無(wú)菌藥品GMP檢查指南

2015年10月

目錄

一、目的

二、適用范圍及檢查依據(jù)

三、無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝概述

四、檢查要點(diǎn)

（一）質(zhì)量管理系統(tǒng)

（二）廠房、設(shè)施及設(shè)備系統(tǒng)

（三）物料系統(tǒng)

（四）生產(chǎn)系統(tǒng)

（五）包裝和貼簽系統(tǒng)

（六）實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)

五、參考文獻(xiàn)

一、目的

本指南的主要目的是為檢查員在實(shí)施無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查時(shí)提供指導(dǎo)。檢查組應(yīng)參照本指南的要求檢查無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理情況，評(píng)價(jià)企業(yè)無(wú)菌保證的能力，以確定企業(yè)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2010 年修訂）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng) GMP）的要求。

二、適用范圍及檢查依據(jù)

本指南適用于無(wú)菌藥品的GMP檢查，包括無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程和無(wú)菌原料藥的滅菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程。

無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，通常包括大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑、凍干粉針劑、眼用制劑、耳用制劑、埋植劑、供霧化器用的液體制劑、沖洗劑、外用制劑、無(wú)菌原料藥等。無(wú)菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類(lèi)：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。本指南適用于對(duì)上述不同生產(chǎn)工藝及不同類(lèi)型的無(wú)菌藥品的檢查。

檢查過(guò)程中，檢查員應(yīng)依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及其附錄來(lái)確定檢查缺陷所涉及的條款。

三、無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝概述

無(wú)菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品兩類(lèi)，部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。無(wú)菌藥品、直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)盡可能采用熱力滅菌方式進(jìn)行最終滅菌。采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 F₀值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無(wú)菌保證水平，SAL）不得高于10^-6 。

（一）最終滅菌工藝

產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平不能僅依賴(lài)最終滅菌。滅菌工藝必須與產(chǎn)品注冊(cè)批準(zhǔn)要求相一致，且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

最終滅菌工藝通常將產(chǎn)品在潔凈度級(jí)別較高潔凈區(qū)（不得低于C級(jí)）進(jìn)行灌裝和密封，以降低產(chǎn)品的微生物和微粒污染。最終滅菌前的所有工序應(yīng)盡可能降低產(chǎn)品微生物污染水平，從而降低滅菌工藝的風(fēng)險(xiǎn)。

滅菌方法通常包括濕熱滅菌法、干熱滅菌法、輻射滅菌法、氣體滅菌法。

1、濕熱滅菌法

本法系指將物品置于滅菌柜內(nèi)利用高壓飽和蒸汽、過(guò)熱水噴淋等手段使微生物菌體中的蛋白質(zhì)、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的方法。該法是熱力滅菌中最有效、應(yīng)用最廣泛的滅菌方法。藥品、容器、培養(yǎng)基、膠塞以及其他遇高溫和潮濕不發(fā)生變化或損壞的物品，均可采用本法滅菌。流通蒸汽不能有效殺滅細(xì)菌孢子，不屬于最終滅菌。

濕熱滅菌法包括過(guò)度殺滅法、殘存概率法。

（1）過(guò)度殺滅法：

① 通常用于熱穩(wěn)定的產(chǎn)品或物品；

② 無(wú)論待滅菌的產(chǎn)品或物品中實(shí)際微生物的污染水平和耐熱性如何，均能最大程度確保無(wú)菌保證水平，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素；

③ 待滅菌的產(chǎn)品或物品需要高溫或長(zhǎng)時(shí)間的處理。

（2）殘存概率法：

① 需要研究確定產(chǎn)品或物品中微生物污染水平和耐熱性；

② 能殺滅微生物，但不破壞產(chǎn)品；

③ 需對(duì)滅菌前產(chǎn)品的微生物污染水平進(jìn)行日常監(jiān)控，了解產(chǎn)品及環(huán)境監(jiān)測(cè)樣品中微生物的耐熱性。

無(wú)論采用何種滅菌參數(shù)，都必須證明其滅菌工藝和監(jiān)控措施足以確保被滅菌產(chǎn)品或物品的無(wú)菌保證水平。

2、干熱滅菌法

本法系指將物品置于干熱滅菌柜、隧道烘箱等設(shè)備中，利用干熱空氣達(dá)到殺滅微生物或去除熱原物質(zhì)的方法。適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品，如玻璃器具、金屬容器等均可采用本法滅菌。

干熱滅菌前，一般無(wú)需檢測(cè)物品的微生物污染水平。干熱滅菌條件一般為160～170℃ ×120 分鐘、170～180℃×60分鐘或250℃× 45分鐘以上，也可采用其他滅菌參數(shù)，但均應(yīng)保證被滅菌物品的無(wú)菌保證水平。

某些干熱滅菌條件可除去熱原物質(zhì)，但必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)。

3、輻射滅菌法

本法系指將物品置于適宜放射源輻射的 γ射線或適宜的電子加速器發(fā)生的電子束中進(jìn)行電離輻射而達(dá)到殺滅微生物的方法。本法最常用的為Co₆₀ - γ射線輻射滅菌。容器、生產(chǎn)輔助用品、不受輻射破壞的原料藥及成品等均可用本法滅菌。

γ射線輻射滅菌所控制的參數(shù)主要是輻射劑量（指滅菌物品的吸收劑量）。該劑量的制定應(yīng)考慮滅菌物品的適應(yīng)性及可能污染的微生物污染水平及最強(qiáng)抗輻射力，應(yīng)驗(yàn)證所使用的劑量不影響被滅菌物品的安全性、有效性及穩(wěn)定性。常用的輻射滅菌吸收劑量為25kGy。對(duì)最終產(chǎn)品、原料藥應(yīng)盡可能采用低輻射劑量滅菌。滅菌前，應(yīng)對(duì)被滅菌物品微生物污染的數(shù)量和抗輻射強(qiáng)度進(jìn)行測(cè)定，以評(píng)價(jià)滅菌過(guò)程賦予該滅菌物品的無(wú)菌保證水平。對(duì)于已設(shè)定的劑量，應(yīng)定期審核，以驗(yàn)證其有效性。

輻射滅菌時(shí)，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)或物理方法對(duì)滅菌物品吸收的輻射劑量進(jìn)行監(jiān)控，以充分證實(shí)滅菌物品吸收的劑量在規(guī)定的限度內(nèi)。如采用與滅菌物品一起被輻射的放射性劑量計(jì)，劑量計(jì)要置于規(guī)定的部位。在初安裝時(shí)劑量計(jì)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)源進(jìn)行校正，并定期進(jìn)行再校正。 Co₆₀-γ射線輻射滅菌法常用的生物指示劑為短小芽孢桿菌孢子。

4、氣體滅菌法

本法系指用化學(xué)消毒劑形成的氣體殺滅微生物的方法。常用的化學(xué)消毒劑有環(huán)氧乙烷、氣態(tài)過(guò)氧化氫、甲醛等，本法適用于在氣體中穩(wěn)定的物品滅菌。采用氣體滅菌法時(shí)，應(yīng)注意滅菌氣體的可燃可爆性、致畸性和殘留毒性。

本法中最常用的氣體是環(huán)氧乙烷，一般與80%～90%的惰性氣體混合使用，在充有滅菌氣體的高壓腔室內(nèi)進(jìn)行。該法可用于塑料制品等不能采用熱力滅菌的物品滅菌。含氯的物品及能吸附環(huán)氧乙烷的物品則不宜使用本法滅菌。采用環(huán)氧乙烷滅菌時(shí)，滅菌柜內(nèi)的溫度、濕度、滅菌氣體濃度、滅菌時(shí)間是影響滅菌效果的重要因素。

滅菌條件應(yīng)予驗(yàn)證。

（二）無(wú)菌生產(chǎn)工藝

采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品比最終滅菌工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品微生物污染風(fēng)險(xiǎn)高，影響因素多。在無(wú)菌灌裝工藝中，產(chǎn)品、直接接觸藥品的包裝材料分別滅菌后，在A級(jí)潔凈區(qū)下灌裝或分裝，以降低微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)已滅菌藥品、直接接觸藥品的包裝材料的任何操作都存在微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。

傳統(tǒng)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝中，特別是在操作人員進(jìn)入灌裝線的A級(jí)潔凈區(qū)時(shí)，人是主要的污染源。除了在關(guān)鍵操作區(qū)域有常規(guī)操作人員干預(yù)外，還涉及對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品、直接接觸藥品的包裝材料進(jìn)行手工操作。目前，已越來(lái)越多企業(yè)采用更先進(jìn)的無(wú)菌生產(chǎn)技術(shù)，如限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)（RABS）和吹灌封技術(shù)（BFS），其先進(jìn)的設(shè)計(jì)可以減少人員對(duì)無(wú)菌灌裝關(guān)鍵操作區(qū)域的干預(yù)；隔離操作器可把無(wú)菌灌裝和外部環(huán)境完全分隔，最大限度減低人員對(duì)關(guān)鍵操作區(qū)域的影響。

檢查無(wú)菌藥品時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注對(duì)產(chǎn)品有最大污染風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)和區(qū)域以及需要嚴(yán)格控制的工藝參數(shù)。例如，一家企業(yè)有數(shù)條無(wú)菌工藝生產(chǎn)線，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注在A級(jí)潔凈區(qū)需要最多手工操作的生產(chǎn)線。如果一家企業(yè)有多個(gè)最終滅菌產(chǎn)品，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注對(duì)熱敏感并采用殘存概率法滅菌的產(chǎn)品。

