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OEB≤3時，按照常規(guī)共線風險評估和清潔驗證即可；但是對于OEB
4和OEB
5的潛在高活和高活性品種，是否能夠共線生產(chǎn)，則需要做很多的評估工作。繼上一篇《藥品生產(chǎn)的共線風險評估》中分享的高活和潛在高活藥物共線管理，我們進一步討論當生產(chǎn)條件受限時，高活藥品、潛在高活藥品如何共用一套設施設備進行階段式生產(chǎn)？所謂階段性生產(chǎn)，是指將品種集中在一個時間段生產(chǎn)，不要和其他品種反復交叉生產(chǎn)。涉及到可能需要階段式生產(chǎn)的情況主要有如下兩種：（1）潛在高活產(chǎn)品（1ug/d＜PDE＜10ug/d或OEB為4級），可以與普通品種共線生產(chǎn)，但要采取有效的控制措施，防止污染和交叉污染。（2）對于均為高活產(chǎn)品的，可以共線生產(chǎn)，但應在生產(chǎn)過程中采取特殊的預防和控制措施，盡可能分階段生產(chǎn)，使用專用設備等措施。目前國內(nèi)外關于高活性、潛在高活性藥物共線生產(chǎn)的法規(guī)要求均比較概括，沒有具體如何實施的細則要求。我們根據(jù)相關法規(guī)要求，借鑒行業(yè)內(nèi)企業(yè)的相關生產(chǎn)經(jīng)驗，給同行解決同類問題一些啟示。若遇到一些新問題，需進一步討論分析，必要時與監(jiān)管機構溝通交流。 一、相關法規(guī)要求及解讀 1.1、《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（2010年版）關于此類藥品的生產(chǎn)要求 《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（2010年版，以下簡稱GMP）中第四十六條對于高活性、高毒性等藥品的生產(chǎn)要求：生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施(如獨立的空氣凈化系統(tǒng))和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設施和設備。這里需要理解的是，此類藥物原則上要求使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，即獨立的生產(chǎn)線，甚至獨立的生產(chǎn)車間（一個車間一般情況僅有一套獨立的空氣凈化系統(tǒng)）。只有所采用的防護措施經(jīng)過充分的驗證之后，兩種或多種高活性藥物才可通過階段性生產(chǎn)方式，共同使用同一生產(chǎn)設施或設備。GMP（2010年版）中第二十八條：（高風險操作區(qū)（如：高活性、高毒性、傳染性、高致敏性物料的生產(chǎn)區(qū)）的工作人員應當接受專門的培訓。GMP（2010年版）中第五十九條：（高活性的物料或產(chǎn)品以及印刷包裝材料應當貯存于安全的區(qū)域）。GMP（2010年版）中第一百九十條：（在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應當采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴散）。以上3條需要注意的是，對于高活性、潛在高活性藥物，從人員培訓、物料存放區(qū)域、物料轉移均需要更高的要求，一方面是對操作人員的保護，另一方面是防止污染和交叉污染。