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共線生產(chǎn)是指在藥品生產(chǎn)中有多個產(chǎn)品使用共同的廠房、設(shè)施、設(shè)備等情況。生產(chǎn)企業(yè)為降低相關(guān)成本，在產(chǎn)能設(shè)計上都會偏大，以滿足不同產(chǎn)品、不同開發(fā)階段的組合生產(chǎn)。多種產(chǎn)品共線生產(chǎn)，一定程度上能降低企業(yè)在廠房、設(shè)備設(shè)施、人員、維護、運行等方面的投入，但在運行中也引入了諸多的風(fēng)險。根據(jù)風(fēng)險的人群歸屬，將藥品共線生產(chǎn)的風(fēng)險分為兩大類：（1）對患者用藥安全的威脅，即在藥品安全、有效、質(zhì)量可控方面引入的風(fēng)險，諸如出現(xiàn)不同產(chǎn)品間混淆、人為差錯、交叉污染等的風(fēng)險。（2）對生產(chǎn)人員職業(yè)暴露的風(fēng)險，即引入對生產(chǎn)操作人員的健康風(fēng)險。實際操作中，如何評估藥品共線生產(chǎn)的風(fēng)險呢？我們結(jié)合國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心在2023年3月發(fā)布的《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》（以下簡稱指南）、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及附錄、《中國制藥工業(yè)EHS指南（2020版）》等相關(guān)文件，結(jié)合現(xiàn)在的核查尺度，對哪種情況可以共線生產(chǎn)、哪些情況必須專線生產(chǎn)或使用專用設(shè)施生產(chǎn)（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）進行了梳理。期待能夠在研發(fā)早期評估風(fēng)險，對生產(chǎn)線是否能夠滿足新增產(chǎn)品需求進行合理評估。一、必須使用專線或獨立生產(chǎn)設(shè)施的情況 指南明確指出，法律、法規(guī)、規(guī)章和國家標準明確使用獨立或?qū)Ｓ玫膹S房、設(shè)施、設(shè)備的，持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照法律法規(guī)要求執(zhí)行。對于某些特殊類別的產(chǎn)品，GMP（2010年修訂）第四十六條已作出明確規(guī)定： （二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備……”。（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開；（四）生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理。 針對于第（四）條，指南明確指出：“生產(chǎn)性激素類避孕藥品，必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開”。除了上述GMP規(guī)范中明確專線或?qū)Ｓ迷O(shè)施的品種，其他品種理論上在毒理學(xué)評估后，均有機會與其他品種共線生產(chǎn)。但目前省局對抗腫瘤藥的管理尺度是按適應(yīng)癥劃分，無論該產(chǎn)品是否有細胞毒性，均需在腫瘤藥車間生產(chǎn)，具有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。舉個例子，某個化學(xué)藥物，原研上市了兩個規(guī)格，一個規(guī)格的適應(yīng)癥為非抗腫瘤，一個規(guī)格的適應(yīng)癥是抗腫瘤。若基于藥物的毒理學(xué)評估，該活性物質(zhì)沒有細胞毒性，均可以放于普通生產(chǎn)線生產(chǎn)。但實際操作中，省局目前是按照適應(yīng)癥進行評估管理的，腫瘤藥必須在抗腫瘤車間生產(chǎn)，另一個規(guī)格則可以在普通制劑車間生產(chǎn)。對于非細胞毒、非激素、非特殊抗生素的其他品種，如何判定是否是高活，這是我們今天重點分享的內(nèi)容。評價方式主要有兩種：（1）基于患者健康的暴露限度評估；（2）基于職業(yè)暴露限值的評估。其中需要強調(diào)的是，基于患者健康的暴露限度一般考慮的是交叉污染的風(fēng)險，這種風(fēng)險會延伸到對患者用藥的風(fēng)險。如果殘留物的危害等級很高，即便清潔工藝能將殘留物清潔到可接受的殘留限度之下，并且檢測方法有效，結(jié)合必要的控制措施，在這種情況下多產(chǎn)品共線生產(chǎn)產(chǎn)生的污染和交叉污染風(fēng)險也可以被認為得到了有效控制。但目前省局的管理尺度，對于PDE落在高活范圍內(nèi)的品種，是要求專線生產(chǎn)或?qū)Ｓ迷O(shè)施生產(chǎn)的。職業(yè)暴露限度的概念強調(diào)的是職業(yè)危害的風(fēng)險，這種風(fēng)險會對操作人員的健康造成威脅。并且這類風(fēng)險一般不能通過簡單的控制措施有效控制。若超出職業(yè)暴露限值，可能需要采用專線生產(chǎn)或獨立的生產(chǎn)設(shè)施。所以，在評估產(chǎn)品是否為高活時，優(yōu)先使用基于健康的暴露限度（Permitted Daily Exposure, PDE）去評價，若屬于高活則需要專線生產(chǎn)。若由于某些原因無法獲得PDE值時，考慮選擇使用藥品職業(yè)接觸限值（Occupational