四、 檢查要點(diǎn)

（一）質(zhì)量管理系統(tǒng)

1、企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系，運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核，最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于無(wú)菌藥品而言，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注控制微生物污染的措施。對(duì)質(zhì)量管理系統(tǒng)的檢查分為兩個(gè)部分：

（1）檢查企業(yè)質(zhì)量管理部門(mén)是否履行了質(zhì)量管理體系規(guī)定的相關(guān)職責(zé)，并確保質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行。

（2）檢查企業(yè)在生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程中收集到的數(shù)據(jù)，以確定潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。這些數(shù)據(jù)的全面審核和評(píng)估是確保產(chǎn)品無(wú)菌的基本要求，因此，每次檢查都應(yīng)關(guān)注這些數(shù)據(jù)及趨勢(shì)分析報(bào)告，評(píng)價(jià)產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。

2、質(zhì)量管理系統(tǒng)的檢查應(yīng)包括但不限于所列出的內(nèi)容：

（1）產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報(bào)告：

① 生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性評(píng)價(jià)情況；

② 產(chǎn)品質(zhì)量趨勢(shì)分析。

（2）投訴與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告：

① 投訴與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)記錄、評(píng)估、調(diào)查和處理情況；

② 必要時(shí)采取的糾正措施；

③ 對(duì)相關(guān)產(chǎn)品的處理。

（3）退貨與召回：

① 退貨記錄；

② 對(duì)因產(chǎn)品質(zhì)量原因退貨的評(píng)估。必要時(shí)進(jìn)行延伸檢查；

③ 當(dāng)產(chǎn)品存在安全隱患時(shí)，是否及時(shí)啟動(dòng)并迅速實(shí)施召回程序；

④ 對(duì)退貨或召回產(chǎn)品的處理。

（4）返工/重新加工及回收：

① 對(duì)返工/重新加工或回收產(chǎn)品的評(píng)估、審核和批準(zhǔn)情況，但重新加工僅限于無(wú)菌原料藥；

② 必要的驗(yàn)證、額外檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察結(jié)果；

③ 偏差和失敗的調(diào)查。

（4）偏差記錄、評(píng)估、調(diào)查、處理：

發(fā)生以下情形時(shí)，應(yīng)針對(duì)根本原因或可能的原因采取糾正措施和預(yù)防措施：

① 所有無(wú)菌檢查陽(yáng)性結(jié)果和培養(yǎng)基模擬灌裝失?。?/span>

② 異常的結(jié)果或趨勢(shì)；

③ 滅菌工藝、除熱原工藝驗(yàn)證或再驗(yàn)證失敗；

④ 培養(yǎng)基模擬灌裝、無(wú)菌工藝模擬涉及的所有調(diào)查；

⑤ 環(huán)境及人員監(jiān)控結(jié)果超出警戒限度或糾偏限度；

⑥ 水系統(tǒng)監(jiān)控結(jié)果超出警戒限度或糾偏限度；

⑦ 涉及關(guān)鍵設(shè)備過(guò)程控制的偏差及設(shè)備故障，如滅菌柜、凍干機(jī)；

⑧ 產(chǎn)品含量測(cè)定、雜質(zhì)、不溶性微粒、復(fù)溶時(shí)間（如適用）的 OOS數(shù)據(jù)；

⑨ 不合格產(chǎn)品（生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)測(cè)和質(zhì)量控制檢測(cè)結(jié)果判定不合格的）。

（5）變更控制：

① 變更控制記錄；

② 變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響評(píng)估、必要的確認(rèn)或驗(yàn)證；

③ 變更批準(zhǔn)；

④ 上次檢查以來(lái)關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備的變更控制情況，例如：滅菌器、凍干機(jī)、除熱原設(shè)備；

⑤ 無(wú)菌生產(chǎn)線、病毒滅活工藝；

⑥ 純蒸汽系統(tǒng)、工藝氣體系統(tǒng)；

⑦ 注射用水系統(tǒng)；

⑧ 空氣凈化系統(tǒng)；

⑨ 自動(dòng)化管理系統(tǒng)。

（6）持續(xù)穩(wěn)定性考察：

① 對(duì)重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的產(chǎn)品，或重新加工、返工或回收的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察的情況；

② 趨勢(shì)分析以及發(fā)現(xiàn)異常時(shí)必要的延伸檢查、評(píng)估；

③ 物料和產(chǎn)品的放行：對(duì)物料和產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)的記錄。

（7）供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn)：

① 對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量評(píng)估；

② 質(zhì)量協(xié)議；

③ 供應(yīng)商質(zhì)量檔案。

（8）確認(rèn)與驗(yàn)證：

① 關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備確認(rèn)方案和報(bào)告；

② 關(guān)鍵工藝驗(yàn)證，如滅菌工藝驗(yàn)證、病毒滅活驗(yàn)證、培養(yǎng)基模擬灌裝；

③ 共用設(shè)備清潔驗(yàn)證；

④ 確認(rèn)和驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)、再驗(yàn)證。

（9）委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)：

① 委托方和受托方簽訂的書(shū)面合同，雙方責(zé)任；

② 委托方對(duì)確保物料和產(chǎn)品符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所采取的措施；

③ 受托方必須具備的廠房、設(shè)備、知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)以及人員條件。

（10）人員資質(zhì)及操作：

① 生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)；

② 關(guān)鍵崗位，如配制、滅菌、病毒滅活、無(wú)菌灌裝、無(wú)菌檢查崗位人員操作的規(guī)范性。

（二）廠房、設(shè)施及設(shè)備系統(tǒng)

無(wú)菌藥品生產(chǎn)廠房、設(shè)施和設(shè)備能夠滿足產(chǎn)品無(wú)菌保證要求。本系統(tǒng)的檢查分由兩部分：

1、檢查、評(píng)估企業(yè)是否充分考慮廠房、設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計(jì)滿足預(yù)定的用途；

2、評(píng)估廠房、設(shè)施和設(shè)備處于受控狀態(tài)的信息數(shù)據(jù)。

除檢查廠房、設(shè)施設(shè)備的工藝布局和確認(rèn)數(shù)據(jù)外，檢查人員應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注廠房、設(shè)施及設(shè)備預(yù)防性維護(hù)、維修狀態(tài)（如設(shè)備老化引起的變形、腐蝕等），特別是設(shè)備老化可能引起的或反復(fù)發(fā)生的異常情況，設(shè)備表面無(wú)法或難以清潔的部位、未經(jīng)確認(rèn)的可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)備或系統(tǒng)的變更，超出設(shè)施設(shè)備生產(chǎn)能力的批量變化。

（1）廠房

基于產(chǎn)品會(huì)受到懸浮粒子和微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，潔凈區(qū)應(yīng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)（如工藝布局、氣流方向、潔凈度級(jí)別、不同房間和區(qū)域的壓差、溫度、相對(duì)濕度等）。應(yīng)評(píng)估廠房設(shè)施的設(shè)計(jì)和工藝布局情況（如：人物流走向、潔凈區(qū)設(shè)計(jì)等），需檢查潔凈區(qū)確認(rèn)和驗(yàn)證文件以證實(shí)符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。潔凈區(qū)確認(rèn)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)一般包括：氣流流型試驗(yàn)、高效空氣過(guò)濾器（HEPA）完整性測(cè)試、氣流流速測(cè)試、懸浮粒子、適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?、溫度和相?duì)濕度等。重點(diǎn)檢查、

評(píng)估動(dòng)態(tài)生產(chǎn)情況下的氣流方式（如煙霧試驗(yàn)），以確認(rèn)無(wú)菌藥品、直接接觸藥品的包裝材料所暴露環(huán)境的單向流和紊流情況。檢查應(yīng)包括但不限于所列出的內(nèi)容：

① 檢查日常監(jiān)測(cè)和維護(hù)數(shù)據(jù)是否能確保空氣凈化系統(tǒng)在設(shè)定的參數(shù)范圍內(nèi)持續(xù)運(yùn)行（微生物監(jiān)測(cè)檢查要點(diǎn)見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)）；

② 需特別注意潔凈室內(nèi)及潔凈室周邊廠房設(shè)施的施工，因?yàn)槲⑸铮ㄈ缯婢逆咦樱┛赡苡捎趬Ρ诘恼饎?dòng)或其它施工作業(yè)而被釋放，判定該廠房設(shè)施在正式生產(chǎn)前是否能夠通過(guò)適當(dāng)?shù)拇胧┖褪侄危ㄈ绛h(huán)境監(jiān)測(cè)和培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)）恢復(fù)到可接受的環(huán)境控制水平；

③ 檢查生產(chǎn)操作過(guò)程中懸浮粒子等環(huán)境監(jiān)測(cè)的布點(diǎn)位置，確認(rèn)是否包含了產(chǎn)品、直接接觸產(chǎn)品的包裝材料暴露的風(fēng)險(xiǎn)最大的位置；

④ 檢查日常生產(chǎn)過(guò)程中是否監(jiān)控壓差及壓差梯度、溫度、相對(duì)濕度；

⑤ 確定連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)是否有足以引起操作人員注意的報(bào)警功能；

⑥ 檢查如有超出可接受范圍內(nèi)的偏差是否進(jìn)行調(diào)查，以評(píng)估對(duì)產(chǎn)品的影響和必要的糾正措施；

⑦ 檢查關(guān)鍵區(qū)域高效空氣過(guò)濾器的定期檢測(cè)、再驗(yàn)證情況，包括高效空氣過(guò)濾器的完整性測(cè)試以及風(fēng)速、氣流流型的檢查；