1.2、《藥品共線生產(chǎn)質量風險管理指南》（2023年）關于高活性化學藥品的共線生產(chǎn)要求： 在特殊情況下（如采用特殊工藝和設備、市場需求量小、罕見病用藥等），某些激素類、細胞毒類、高活性化學藥品不可避免共同用同一生產(chǎn)設施和設備生產(chǎn)的，應當采取特別防護措施，如：產(chǎn)塵區(qū)域空氣凈化系統(tǒng)可采取直排方式；直接接觸物料和難于清潔的生產(chǎn)設備可采用一次性使用技術或專用密閉設備，易于清潔的共用設備清潔后殘留符合限度標準；經(jīng)必要的驗證能夠證明物料轉運、人員操作等機械轉移過程潛在的污染和交叉污染風險得到有效控制。并可采取階段性生產(chǎn)方式，避免頻繁更換品種導致的污染和交叉污染的風險。在更換品種時，應當進行共用設備清潔確認，保證設備殘留符合限度標準。還應當使用必要的控制措施并進行驗證（廠房清潔驗證、設備清潔驗證、空調系統(tǒng)防止交叉污染的驗證、避免通過人員產(chǎn)生交叉污染的措施等）證明空氣凈化系統(tǒng)潛在的交叉污染風險得到有效控制。對于均為高毒高活多產(chǎn)品特殊情況下需要進行共線生產(chǎn)的，應在生產(chǎn)過程中采取特殊的預防和控制措施，盡可能分階段生產(chǎn)，使用專用設備、一次性使用技術或密閉設備進行生產(chǎn)，并且在生產(chǎn)后進行產(chǎn)品去除和清場清潔，對清潔后的設備設施的殘留物進行取樣檢測，殘留限度合格后才能進行下一個高毒高活產(chǎn)品的生產(chǎn)，如產(chǎn)品切換方式經(jīng)過清潔驗證，可周期性取樣檢測等。上述《藥品共線生產(chǎn)質量風險管理指南》對于受條件限制必須要共線生產(chǎn)的高活性、潛在高活性藥物共線生產(chǎn)時，從設施設備，物料轉運、人員操作等方面作了進一步的細化要求，只有達到對操作人員的危害風險、污染和交叉污染的風險均可控的情況下，才可以共線生產(chǎn)。其中，階段性生產(chǎn)僅是控制風險的一種策略。二、階段性生產(chǎn)中的設施、設備、清潔等要求 高活性、潛在高活性藥物在生產(chǎn)中，產(chǎn)生污染、交叉污染及對操作人員危害的主要途徑有殘留、機械轉移、空氣傳播。高活性產(chǎn)品階段性生產(chǎn)的風險防控措施主要針對這3條途徑，中斷或削弱此類傳播途徑。其中，殘留是交叉污染的主要途徑，殘留的影響一方面和清潔驗證方法和檢測限度有關。另一方面，和設備的源頭設計相關，尤其對于一些共用設備需要達到以下要求。殘留是交叉污染的主要途徑，殘留物包括清潔后的設備內(nèi)表面殘留的物料、產(chǎn)品、降解產(chǎn)物、清潔劑等。設備相關的其他建議如下，當生產(chǎn)高活性產(chǎn)品時，為減少對設備的殘留，需要采取更高級別的措施，如關鍵設備部件專用或采用一次性使用技術等。機械轉移包括物料從受污染的非產(chǎn)品接觸表面轉移到產(chǎn)品中的所有可能的途徑。藥品GMP 通常為控制生產(chǎn)過程中污染和交叉污染提供管理措施。需要對生產(chǎn)過程每個工藝步驟進行全面評估，以確保識別和評估所有潛在風險。當高活性產(chǎn)品階段性生產(chǎn)時，對于設備、器具、物料的轉移要求級別更高。如物料的轉移采用真空上料等技術，避免人員接觸，引起物料間接轉移。空氣傳播是指產(chǎn)品或物料產(chǎn)生的氣溶膠（氣溶膠是空氣中細小固體或液體顆粒的懸浮物）移動至其他產(chǎn)品區(qū)域，并在該區(qū)域沉積在另一個暴露的產(chǎn)品上，導致產(chǎn)品的交叉污染。同時可能增加污染物被機械轉移的風險。針對上述三種傳播途徑，當高活性產(chǎn)品的階段式生產(chǎn)，關于人員方面、設施、設備的建議如下，必要時要與監(jiān)管機構進一步確認控制措施是否滿足要求。