊?經(jīng)托珠單抗治療16個月后，RA緩解（DAS28 由4.87降至2.53），而肺部受累保持不變（無呼吸困難，HRCT穩(wěn)定）?；颊?為重疊綜合征 RA合并系統(tǒng)性硬化癥，經(jīng)托珠單抗治療后關(guān)節(jié)受累迅速改善，30個月后，肺部受累沒有變化，該病例證實了托珠單抗不僅可用于RA-ILD的治療，還可延緩SSc-ILD患者肺功能進展?；颊?經(jīng)托珠單抗治療6個月后，表現(xiàn)出較低的疾病活動度（DAS28 由5.44降至3.03），而呼吸系統(tǒng)癥狀和功能沒有變化。

吳華香教授點評

“傳統(tǒng)藥物治療效果不理想時，我們會考慮生物制劑。其中，托珠單抗對纖維化的治療有一定的證據(jù)支持，盡管托珠單抗治療RA-ILD的研究并不多，但因其在治療系統(tǒng)性硬化癥（SSc）的臨床研究中展現(xiàn)出了較好的抗纖維化療效。因此，我們會借鑒其他疾病的治療經(jīng)驗，在選擇生物制劑治療RA-ILD時，會選擇托珠單抗，同時托珠單抗有RA適應(yīng)癥，而且感染風(fēng)險和腫瘤風(fēng)險相對較低。”

一項納入57名接受阿巴西普治療的RA-ILD患者的前瞻性、觀察性、多中心研究顯示，71%的患者肺功能和關(guān)節(jié)癥狀穩(wěn)定，且具有良好的安全性^[13]。

一項縱向多中心研究——NEREA登記研究顯示，與未使用利妥昔單抗治療的患者相比，使用利妥昔單抗治療的患者出現(xiàn)功能性呼吸障礙的風(fēng)險較低[HR 0.51（95%CI 0.31，0.85）]^[14]。

另有一些證據(jù)表明，JAK抑制劑可以穩(wěn)定或改善RA-ILD患者的肺功能，但尚未進行安慰劑對照試驗。在對28名用JAK抑制劑治療的RA-ILD患者的回顧性分析中，19個月中位隨訪期間，89%的患者的FVC占預(yù)計值%保持穩(wěn)定（變化≤20%）或改善^[3]。

杜紅衛(wèi)教授點評

“當(dāng)患者需要加強治療時，會考慮生物制劑和小分子靶向藥物治療，比如托珠單抗、JAK抑制劑等，其對RA-ILD患者呈現(xiàn)了較好的穩(wěn)定肺功能的作用。”

▌抗纖維化藥物

此外，抗纖維化藥物（如尼達尼布和吡非尼酮）治療RA-ILD，是目前正在探索的一種治療策略。這類藥物可能通過抑制肺部纖維化的進展，潛在地延緩肺功能的下降。

INBUILD研究是一項在15個國家、663例進展性肺纖維化（PPF）的患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗^[15]，結(jié)果顯示，尼達尼布組PPF患者相比安慰劑組PPF患者的FVC年下降率顯著降低。最近來自INBUILD研究的亞組分析^[16]評估了尼達尼布對發(fā)生PPF的RA-ILD的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，尼達尼布使發(fā)生PPF的RA-ILD患者52周內(nèi)的FVC下降率下降了59%，與總試驗人群中觀察到的相對治療效果相似。

TRAIL1研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期試驗，在4個國家（英國、美國、澳大利亞和加拿大）的34個專門研究ILD的學(xué)術(shù)中心進行^[17]，旨在評估吡非尼酮治療RA-ILD的安全性、耐受性和有效性。由于招募緩慢和COVID-19大流行，該研究提前終止。但通過對在2017年5月15日至2020年3月31日期間納入的231名患者進行評估發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，吡非尼酮組肺功能下降的比率（FVC%）更緩慢，兩組治療中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率無顯著差異，且無治療相關(guān)死亡事件。這項研究給后續(xù)繼續(xù)開展吡非尼酮治療RA-ILD的相關(guān)研究帶來了鼓舞。

吳華香教授點評

“抗纖維化的治療藥物包括尼達尼布和吡非尼酮，這類藥物能夠抑制纖維化、延緩疾病進展。關(guān)于生物制劑和抗纖維化藥物，二者并不矛盾，治療RA-ILD時可以聯(lián)合使用。如果患者經(jīng)濟允許，且患者肺間質(zhì)纖維化進展較嚴(yán)重，我們可能會考慮聯(lián)合使用。”

杜紅衛(wèi)教授點評

“若患者HRCT顯示以蜂窩狀或網(wǎng)絡(luò)狀變化為主，并且病變較為明顯，則會聯(lián)合抗纖維化治療。”

近期，《2023年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）關(guān)于系統(tǒng)性自身免疫性風(fēng)濕病相關(guān)間質(zhì)性肺病（SARDs-ILD）的治療指南》^[18]（以下簡稱《指南》）重磅發(fā)布?！吨改稀方ㄗh，對于RA-ILD患者，有條件地推薦嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔單抗等藥物進行一線治療（圖2）。而對于經(jīng)一線治療后仍有進展的RA-ILD患者，有條件地推薦托珠單抗、尼達尼布、吡非尼酮等藥物作為治療選擇（圖3）。

圖2：SARDs-ILD的一線治療建議

*激素的劑量和給藥方式（口服或靜脈）取決于疾病嚴(yán)重程度。伴有系統(tǒng)性硬化癥表型的混合性結(jié)締組織病患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用激素，因為可能增加腎危象風(fēng)險。

?專家組指出，雖然首選藥物的選擇取決于具體情況和患者個人因素，但根據(jù)研究證據(jù)及討論，在所有疾病中，有條件地推薦使用嗎替麥考酚酯優(yōu)于列出的其他治療方法。

· ILD：間質(zhì)性肺??；JAK：Janus激酶

圖3：一線ILD治療后病情仍進展的治療建議

*如果因不耐受導(dǎo)致一線治療的劑量不達標(biāo)，則考慮改用其他一線治療。

?一般根據(jù)上述順序選擇治療，但具體的選擇需取決于臨床實際情況。此外，選擇更換治療還是在現(xiàn)有治療基礎(chǔ)上增加新的治療，取決于現(xiàn)有的治療方案。環(huán)磷酰胺通常不聯(lián)合使用，其他藥物可單獨使用或與其他藥物聯(lián)合使用。

?決定使用尼達尼布還是免疫抑制劑，取決于病情發(fā)展速度和纖維化疾病的數(shù)量，或胸部CT是否顯示存在典型的間質(zhì)性肺炎。

§有條件地推薦使用JAK抑制劑，尤其是抗MDA-5抗體陽性的患者。

※短期使用激素可能適用于一些疾病復(fù)發(fā)的患者，或作為轉(zhuǎn)換療法時的橋接治療。

· ILD：間質(zhì)性肺?。?/span>JAK：Janus激酶