⑧ 檢查潔凈區(qū)的清潔和消毒情況。重點(diǎn)檢查無(wú)菌產(chǎn)品暴露或未完全密封的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。應(yīng)檢查消毒劑的適用性、效力和局限性以及消毒程序的充分性，包括設(shè)定的消毒劑的有效期；

⑨ 對(duì)于共用廠房和設(shè)備，應(yīng)評(píng)估其更換品種的程序和清潔程序是否能夠有效防止不同產(chǎn)品之間的交叉污染。

（2）設(shè)備

無(wú)菌藥品生產(chǎn)中一般使用以下設(shè)備：

① 生產(chǎn)設(shè)備；

② 直接接觸藥品的包裝材料和容器具處理設(shè)備（如膠塞清洗機(jī)、玻璃器皿除熱原設(shè)備）；

③ 公用系統(tǒng)及其相關(guān)設(shè)備（如注射用水系統(tǒng)及相關(guān)設(shè)備、工藝用氣系統(tǒng)）。

檢查應(yīng)包括但不限于所列出的內(nèi)容：

① 生產(chǎn)設(shè)備

② 無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)備

確定直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備（例如：過(guò)濾器、輸送管路、儲(chǔ)罐、膠塞料斗、灌裝線等）和與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料（例如膠塞）在使用前已滅菌并在使用過(guò)程中受到保護(hù)不會(huì)被污染。設(shè)備使用日志或其他相關(guān)信息應(yīng)記錄重大維修及可能增加產(chǎn)品受污染風(fēng)險(xiǎn)的其它問(wèn)題。

③ 軋蓋設(shè)備（西林瓶）

瓶蓋是保證西林瓶密封的最終封口組件，西林瓶外的鋁蓋可保護(hù)膠塞免受外部破壞，同時(shí)緊壓住膠塞使之完全密封。應(yīng)檢查評(píng)估軋蓋設(shè)備的參數(shù)設(shè)數(shù)（包括卷曲角度、壓力等），并建立軋蓋設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃。

④ 灌裝后目檢/自動(dòng)檢查設(shè)備

應(yīng)對(duì)灌裝和密封后的產(chǎn)品通過(guò)手動(dòng)、自動(dòng)或半自動(dòng)的方式進(jìn)行 100%的全部檢查。手動(dòng)或半自動(dòng)化檢查應(yīng)指定檢查環(huán)境并校準(zhǔn)光源。半自動(dòng)檢查可使用傳送帶或旋轉(zhuǎn)目檢設(shè)備供操作人員進(jìn)行檢查。所有的傳送帶及旋轉(zhuǎn)速率等設(shè)定的 參數(shù)應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證確定。全自動(dòng)檢測(cè)系統(tǒng)應(yīng)能對(duì)給定的產(chǎn)品進(jìn)行一項(xiàng)或多項(xiàng)瑕疵的檢查，其檢查的瑕疵類(lèi)型應(yīng)事先被定義并制備供挑戰(zhàn)性確認(rèn)瑕疵樣品。常規(guī)使用前，灌裝后目檢/自動(dòng)檢查設(shè)備確認(rèn)以及挑戰(zhàn)性確認(rèn)應(yīng)得到評(píng)估，挑戰(zhàn)性確認(rèn)結(jié)果與人工目檢操作結(jié)果應(yīng)保持一致。

⑤ 滅菌設(shè)備

檢查應(yīng)涵蓋用于產(chǎn)品、灌裝設(shè)備、容器等滅菌設(shè)備的安裝（IQ）、運(yùn)行（OQ）及性能確認(rèn)（PQ）、操作、校準(zhǔn)和預(yù)防性維護(hù)。滅菌設(shè)備包括濕熱滅菌柜、干熱滅菌柜、干熱隧道烘箱、在線滅菌（SIP）設(shè)備和氣體滅菌系統(tǒng)（如：過(guò)氧化氫、過(guò)氧乙酸）。滅菌設(shè)備檢查應(yīng)包括設(shè)備材質(zhì)、回顧設(shè)備設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）中進(jìn)行描述的技術(shù)參數(shù)以及是否有適當(dāng)?shù)臏y(cè)量裝置（如溫度傳感器、壓力表等），并確認(rèn)滅菌設(shè)備維護(hù)、校準(zhǔn)和排水是否正常。 DQ應(yīng)在IQ和OQ之前進(jìn)行。

應(yīng)檢查設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃和維護(hù)記錄，以確保所有主要變更進(jìn)行評(píng)估并驗(yàn)證。還應(yīng)檢查設(shè)備的使用日志，如：因循環(huán)故障導(dǎo)致的二次滅菌可能顯示滅菌設(shè)備存在嚴(yán)重問(wèn)題。二次滅菌對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

滅菌設(shè)備可以用人工或者電腦控制。對(duì)于使用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)的應(yīng)進(jìn)行評(píng)估并確認(rèn)，如可編輯邏輯控制器（PLC）或者更復(fù)雜的數(shù)據(jù)采集控制系統(tǒng)（SCADA）監(jiān)管控制。

⑥ 凍干設(shè)備

由于凍干過(guò)程中產(chǎn)品處于半加塞狀態(tài)，在灌裝結(jié)束至完全密封前無(wú)菌產(chǎn)品是暴露在環(huán)境中的。檢查應(yīng)確認(rèn)半加塞產(chǎn)品的轉(zhuǎn)運(yùn)及裝載處于A級(jí)層流保護(hù)之下。檢查時(shí)應(yīng)觀察產(chǎn)品的進(jìn)出箱操作。

凍干設(shè)備的檢查還應(yīng)包括：凍干機(jī)滅菌驗(yàn)證、滅菌控制措施、泄露測(cè)試、氣體過(guò)濾器完整性檢測(cè)、溫度和壓力控制器的校準(zhǔn)等。

【注釋】凍干機(jī)最大允許泄露率：1.歐盟標(biāo)準(zhǔn)是0.01bar·L/s。2.中國(guó)國(guó)標(biāo)是0.25bar·L/s。3.泄漏率Q =（P₂-P₁）×V/t ，其中P₂是結(jié)束真空度，P₁是開(kāi)始真空度，V是腔室容積，t是測(cè)試時(shí)間。

⑦ 隔離操作器

檢查評(píng)估隔離操作器的設(shè)計(jì)和控制元件，應(yīng)關(guān)注是否能保持產(chǎn)品的有效隔離，如壓差、手套完整性以及物料進(jìn)、出傳遞時(shí)的保護(hù)措施等隔離操作關(guān)鍵因素。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注嚴(yán)格控制物品進(jìn)出隔離操作器的傳遞過(guò)程，以及隔離操作器腔室內(nèi)的清潔和滅菌程序。隔離操作器表面滅菌主要采用氣體滅菌（如：過(guò)氧化氫、過(guò)氧乙酸），滅菌驗(yàn)證應(yīng)證明可以使生物指示劑達(dá)到 10^-6 的減少量?？捎枚繙y(cè)試分析裝置（如近紅外）或者化學(xué)指示劑（定性測(cè)試）去檢查通過(guò)生物

指示劑驗(yàn)證出的最差條件的位置。其他應(yīng)考慮的因素包括如生物指示劑的放置位置及指示劑接種表面的類(lèi)型。

與產(chǎn)品直接接觸的工器具以及隔離器的內(nèi)表面應(yīng)進(jìn)行滅菌確保無(wú)微生物污染。

⑧ 限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RABS）

RABS系統(tǒng)是一條將操作人員與產(chǎn)品灌裝過(guò)程進(jìn)行有效物理隔離的生產(chǎn)線。操作人員使用手套箱、半身防護(hù)服在灌裝過(guò)程中對(duì)內(nèi)部區(qū)域進(jìn)行干預(yù)操作。通常情況下，RABS的背景環(huán)境要求至少為 C級(jí)，且操作人員應(yīng)穿著規(guī)定的潔凈服。

有兩種形式的RABS，即“開(kāi)放式的”和“封閉式的”。“封閉式的”RABS在操作全過(guò)程中完全不能打開(kāi)；“開(kāi)放式的”RABS一般也處在關(guān)閉狀態(tài)下進(jìn)行操作，但在某些預(yù)先定義的特殊情況下可以打開(kāi)柜門(mén)進(jìn)行干預(yù)操作。如果該系統(tǒng)在灌裝過(guò)程中經(jīng)常被打開(kāi)進(jìn)行干預(yù)操作，則不被認(rèn)為是RABS系統(tǒng)，因?yàn)樗鼰o(wú)法再對(duì)關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行進(jìn)出限制。應(yīng)當(dāng)使用殺孢子劑對(duì)RABS系統(tǒng)的內(nèi)表面進(jìn)行消毒，企業(yè)應(yīng)建立消毒程序，并持續(xù)確保消毒程序的有效性。

限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RABS）的檢查要點(diǎn)包括：

安裝前應(yīng)確認(rèn)手套箱的手套是無(wú)菌的。此外，手套安裝后應(yīng)能夠定期消毒和檢漏，以盡量降低污染的風(fēng)險(xiǎn)。

應(yīng)確認(rèn)有明確的書(shū)面程序，要求對(duì)開(kāi)門(mén)干預(yù)的操作過(guò)程進(jìn)行記錄。所有的干預(yù)操作均應(yīng)在批生產(chǎn)記錄中記錄，并包括之后的消毒記錄等。