人員進入和離開生產(chǎn)區(qū)域的更衣、退更過程應當盡可能避免交叉污染，對于高活性藥品生產(chǎn)區(qū)域的更衣、退更可考慮分開設置；潔凈服需要防止交叉污染，例如粉塵較大的功能間，人員進出該功能間應當進行潔凈服表面處理；物料進出該功能間應當進行外包裝表面擦拭處理；不同產(chǎn)品同時在不同功能間生產(chǎn)的，應當建立人員進出不同功能間的管理制度，降低人員帶來的粉塵機械轉移風險；選擇光滑不易產(chǎn)生靜電材質的潔凈服和手套；對于重復使用的個人防護設備如護目鏡需要建立清潔及再次使用的管理制度，避免其成為污染源。輔助設備和材料在不同功能間和不同區(qū)域之間的移動應當?shù)玫匠浞挚刂疲辉诰€清潔或離線清潔系統(tǒng)的設計應當適用；設備的管道設計需考慮坡度設計和排空設計，便于生產(chǎn)和清潔過程中將管道中的液體排盡，并在驗證階段予以確認；對于開放式或敞口操作的設備，需要安裝捕塵裝置或采取適合的防護措施，降低粉塵擴散。盡可能減少多個產(chǎn)品物料、工藝、人員交叉和共用區(qū)域，科學管理物流、產(chǎn)品工藝流、人流走向，盡可能降低多產(chǎn)品同時使用共用區(qū)域，如共用手工清潔區(qū)域時，同時存在來自不同工序和功能間的待清潔和已清潔的設備。對重點區(qū)域或功能間人員進出氣閘的管理，物料進出使用氣閘或傳遞窗的管理。在設備或容器離開生產(chǎn)區(qū)域/功能間時，清潔設備或容器的外表面或增加設備防護措施。充分評估設備上難以清潔的部件，并提供支持數(shù)據(jù)對已不在生產(chǎn)活動中使用，但無法從該區(qū)域移除的設備進行充分保護，并應當在使用前重新清潔對于與工藝或產(chǎn)品相關的污染物（即灰塵、粉末、微粒等），應當采用適宜的清潔設備和清潔程序進行處理已受污染或待清潔的設備移至公共清潔區(qū)域之前，需要對其進行必要的預清潔或保護，避免對環(huán)境和其他設備的污染使用正壓或負壓緩沖間減少粉塵在不同功能間之間的轉移合理設計潔凈區(qū)分級及對應的空調系統(tǒng)、壓差梯度和氣流。應當有適當?shù)呐棚L或封閉措施來控制粉塵和氣溶膠在源頭或風管中的擴散。對空調系統(tǒng)的回風和排風管路進行合理設計，選擇合適規(guī)格的過濾器以確保去除空氣中的污染物。暴露工序和產(chǎn)品應當盡量遠離房間送風口、回風口和排風口。加強空調系統(tǒng)排風和回風管路過濾器管理，制定合理的過濾器更換周期并定期監(jiān)測重點位臵過濾器兩側壓差。使用后的潔凈服、一次性物品（如口罩、手套和過濾器）、剩余的物料、生產(chǎn)過程產(chǎn)生的廢棄物等得到合理的處置。避免物料的多次轉移，反復的裝料和卸料可能導致物料泄漏。防止未清潔設備零部件或者生產(chǎn)過程中使用工具帶來的產(chǎn)品轉移。（7）產(chǎn)品轉換方面 在生產(chǎn)品種轉換時，應當對更換生產(chǎn)品種的順序進行規(guī)定和記錄，同時分析和評估更換品種時需更換的零部件（如壓片機沖頭）的拆卸、清潔、運輸和存儲程序的合理性。針對高活產(chǎn)品階段性生產(chǎn)各方面的要求，在執(zhí)行中，重點是在于企業(yè)對生產(chǎn)各環(huán)節(jié)，各細節(jié)的風險評估及控制策略。另，風險防控措施的具體實施情況也是監(jiān)管方的重點關注內(nèi)容。高活性和潛在高活性品種共線生產(chǎn)從理論上是可行的，但是需要充分的風險評估和控制，對質量保證體系和從業(yè)人員專業(yè)知識的要求非常高，可以作為前期品種研發(fā)暫沒有專線條件的備選方案。仍然建議有條件的生產(chǎn)企業(yè)對高活性和潛在高活性品種建立專用生產(chǎn)線，無論是對監(jiān)管方、企業(yè)質量管理體系還是患者的風險都是最小的。
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