RABS系統(tǒng)的清潔操作應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄。

確認(rèn)所有直接接觸產(chǎn)品的部件，均應(yīng)在每批產(chǎn)品生產(chǎn)前已進(jìn)行滅菌。觀察物品轉(zhuǎn)移至RABS內(nèi)的過(guò)程。驗(yàn)證傳輸系統(tǒng)能夠防護(hù)無(wú)菌表面不被再次污染。

RABS內(nèi)與產(chǎn)品不直接接觸的表面在每批產(chǎn)品生產(chǎn)前應(yīng)使用殺孢子劑徹底消毒。整個(gè)消毒程序的有效性也應(yīng)按照計(jì)劃進(jìn)行驗(yàn)證，并定期評(píng)估。

⑨ 吹灌封技術(shù)（BFS）

吹灌封技術(shù)（BFS）是一條集容器成型、灌裝以及封口在連續(xù)的工序中自動(dòng)完成的灌裝過(guò)程。吹灌封技術(shù)（BFS）是通過(guò)減少操作人員的干預(yù)操作從而降低產(chǎn)品污染的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明被污染的產(chǎn)品數(shù)量和微生物污染水平與設(shè)備周?chē)目諝鉂崈舳扔兄苯勇?lián)系。直接接觸藥品的包裝材料的內(nèi)表面在容器成型過(guò)程之前一直暴露于環(huán)境中，在灌裝和密封步驟產(chǎn)品也暴露于環(huán)境中。因此，用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級(jí)層流保護(hù)裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級(jí)潔凈區(qū)的式樣，吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。

吹灌封技術(shù)（BFS）生產(chǎn)線及無(wú)菌過(guò)濾器一般使用在線滅菌。吹灌封技術(shù)（BFS）的檢查要點(diǎn)包括：

在無(wú)菌產(chǎn)品及材料暴露工序操作時(shí)（容器成型和灌裝過(guò)程），確認(rèn)設(shè)備的高效過(guò)濾器處于正常運(yùn)行狀態(tài)并系A級(jí)潔凈區(qū)。

檢查與吹灌封技術(shù)相關(guān)的公共系統(tǒng)（冷卻水、加熱系統(tǒng)等）已進(jìn)行了定期監(jiān)控和預(yù)防性維護(hù)。

檢查用于生產(chǎn)線滅菌的在線滅菌系統(tǒng)。確認(rèn)滅菌周期經(jīng)過(guò)驗(yàn)證且冷凝水正確排放。該生產(chǎn)線在生產(chǎn)和滅菌過(guò)程中也應(yīng)加以維護(hù)。

確認(rèn)進(jìn)入BFS系統(tǒng)所在區(qū)域的人員經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)母虏⑹苓^(guò)相關(guān)培訓(xùn)。

如有可能，觀察設(shè)備的啟動(dòng)過(guò)程，以及可能導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)的其他情況。

⑩ 反應(yīng)釜、離心機(jī)、干燥機(jī)、混合機(jī)

這類(lèi)設(shè)備一般用于無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)。設(shè)備和所有的料液輸送管道在使用前必須經(jīng)過(guò)滅菌處理，通常使用在線滅菌或化學(xué)滅菌。應(yīng)檢查在線滅菌系統(tǒng)的驗(yàn)證、循環(huán)控制和常規(guī)監(jiān)控。設(shè)備和所有輸送管道應(yīng)密閉且整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中保持無(wú)菌。檢查企業(yè)如何在生產(chǎn)過(guò)程中確保設(shè)備的完整性。若一臺(tái)設(shè)備在生產(chǎn)過(guò)程中被打開(kāi)（如添加晶種），應(yīng)確保敞口操作的環(huán)境處于A級(jí)層流保護(hù)產(chǎn)品不受污染。

? 直接接觸藥品的包裝材料和容器具的處理設(shè)備

a.膠塞清洗機(jī)

檢查過(guò)程中應(yīng)考慮設(shè)備確認(rèn)、膠塞清洗驗(yàn)證和支持?jǐn)?shù)據(jù)、設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)（包括維護(hù)要求和頻率）、膠塞清洗用水水質(zhì)、膠塞清洗過(guò)程監(jiān)測(cè)情況，以及干燥過(guò)程所用氣體的適用性等。

b.去熱原設(shè)備

耐高溫物品的去熱原設(shè)備包括干熱滅菌柜和/或去熱原的隧道烘箱。不耐高溫的物品，如膠塞的去熱原操作可通過(guò)注射用水反復(fù)清洗來(lái)完成。

? 公用系統(tǒng)相關(guān)的設(shè)備

a.水系統(tǒng)

應(yīng)檢查注射用水的生產(chǎn)流程圖、制備系統(tǒng)、分配系統(tǒng)及預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃。分配系統(tǒng)包括儲(chǔ)罐、管路、閥門(mén)、呼吸器等。與水系統(tǒng)相關(guān)的監(jiān)控系統(tǒng)也應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。可同時(shí)參考本指南中物料系統(tǒng)的水系統(tǒng)部分。

b.空調(diào)系統(tǒng)：檢查維護(hù)與保養(yǎng)；評(píng)估監(jiān)測(cè)結(jié)果。

c.工藝用氣的相關(guān)設(shè)備

藥品生產(chǎn)過(guò)程中與藥品接觸或與關(guān)鍵設(shè)備接觸的氣體稱(chēng)為工藝用氣。用于無(wú)菌操作或消毒后操作的氣體必須經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾器過(guò)濾，以確保無(wú)菌。應(yīng)檢查評(píng)估除菌過(guò)濾器（通常為疏水性的）的完整性測(cè)試。工藝用氣的制備設(shè)備也應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，如預(yù)防性維護(hù)的時(shí)間表、監(jiān)控（如溫度、壓力和相對(duì)濕度），并取樣檢測(cè)?？赏瑫r(shí)參考本指南中物料系統(tǒng)的工藝用氣部分。

（三）物料系統(tǒng)

無(wú)菌藥品生產(chǎn)中，每個(gè)物料（原輔料、注射用水、直接接觸藥品的包裝材料）的質(zhì)量屬性均與最終產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)。應(yīng)檢查企業(yè)生產(chǎn)用物料接收、待驗(yàn)、取樣、檢驗(yàn)、放行、儲(chǔ)存、發(fā)放和使用的程序，確認(rèn)其適用性。取樣的要求參見(jiàn)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》取樣附錄。物料系統(tǒng)檢查應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注無(wú)菌和/或無(wú)熱原的外購(gòu)物料。

無(wú)菌產(chǎn)品物料管理系統(tǒng)特別關(guān)注的方面包括：

1、水系統(tǒng)

在許多無(wú)菌產(chǎn)品中注射用水是組成成分。注射用水也被用于設(shè)備和膠塞的除熱原（或內(nèi)毒素）和清潔操作。

（1）觀察和了解制水系統(tǒng)與分配系統(tǒng)的要素。

（2）評(píng)估水系統(tǒng)竣工圖，檢查泄漏、管道坡度（通過(guò)軸測(cè)圖和坡度角度的檢查）、死角、分配系統(tǒng)中非衛(wèi)生配件等。

（3）評(píng)估如何建立微生物警戒限度和糾偏限度。

（4）評(píng)估取樣點(diǎn)、程序、頻次和所作的檢測(cè)。

（5）檢查關(guān)鍵設(shè)備預(yù)防性維護(hù)和校準(zhǔn)程序，包括計(jì)劃和設(shè)備更新程序。

（6）檢查原始數(shù)據(jù)，確認(rèn)上述工作已按照程序完成。

（7）檢查和觀察水系統(tǒng)常規(guī)監(jiān)測(cè)（在線TOC和電導(dǎo)率）。

（8）檢查化學(xué)、微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試的趨勢(shì)數(shù)據(jù)。

檢查對(duì)處于警戒和糾偏限度或以上結(jié)果的調(diào)查。

2、純蒸汽

純蒸汽主要用于濕熱滅菌和其他工藝，如設(shè)備和管道的滅菌，直接與設(shè)備或物品表面接觸，或者接觸到可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的其他物品。純蒸汽冷凝時(shí)要滿足注射用水的要求，同時(shí)還要監(jiān)測(cè)不凝氣體、過(guò)熱值、干燥值等項(xiàng)目。

3、工藝用氣

工藝用氣和相關(guān)設(shè)備的控制可以結(jié)合設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)開(kāi)展檢查。應(yīng)特別注意工藝用氣終端過(guò)濾步驟的控制和過(guò)濾器完整性測(cè)試，包括用于保護(hù)產(chǎn)品的惰性氣體。

4、物料

應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時(shí)，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目。

（1）免洗膠塞

使用免洗膠塞的制劑生產(chǎn)商，應(yīng)對(duì)膠塞供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格審計(jì)，并在內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加內(nèi)毒素和可見(jiàn)異物檢查項(xiàng)目。

（2）物料的微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)

評(píng)估企業(yè)物料管理系統(tǒng)，確定是否建立進(jìn)行微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)的合理性。審查檢測(cè)數(shù)據(jù)以確認(rèn)物料是否符合標(biāo)準(zhǔn)。如果不符合標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)是否實(shí)施調(diào)查確定原因并執(zhí)行糾正措施。

（3）直接接觸藥品的包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)

直接接觸藥品的包裝材料其物理化學(xué)屬性對(duì)最終產(chǎn)品的無(wú)菌性和穩(wěn)定性至關(guān)重要。有些直接接觸藥品的包裝材料看似相似（顏色和尺寸），但系不同的材料制成或者進(jìn)行了不同的表面處理，如膠塞硅化和I型玻璃硫化銨處理。因此。應(yīng)檢查企業(yè)相關(guān)的評(píng)價(jià)程序，以保證直接接觸藥品的包裝材料始終符合相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。

直接接觸藥品的包裝材料配套完整性對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品至關(guān)重要，所以還應(yīng)檢查企業(yè)是否通過(guò)檢測(cè)核實(shí)直接接觸藥品的包裝材料的材質(zhì)和規(guī)格尺寸正確性。

（4）直接接觸藥品的包裝材料完整性

容器-密封件的密封不嚴(yán)會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品污染。因此，直接接觸藥品的包裝材料的完整性是保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、儲(chǔ)存和使用時(shí)保持無(wú)菌的關(guān)鍵。評(píng)價(jià)所有無(wú)菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料完整性的測(cè)試和研究，應(yīng)至少包括：

① 檢查所有來(lái)貨的容器-密封件組件是否符合標(biāo)準(zhǔn)，包括規(guī)格尺寸。

② 確認(rèn)相應(yīng)的研究工作充分模擬滅菌工藝條件，包括處理和儲(chǔ)存中的最差條件。

③ 確認(rèn)驗(yàn)證測(cè)試時(shí)采用了恰當(dāng)?shù)臉悠贰１热?，?duì)于最終滅菌產(chǎn)品，選擇的測(cè)試樣品應(yīng)經(jīng)過(guò)了規(guī)定的最多滅菌次數(shù)。

④ 測(cè)試的靈敏度有詳細(xì)說(shuō)明。

⑤ 應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證證明容器-密封件完整性，并作為穩(wěn)定性考察計(jì)劃一部分（可以無(wú)菌測(cè)試代替），且應(yīng)覆蓋產(chǎn)品的有效期。

（5）物料傳遞

直接接觸產(chǎn)品的包裝材料在清洗、滅菌和使用的傳遞過(guò)程中，應(yīng)遵循最簡(jiǎn)路線。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料傳遞過(guò)程中的包裝應(yīng)密封，保存方式應(yīng)避免二次污染。物料的傳遞過(guò)程必須關(guān)注傳遞方式以防止二次污染，比如：按規(guī)定運(yùn)轉(zhuǎn)流程傳遞、包裝方式及相應(yīng)的措施、可貯存的時(shí)間等。

5. 中藥注射劑的原料

中藥注射劑主要原料是中藥材，所需的原藥材應(yīng)由企業(yè)自行采購(gòu)并加工處理。中藥材質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響到中藥注射劑的質(zhì)量，因此對(duì)中藥材采購(gòu)、儲(chǔ)存、加工、提取等環(huán)節(jié)均應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格控制。檢查時(shí)應(yīng)主要關(guān)注以下方面：

（1）中藥材采購(gòu)：

中藥注射劑應(yīng)盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材，應(yīng)明確基原，與注冊(cè)時(shí)保持一致。中藥材產(chǎn)地應(yīng)保持相對(duì)穩(wěn)定，對(duì)購(gòu)進(jìn)的中藥材應(yīng)重新編制批號(hào)。比如，購(gòu)進(jìn)的不同產(chǎn)地、采收時(shí)間、采集部位、藥材等級(jí)、藥材外形、規(guī)格、包裝等的中藥材，均應(yīng)分別編制批號(hào)。

（2）中藥材驗(yàn)收與檢驗(yàn)

應(yīng)由具有符合相應(yīng)資質(zhì)的人員負(fù)責(zé)中藥材驗(yàn)收及檢驗(yàn)。購(gòu)進(jìn)中藥材應(yīng)按《中國(guó)藥典》進(jìn)行檢驗(yàn)，并增加相應(yīng)的指紋圖譜檢測(cè)項(xiàng)目，以確保中藥注射劑使用的中藥材質(zhì)量均一、穩(wěn)定。

（3）中藥材儲(chǔ)存

應(yīng)按照中藥材儲(chǔ)存條件進(jìn)行儲(chǔ)存，制定合理的儲(chǔ)存期限，以保證中藥材質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。在庫(kù)中藥材定期養(yǎng)護(hù)，盡量不采取化學(xué)方法如藥劑熏蒸等進(jìn)行處理。

（4）投料提取

中藥材應(yīng)按工藝規(guī)程規(guī)定的凈制方法進(jìn)行處理，提取用水應(yīng)采用純化水。提取、藥液儲(chǔ)存、濃縮應(yīng)在密閉系統(tǒng)中操作。提取物關(guān)鍵精制工序精、干、包潔凈級(jí)別不得低于D級(jí)潔凈級(jí)別。

（5）過(guò)程監(jiān)控

企業(yè)應(yīng)監(jiān)測(cè)提取物微生物負(fù)荷、細(xì)菌內(nèi)毒素水平并有相應(yīng)的控制措施。

（四）生產(chǎn)系統(tǒng)

無(wú)菌藥品質(zhì)量保證的重點(diǎn)在于微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素和微粒的污染控制，同時(shí)也需要關(guān)注混淆和交叉污染。采用基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查方法，檢查無(wú)菌藥品生產(chǎn)系統(tǒng)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注無(wú)菌保證的充分性、內(nèi)毒素控制，以及微粒的污染控制水平。

1、現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)

采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌藥品，其無(wú)菌保證水平取決于生產(chǎn)操作的整體設(shè)計(jì)。操作造成的污染風(fēng)險(xiǎn)是評(píng)價(jià)無(wú)菌生產(chǎn)工藝操作充分性的關(guān)鍵部分?，F(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)應(yīng)仔細(xì)觀察以下內(nèi)容：

（1）無(wú)菌技術(shù)的充分性；

（2）潔凈室內(nèi)人員行為和操作；

（3）無(wú)菌操作前和過(guò)程中人員與物料的移動(dòng)；

（4）無(wú)菌生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性；

（5）消毒操作。

具體而言，檢查必須包括實(shí)時(shí)觀察高風(fēng)險(xiǎn)的操作，包括但不限于以下內(nèi)容：

（1）灌裝線的組裝，特別是難以組裝的生產(chǎn)線（如粉針劑灌裝線）以及需要多次無(wú)菌組裝的生產(chǎn)線或者沒(méi)有在線滅菌的生產(chǎn)線；

（2）生產(chǎn)線和房間的清潔與消毒，應(yīng)保證所有難以接觸的表面已正確清潔和消毒；

（3）關(guān)鍵接觸表面的保護(hù)措施應(yīng)保證其滅菌后和整個(gè)操作過(guò)程的無(wú)菌；

（4）潔凈室內(nèi)的無(wú)菌操作行為，包括設(shè)備故障和停機(jī)的處理；

（5）人員更衣技術(shù)、衣服完整性是否嚴(yán)格執(zhí)行了相關(guān)SOP；

（6）人流對(duì)環(huán)境微生物控制的影響，包括無(wú)菌操作間的人員數(shù)量及其活動(dòng)；

（7）物流對(duì)環(huán)境微生物控制的影響，如物料是否未經(jīng)消毒從低級(jí)別潔凈區(qū)轉(zhuǎn)移至高級(jí)別潔凈區(qū)；

（8）灌裝操作，特別是干預(yù)行為的性質(zhì)和頻次（培養(yǎng)基模擬灌裝也應(yīng)涵蓋干預(yù)操作），以及裝區(qū)的整體情況：

① 相關(guān)的突發(fā)事件干預(yù)（如操作人員試圖在操作過(guò)程中更換灌裝泵）；

② 組裝非在線滅菌的無(wú)菌過(guò)濾裝置的操作；

③ 凍干工藝中半加塞瓶的處理（轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存、裝載）。凍干產(chǎn)品需要注意的是無(wú)菌產(chǎn)品小瓶在凍干工藝完成前壓塞并不是密封的。無(wú)菌產(chǎn)品在灌裝、半加塞、轉(zhuǎn)運(yùn)、裝載凍干機(jī)和凍干循環(huán)過(guò)程中都暴露在環(huán)境中。完整的加塞通常發(fā)生在凍干循環(huán)完成后的凍干箱內(nèi)。這些操作都必須在A級(jí)環(huán)境下完成；

④ 滅菌前準(zhǔn)備（清潔、包裝方式是否能在起到保護(hù)作用的同時(shí)，仍允許熱力穿透。滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)包含確定的裝載方式，其中包裝方式是裝載方式的一部分）；

⑤ 環(huán)境監(jiān)測(cè)（盡管監(jiān)控程序?qū)儆趯?shí)驗(yàn)室系統(tǒng)，檢查時(shí)還應(yīng)該觀察實(shí)際監(jiān)控操作，關(guān)注取樣點(diǎn)的合理性）；

⑥ 落塞、壓塞、封口操作是否適當(dāng)，軋蓋（鋁蓋）操作是否在合適級(jí)別背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。

2、生產(chǎn)系統(tǒng)檢查中的關(guān)鍵點(diǎn)：

（1）人員（更衣、培訓(xùn)、無(wú)菌技術(shù)）

操作人員穿著的衣服及防護(hù)設(shè)施的類(lèi)型應(yīng)與工作區(qū)域相適應(yīng)。應(yīng)有詳細(xì)的書(shū)面程序描述每個(gè)生產(chǎn)區(qū)域的更衣要求。凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）應(yīng)定期培訓(xùn)，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)包括更衣方法和無(wú)菌生產(chǎn)技術(shù)（無(wú)菌生產(chǎn)工藝），以保證無(wú)菌藥品的操作符合要求。具體檢查以下內(nèi)容：

① 對(duì)于無(wú)菌生產(chǎn)工藝，確認(rèn)潔凈服（通常包括口罩，頭套，防護(hù)眼鏡，手套和靴子）是否經(jīng)過(guò)滅菌并且使用無(wú)顆粒脫落性材質(zhì)。保證衣服覆蓋所有皮膚，頭發(fā)和面部毛發(fā)。

② 傳入的無(wú)菌潔凈服/外衣的接受標(biāo)準(zhǔn)及確認(rèn)方式。

③ 生產(chǎn)企業(yè)是否建立控制區(qū)操作人員培訓(xùn)程序，培訓(xùn)內(nèi)容是否包括更衣方法和潔凈區(qū)操作規(guī)范，對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)工藝的操作人員的培訓(xùn)是否包括無(wú)菌生產(chǎn)技術(shù)，特別是組裝和操作無(wú)菌生產(chǎn)線的人員。是否按規(guī)定執(zhí)行。

④ 是否建立進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域人員的確認(rèn)和再確認(rèn)相關(guān)程序，并按規(guī)定執(zhí)行，如進(jìn)行無(wú)菌灌裝操作的人員，必須參加培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)。

⑤ 是否建立人員監(jiān)控程序并按規(guī)定執(zhí)行，是否對(duì)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行記錄以便于發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)時(shí)采取措施。

⑥ 通過(guò)觀察無(wú)菌生產(chǎn)操作，評(píng)價(jià)員工的無(wú)菌操作技能。

⑦ 確認(rèn)培訓(xùn)是否持續(xù)進(jìn)行。

（2）培養(yǎng)基模擬灌裝

培養(yǎng)基模擬灌裝通常用于驗(yàn)證無(wú)菌生產(chǎn)工藝。所有的培養(yǎng)基模擬灌裝應(yīng)盡可能模擬生產(chǎn)操作，應(yīng)綜合考慮生產(chǎn)線上所有的潛在污染源，包括所有對(duì)無(wú)菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。具體檢查以下內(nèi)容：

① 確認(rèn)是否有完整的批記錄、環(huán)境監(jiān)測(cè)記錄等書(shū)面記錄支持培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。將實(shí)際觀察到的操作和培養(yǎng)基模擬灌裝批記錄顯示的操作進(jìn)行比較，檢查培養(yǎng)基模擬灌裝是否代表實(shí)際生產(chǎn)操作。

培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)包括凍干過(guò)程（如有），執(zhí)行該工序模擬時(shí)，不應(yīng)將產(chǎn)品冷凍。

采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行的配制工序，也應(yīng)包含在模擬灌裝試驗(yàn)中。企業(yè)如有培養(yǎng)基模擬灌裝的影像資料，應(yīng)審核是否涵蓋全過(guò)程。

② 確認(rèn)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的執(zhí)行頻次是否符合要求。培養(yǎng)基模擬灌裝試  驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)。非首次驗(yàn)證，培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行一次，每次至少一批。每班代表性活動(dòng)和干預(yù)應(yīng)包括在每半年的培養(yǎng)基模擬灌裝程序內(nèi)。確認(rèn)完成的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是否能支持所有生產(chǎn)工藝及所有類(lèi)型容器的無(wú)菌灌裝。

③ 確認(rèn)培養(yǎng)基模擬灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基模擬灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。

④ 確認(rèn)空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，是否重新進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。

⑤ 確認(rèn)模擬灌裝數(shù)量和培養(yǎng)數(shù)量的平衡情況。

⑥ 確認(rèn)在灌裝中和灌裝后被丟棄的所有不合格產(chǎn)品都有合理的、明確的理由（如膠塞缺失，鋁蓋缺失）。

⑦ 確認(rèn)培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)破裂和泄漏的產(chǎn)品已調(diào)查、計(jì)數(shù)，所有不合格品都有合適的理由（如是否有明確、合理的原因造成產(chǎn)品不合格）。

⑧ 培養(yǎng)后產(chǎn)品的檢查方法應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，檢驗(yàn)操作人員應(yīng)是從事微生物檢驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)人員。如果不是專(zhuān)業(yè)人員，應(yīng)確認(rèn)質(zhì)量部門(mén)是否監(jiān)督檢查，從事檢查的操作人員是否接受過(guò)微生物專(zhuān)業(yè)人員的相關(guān)培訓(xùn)；

⑨ 模擬灌裝時(shí)間。

對(duì)于無(wú)菌原料藥培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)而言，欲證明其生產(chǎn)過(guò)程可以達(dá)到無(wú)菌保證水平的要求，必須執(zhí)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，其具體的驗(yàn)證方法如工序起止點(diǎn)、模擬介質(zhì)的選擇等可以結(jié)合無(wú)菌原料藥相應(yīng)的生產(chǎn)特點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)。

無(wú)菌原料藥驗(yàn)證批量，應(yīng)以滿足模擬介質(zhì)或者培養(yǎng)基可以接觸到被模擬設(shè)備的全部?jī)?nèi)表面以及足夠分裝不少于正常生產(chǎn)批量的包裝數(shù)量為依據(jù)設(shè)定。實(shí)際模擬時(shí)還需考慮到介質(zhì)的溶解性能等因素來(lái)確定批次量。

（3）除菌過(guò)濾（無(wú)菌生產(chǎn)工藝）具體審核以下內(nèi)容：

① 確認(rèn)生產(chǎn)中使用的過(guò)濾器與驗(yàn)證研究時(shí)是一致的；

② 確認(rèn)實(shí)際操作參數(shù)和允許的極值在驗(yàn)證時(shí)已覆蓋；

③ 確定每個(gè)產(chǎn)品的除菌過(guò)濾驗(yàn)證已完成；

④ 觀察過(guò)濾器完整性測(cè)試，確認(rèn)按照程序執(zhí)行；

⑤ 檢查任何完整性測(cè)試失敗的調(diào)查；

⑥ 檢查是否建立產(chǎn)品除菌過(guò)濾的總時(shí)間，以防止微生物穿過(guò)過(guò)濾器。這個(gè)時(shí)間限制也可以防止上游微生物負(fù)荷量或是內(nèi)毒素負(fù)荷量的增加。如果除菌過(guò)濾器多次使用，應(yīng)該確定其最多使用次數(shù)，并有合理解釋。

（4）最終滅菌

① 確認(rèn)使用何種類(lèi)型的滅菌工藝（殘存概率法或過(guò)度殺滅法）；

② 檢查代表性產(chǎn)品最終滅菌的驗(yàn)證/再驗(yàn)證/或階段性評(píng)價(jià)；

③ 對(duì)于選定的產(chǎn)品，確認(rèn)生產(chǎn)中使用的參數(shù)和裝載方式與驗(yàn)證的一致性；

④ 確定滅菌循環(huán)如何被記錄、監(jiān)測(cè)和審閱；

⑤ 檢查滅菌操作中的偏差或異常數(shù)據(jù)，這些情況可能表明工藝性能的不一致性。

（5）直接接觸藥品的包裝材料和工藝設(shè)備的滅菌和除熱原，具體審核以下內(nèi)容：

① 直接接觸藥品的包裝材料、無(wú)菌生產(chǎn)中與無(wú)菌產(chǎn)品或組件接觸設(shè)備的滅菌和除熱原工藝驗(yàn)證/再驗(yàn)證；

② 檢查企業(yè)每個(gè)裝載是否符合驗(yàn)證參數(shù)（裝載方式，循環(huán)參數(shù)）；

③ 所購(gòu)買(mǎi)的沒(méi)有預(yù)滅菌或預(yù)硅化的膠塞可能需要在使用前除熱原和硅化。

熱原可以通過(guò)用注射用水反復(fù)沖洗去除。驗(yàn)證需要能證明成功降低3個(gè)log值的細(xì)菌內(nèi)毒素。當(dāng)企業(yè)自己進(jìn)行膠塞硅化操作時(shí)，應(yīng)驗(yàn)證清洗后的硅油量能符合預(yù)定的接受標(biāo)準(zhǔn)；

④ 使用清潔蒸汽滅菌膠塞。確認(rèn)用于滅菌的清潔蒸汽是可接受的并且檢測(cè)過(guò)內(nèi)毒素含量；

⑤ 檢查相關(guān)操作和規(guī)程，確定企業(yè)是否需要再驗(yàn)證滅菌和去熱原工藝；

⑥ 檢查變更控制程序；

⑦ 確認(rèn)是否進(jìn)行過(guò)重復(fù)處理；

⑧ 評(píng)價(jià)微生物負(fù)荷水平：評(píng)估企業(yè)對(duì)工藝過(guò)程中微生物負(fù)荷的了解（如，外購(gòu)的直接接觸產(chǎn)品的包裝材料），并且確認(rèn)企業(yè)是否已充分驗(yàn)證了清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。取樣點(diǎn)（生產(chǎn)線上的位置） 的確定和取樣方法應(yīng)基于產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)。

（6）凍干工藝具體檢查以下內(nèi)容：

① 檢查產(chǎn)品凍干工藝的驗(yàn)證；

② 檢查產(chǎn)品是否符合凍干工藝關(guān)鍵參數(shù)；

③ 檢查凍干機(jī)產(chǎn)品裝載區(qū)和卸載區(qū)日常環(huán)境監(jiān)測(cè)情況。對(duì)執(zhí)行裝載和卸載的操作人員的監(jiān)控情況；

④ 觀察半加塞小瓶的轉(zhuǎn)運(yùn)和裝載入凍干箱的操作，核實(shí)這些操作是否在A級(jí)潔凈區(qū)下進(jìn)行，是否應(yīng)用恰當(dāng)?shù)臒o(wú)菌技術(shù)。

（7）軋蓋（西林瓶密封）

① 軋蓋前的產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。西林瓶的密封直到軋蓋才算完成。

② 應(yīng)確認(rèn)軋蓋操作環(huán)境是否符合要求。（根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求）

③ 應(yīng)觀察企業(yè)對(duì)軋蓋前加塞情況的檢查及相關(guān)處理措施，在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行軋蓋的，如加塞檢查不合格應(yīng)予以剔除。

（8）燈檢

注射劑產(chǎn)品應(yīng) 100%燈檢。燈檢缺陷包括：破裂，可見(jiàn)異物和其他缺陷。具體應(yīng)檢查以下內(nèi)容：

① 確認(rèn)企業(yè)有書(shū)面程序明確定義了從批產(chǎn)品中需剔除的不合格產(chǎn)品，以及不合格產(chǎn)品超出預(yù)定水平時(shí)需采取的措施；

② 應(yīng)定義缺陷產(chǎn)品的種類(lèi)。每批產(chǎn)品檢查結(jié)果應(yīng)該和建立的糾偏限度比較；

③ 評(píng)價(jià)預(yù)定糾偏限度的適用性和合理性；

④ 評(píng)價(jià)企業(yè)對(duì)不合格品原因的調(diào)查，包括破裂和可見(jiàn)異物的不合格品；

⑤ 觀察燈檢過(guò)程；

⑥ 評(píng)價(jià)燈檢書(shū)面程序的充分性；

⑦ 按照建立的程序評(píng)價(jià)人員資質(zhì)確認(rèn)和再確認(rèn)及設(shè)備確認(rèn)情況（包括資質(zhì)確認(rèn)中參考樣品的使用）。

如果使用人工系統(tǒng)，確認(rèn)人員是否經(jīng)過(guò)培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)以保證能夠在實(shí)際或模擬生產(chǎn)條件下識(shí)別并剔除不合格品。

如果使用自動(dòng)或半自動(dòng)系統(tǒng)，確認(rèn)用于所有需檢查產(chǎn)品類(lèi)型（如，無(wú)色瓶、棕色瓶、色水、懸浮液）的設(shè)備已完成確認(rèn)且軟件程序或設(shè)備參數(shù)已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。如果設(shè)備是自動(dòng)控制計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，需對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估和驗(yàn)證。

⑧ 評(píng)價(jià)企業(yè)取樣和檢查已燈檢產(chǎn)品的程序，評(píng)價(jià)燈檢的有效性以及達(dá)到不合格限度時(shí)需采取的行動(dòng)。

（9）工藝時(shí)間限制具體檢查以下內(nèi)容：

① 檢查是否建立不同生產(chǎn)環(huán)節(jié)時(shí)間限制的規(guī)定。必須包括：產(chǎn)品的配制和滅菌時(shí)間間隔、過(guò)濾工藝時(shí)間間隔、產(chǎn)品暴露在生產(chǎn)線上的時(shí)間間隔、無(wú)菌設(shè)備、直接接觸藥品的包裝材料的保存時(shí)間限制；

② 檢查不同生產(chǎn)環(huán)節(jié)的時(shí)間限制是否有數(shù)據(jù)支持。微生物負(fù)荷量及內(nèi)毒素負(fù)荷量必須在建立各生產(chǎn)環(huán)節(jié)時(shí)間限制時(shí)進(jìn)行評(píng)估。

（10）批生產(chǎn)記錄具體檢查以下內(nèi)容：

① 檢查環(huán)境和人員監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，以及支持系統(tǒng)（如高效過(guò)濾器/空調(diào)凈化系統(tǒng)、注射用水、蒸汽發(fā)生器）、生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)數(shù)據(jù)。批記錄應(yīng)包含完整的放行審核記錄；

② 對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)工藝，應(yīng)檢查企業(yè)是否記錄了關(guān)鍵區(qū)域（A級(jí)）的人為干預(yù)并由質(zhì)量部門(mén)審核和評(píng)估；

③ 檢查批記錄以確認(rèn)包含了所有滅菌工藝的完整信息。

（11）最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品的共線生產(chǎn)

最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品所要求的生產(chǎn)操作環(huán)境不同，生產(chǎn)過(guò)程中所需的無(wú)菌控制要求也不同。相較最終滅菌產(chǎn)品，非最終滅菌產(chǎn)品的控制要求嚴(yán)格得多。因此，原則上不建議上述兩類(lèi)產(chǎn)品共線生產(chǎn)。如企業(yè)采取最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品的共線生產(chǎn)方式，應(yīng)重點(diǎn)檢查以下內(nèi)容：

① 企業(yè)是否對(duì)廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備共用的可行性進(jìn)行評(píng)估，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告。評(píng)估時(shí)除考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素外，是否考慮如何避免這兩類(lèi)產(chǎn)品共線生產(chǎn)可能引起的無(wú)菌保證程度的降低（污染和交叉污染）；

② 是否根據(jù)評(píng)估結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)的清潔驗(yàn)證，驗(yàn)證結(jié)果是否能證明生產(chǎn)設(shè)備清潔符合要求；

③ 是否根據(jù)評(píng)估結(jié)果，采取有效控制措施保證產(chǎn)品無(wú)菌保障水平，如兩類(lèi)產(chǎn)品采取階段性生產(chǎn)方式等；

④ 生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品時(shí)生產(chǎn)控制要求及生產(chǎn)后生產(chǎn)設(shè)備、容器具的清潔滅菌應(yīng)與生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品等同。避免因生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品對(duì)非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保障造成不利影響。

（10）環(huán)境和人員監(jiān)測(cè)

參見(jiàn)“實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)”項(xiàng)下。

（五）包裝和貼簽系統(tǒng)

1、包裝和貼簽系統(tǒng)要防止混淆。

2、應(yīng)確保標(biāo)簽正確，批號(hào)、生產(chǎn)日期和有效期等信息準(zhǔn)確。對(duì)打印批號(hào)采取合適的監(jiān)控措施，防止漏印或印刷錯(cuò)誤等。

3、應(yīng)進(jìn)行物料平衡檢查，核對(duì)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有無(wú)顯著差異，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注標(biāo)簽平衡。產(chǎn)品的產(chǎn)量及在包裝和貼簽操作期間的不合格產(chǎn)品的數(shù)量都應(yīng)記錄在批記錄中。

4、無(wú)菌產(chǎn)品分裝封口后應(yīng)及時(shí)貼簽，容器未能及時(shí)貼簽時(shí)，應(yīng)有足夠的控制措施確保正確識(shí)別產(chǎn)品。

5、無(wú)菌產(chǎn)品的容器密封系統(tǒng)應(yīng)能防止微生物侵入。

應(yīng)當(dāng)確保包裝和貼簽操作不對(duì)產(chǎn)品完整性引入風(fēng)險(xiǎn)（例如，包材或封口的損壞會(huì)影響包裝的完整性）。確保包裝系統(tǒng)能夠充分保護(hù)產(chǎn)品，免受儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用過(guò)程中可預(yù)見(jiàn)的外部因素導(dǎo)致的產(chǎn)品污染或變質(zhì)（例如：運(yùn)輸中沒(méi)有適當(dāng)保護(hù)而導(dǎo)致破損的藥瓶；包裝袋的針孔式泄漏；無(wú)菌原料抗生素和大容量注射劑包裝袋的針孔式泄漏；空運(yùn)過(guò)程中壓力變化引起的大規(guī)格無(wú)菌原料藥鋁罐膠圈脫落）。

（1）應(yīng)當(dāng)選擇適合的密封構(gòu)件，如：瓶口、膠塞尺寸的檢查，減少泄漏的風(fēng)險(xiǎn)。

（2）密封完整性測(cè)試，無(wú)菌藥品包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。具體包括以下內(nèi)容：

① 模擬生產(chǎn)過(guò)程的挑戰(zhàn)性驗(yàn)證；

② 密封完整性驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)應(yīng)模擬滅菌程序、產(chǎn)品的處理、貯存及它們對(duì)容器/膠塞系統(tǒng)的影響。有必要進(jìn)行物理、化學(xué)及微生物學(xué)的挑戰(zhàn)性驗(yàn)證；

③ 在最嚴(yán)格條件下完整性的證據(jù)；

④ 密封完整性應(yīng)當(dāng)用產(chǎn)品在最嚴(yán)格滅菌條件下的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。應(yīng)證明產(chǎn)品經(jīng)最長(zhǎng)時(shí)間滅菌后，容器/膠塞系統(tǒng)依然保持密封完整性；

⑤ 多腔室密封系統(tǒng)要求；

（3）如果一個(gè)容器由互相獨(dú)立的多個(gè)腔室組成，每個(gè)腔室中所裝的均是無(wú)菌藥品。應(yīng)分別對(duì)這些腔室的完整性進(jìn)行驗(yàn)證與評(píng)估。

① 試驗(yàn)的靈敏度。應(yīng)進(jìn)行密封完整性驗(yàn)證或檢查，并說(shuō)明方法的靈敏度。

② 應(yīng)確認(rèn)產(chǎn)品有效期內(nèi)的密封完整性。

③ 抽真空狀態(tài)下密封產(chǎn)品的真空度檢查。

對(duì)于真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品，可以采用真空度測(cè)試儀定期抽查產(chǎn)品的真空度，如選取有效期內(nèi) 0、 6 、 12 和24個(gè)月的產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)試，并將測(cè)試的真空度進(jìn)行比較和趨勢(shì)分析。具體測(cè)試的時(shí)間點(diǎn)和數(shù)量，可基于產(chǎn)品有效期及密封的 可靠性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。

（4）密封組件的供應(yīng)商，如膠塞、玻璃瓶和鋁蓋等，需要定期審計(jì)，保證其質(zhì)量穩(wěn)定可靠。在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時(shí)，必須評(píng)估其對(duì)密封系統(tǒng)完整性的影響，必要時(shí)重新進(jìn)行密封完整性驗(yàn)證。

（5）熔封的產(chǎn)品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應(yīng)進(jìn)行 100%的檢漏試驗(yàn)，其它包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。

6、其他

追溯冷藏或控溫產(chǎn)品室溫下的暴露時(shí)間（如貼簽前冷藏產(chǎn)品的升溫時(shí)間）。

（六）實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)

除對(duì)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注無(wú)菌檢查、微生物檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的條件及人員操作。包括環(huán)境檢測(cè)及無(wú)菌操作人員表面微生物監(jiān)測(cè)樣品的采集，確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室及生產(chǎn)環(huán)境條件，人員按要求進(jìn)行無(wú)菌操作等。

1、無(wú)菌檢查（或微生物檢查）：

（1）取樣代表性：抽驗(yàn)樣品應(yīng)能代表整個(gè)生產(chǎn)批次和生產(chǎn)條件（如最冷點(diǎn)），包括取樣量和檢驗(yàn)量；

（2）方法學(xué)驗(yàn)證：由于不同藥物活性成分/輔料特性的不同（可能具有抑菌性等），應(yīng)針對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行無(wú)菌（或微生物）方法驗(yàn)證；

（3）培養(yǎng)基促生長(zhǎng)試驗(yàn)：試驗(yàn)用菌種的來(lái)源、保藏、傳代應(yīng)符合要求；

（4）培養(yǎng)時(shí)間和溫度：應(yīng)嚴(yán)格按照經(jīng)驗(yàn)證的方法或法規(guī)規(guī)定的方法進(jìn)行控制和記錄。

2、細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)：

（1）根據(jù)產(chǎn)品特性開(kāi)展細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)方法確認(rèn)/驗(yàn)證工作；

（2）樣品代表性：原輔料、直接接觸藥品的包裝材料、中間產(chǎn)品、成品樣品的采集；

（3）適宜的試驗(yàn)設(shè)施（參見(jiàn)中國(guó)藥典）。

3、實(shí)驗(yàn)室與生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)：

企業(yè)應(yīng)制訂有效的環(huán)境監(jiān)測(cè)的書(shū)面規(guī)程，涵蓋懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物檢測(cè)，包括對(duì)空氣、地面、墻面、設(shè)備表面以及與無(wú)菌產(chǎn)品、直接接觸藥品的包裝材料接觸的表面環(huán)境的監(jiān)測(cè)要求。

① 企業(yè)是否根據(jù)空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的潔凈度級(jí)別進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控，包括 A級(jí)潔凈區(qū)的懸浮粒子、微生物等在線監(jiān)測(cè)；

② 是否對(duì) A級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)關(guān)鍵操作的全過(guò)程中（包括設(shè)備組裝操作）進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)，明確檢測(cè)頻率及取樣量，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞情況；

③ 制定的環(huán)境監(jiān)測(cè)規(guī)程是否清楚描述監(jiān)測(cè)取樣及測(cè)試方法，是否包括以下要素：懸浮粒子測(cè)試儀（采樣管長(zhǎng)度、等動(dòng)力學(xué)取樣頭）、取樣量、浮游菌采樣器、接觸平皿法（接觸碟）、棉簽擦拭法、培養(yǎng)基的選擇、培養(yǎng)皿暴露時(shí)間、培養(yǎng)時(shí)間和溫度；是否制訂適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸?/span>警戒限度和糾偏限度，是否對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行趨勢(shì)分析及評(píng)估。操作規(guī)程中是否詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。

4、人員監(jiān)測(cè)：

檢查企業(yè)對(duì)進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域人員監(jiān)測(cè)的范圍、頻次是否合理。手套和操作服表面是人員監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵，其取樣點(diǎn)的選擇應(yīng)基于產(chǎn)品受污染的風(fēng)險(xiǎn)程度而設(shè)定。應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)對(duì)操作人員進(jìn)行檢查，并對(duì)不良趨勢(shì)分析結(jié)果進(jìn)行調(diào)查。

5、消毒劑的效力：

檢查企業(yè)是否對(duì)消毒劑的適用性、有效性、局限性進(jìn)行評(píng)估。企業(yè)應(yīng)對(duì)消毒劑對(duì)不同材料表面的消毒有效性（包括消毒劑與材料表面接觸時(shí)間等關(guān)鍵參數(shù)）進(jìn)行研究并對(duì)所用消毒劑的效果進(jìn)行確認(rèn)。

消毒劑具有局限性，不能有效抑制所有類(lèi)型的微生物，應(yīng)注意選取兩個(gè)以上不同類(lèi)型的消毒劑。

6、菌種鑒定：

無(wú)菌檢查、培養(yǎng)基模擬灌裝、環(huán)境監(jiān)測(cè)等的樣本中發(fā)現(xiàn)染菌時(shí)，需對(duì)菌種進(jìn)行進(jìn)一步分析，對(duì)菌種進(jìn)行鑒定，以確定染菌來(lái)源，有助于采取有效預(yù)防控制措施。

關(guān)注是否有書(shū)面規(guī)程規(guī)定菌種鑒定的方法，內(nèi)容是否包括菌種采集、純化、菌落形態(tài)學(xué)觀察、細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察、革蘭氏染色、氧化與發(fā)酵試驗(yàn)、接觸酶與氧化酶試驗(yàn)等環(huán)節(jié)。

7、微生物培養(yǎng)基：

包括測(cè)試用培養(yǎng)基（無(wú)菌檢查、原材料檢驗(yàn)、除菌預(yù)過(guò)濾、環(huán)境監(jiān)測(cè)、培養(yǎng)基模擬灌裝等）的制備、滅菌和促生長(zhǎng)試驗(yàn)。必要時(shí)，應(yīng)消除消毒劑和殘留產(chǎn)品對(duì)培養(yǎng)基的影響。

8、生物指示劑（BI）：

生物指示劑應(yīng)按照供應(yīng)商提供的信息儲(chǔ)存和使用。如未按照供應(yīng)商提供的信息使用，或供應(yīng)商未提供相應(yīng)信息，則企業(yè)應(yīng)對(duì)每批生物指示劑確認(rèn)D值后使用。

9、無(wú)菌檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)（OOS）調(diào)查：

應(yīng)檢查企業(yè)無(wú)菌試驗(yàn)、培養(yǎng)基模擬灌裝和細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)OOS的調(diào)查。同時(shí)檢查環(huán)境/人員監(jiān)測(cè)結(jié)果的警戒限度和糾偏限度，以識(shí)別和確定企業(yè)對(duì)OOS或趨勢(shì)的反應(yīng)。因無(wú)菌試驗(yàn)對(duì)檢測(cè)批次污染敏感性的局限性，任何無(wú)菌OOS問(wèn)題都應(yīng)在企業(yè)質(zhì)量部門(mén)監(jiān)督和批準(zhǔn)下進(jìn)行徹底的調(diào)查。應(yīng)檢查并評(píng)估企業(yè)OOS調(diào)查及隨后的處置過(guò)程。只有確認(rèn)陽(yáng)性結(jié)果是由明顯的實(shí)驗(yàn)室差錯(cuò)引起時(shí)，才能判定初始檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)效。

10、實(shí)驗(yàn)記錄：

微生物實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生的數(shù)據(jù)對(duì)評(píng)價(jià)最終產(chǎn)品的無(wú)菌保證非常關(guān)鍵。應(yīng)檢查企業(yè)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性、數(shù)據(jù)與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)性的分析（如趨勢(shì)報(bào)告），以及是否及時(shí)通知相關(guān)部門(mén)進(jìn)行基于科學(xué)的決策，確保企業(yè)處于持續(xù)的控制狀態(tài)。

五、參考文獻(xiàn)

[1] FDA ，COMPLIANCE PROGRAM GUIDANCE MANUAL, PROGRAM 7356.002A： STERILE DRUG PROCESS INSPECTIONS，November 2012

[2]《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2010年修訂）》（衛(wèi)生部令第 79號(hào)），2011年1月17日

[3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2010年修訂）》無(wú)菌藥品等 5個(gè)附錄的公告， 2011年2月24日

[4] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證管理中心 《藥品 GMP指南》，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社， 2011年8月

[5] PDA 技術(shù)報(bào)告第 1號(hào)（ 2007年修訂）濕熱滅菌工藝驗(yàn)證：滅菌循環(huán)設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和持續(xù)控制

[6] 關(guān)于隔離器技術(shù)和吹灌封系統(tǒng)的更多信息可參見(jiàn) FDA2004無(wú)菌生產(chǎn)工藝指南

[7] 中國(guó)藥典