Exposure Limits,OEL）的方法來進行藥品共線生產(chǎn)的風(fēng)險評估，若屬于高活則專線生產(chǎn)。《中國制藥工業(yè)EHS指南（2020版）》中根據(jù)OEL值對產(chǎn)品進行職業(yè)暴露等級（Occupational Exposure
Band, OEB）的劃分見下圖。
3.1基于健康的暴露限度（HBEL）評估 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)和風(fēng)險，使用具有科學(xué)性和代表性的工具，如基于健康的暴露限度（HBEL，常以PDE表示）制定高毒高活性藥品的分類分級標準，對于不同毒性和活性的藥品生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)采取不同的科學(xué)合理的控制措施。在判斷是否是高毒高活產(chǎn)品以及計算產(chǎn)品的HBEL（常以PDE表示）時基于以下決策流程。
一般情況下，很難直接獲取到HBEL相關(guān)的PDE值。需要對藥品的毒理學(xué)進行評估，要充分調(diào)研藥品毒理學(xué)方面的數(shù)據(jù)，如急性毒性試驗、長期毒性試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗、致癌性毒性試驗、過敏性試驗等相關(guān)研究數(shù)據(jù)，從中獲取到可以計算PDE值的相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)。計算公式如下：PDE通常由相關(guān)動物研究中NOEL（未觀察到的作用水平）、NOAEL（未觀察到的有害作用水平）、觀察到作用的最低水平（LOEL）、觀察到的最低有害作用水平（LOAEL）或其他毒理參數(shù)，如半數(shù)致死量（LD50）等得出的。若不能獲得NOEL值時，可以用NOAEL值去替代NOEL，但此時F5的取值為1~5（參考ICHQ3D），基于風(fēng)險控制和監(jiān)管方認可，F5可以直接取3。 若不能獲得NOEL、NOAEL值時，可用LOEL，但此時F5的取值為5~10（參考ICHQ3D），基于風(fēng)險控制和監(jiān)管方認可，F5可以直接取7.5。若不能獲得NOEL、NOAEL、LOEL值時，可用LOAEL，但此時F5的取值為10（參考ICHQ3D）。 當(dāng)上述毒理數(shù)據(jù)均不可獲得時，方可考慮用LD50換算NOEL（NOEL=LD50/2000），當(dāng)然此時F5的取值必然為10了。不過筆者在實踐中發(fā)現(xiàn)，如果以LD50去換算，那大部分普通品種可能都要歸為高活了！ 值得注意的是，在共線評估時不推薦用LD50（NOEL=LD50/2000）計算PDE值，因為一般情況都會把普通產(chǎn)品算成高活產(chǎn)品。但在算清潔限度時，根據(jù)從嚴原則，可以使用，不過對檢測方法的靈敏度提出了更高要求。 計算出的PDE值按以下標準判斷是否為高活和潛在高活，當(dāng)PDE＜10ug/天時，判定為高活產(chǎn)品；當(dāng)10ug/天＜PDE＜100ug/天，可判定為潛在高活。具體的計算方法和評估方法參考ICHQ3C、ICHQ3D，其中： | F1~F5的相關(guān)取值： | F1 | F1=5適用于從大鼠外推到人 F1=12適用于從小鼠外推到人 F1=2適用于從犬外推到人 F1=2.5適用于從家兔外推到人 F1=3適用于從猴外推到人 F1=10適用于從其他動物外推到人 F1=1人類直接數(shù)據(jù) | | F2 | 考慮個體差異的因子，一般都取10 | | F3 | 考慮短期暴露的毒性研究的可變因子 F3=1，研究時間至少為動物壽命一半（嚙齒動物或兔為1年，貓、狗和猴為 7年） F3 = 1，涵蓋整個器官形成期的生殖研究。 F3 = 2，為期6 個月的嚙齒動物研究，或為期 3.5 年的非嚙齒動物研究。 F3 = 5，為期3 個月的嚙齒動物研究，或為期 2 年的非嚙齒動物研究。 F3 = 10，持續(xù)時間更短的研究。 | | F4 | 在諸如非遺傳毒性致癌性、神經(jīng)毒性或致畸性等嚴重毒性的情況下可應(yīng)用的因子。在生殖毒性研究中采用以下因子： F4 = 1，與母體毒性有關(guān)的胎兒毒性 F4 = 5，無母體毒性的胎兒毒性 F4 = 5，有母體毒性的致畸反應(yīng) F4 = 10，無母體毒性的致畸反應(yīng) | | F5 | 未確定無反應(yīng)水平時（NOEL）可應(yīng)用的可變因子。 當(dāng)使用NOAEL（未觀察到的損害作用劑量）時，可選1~5。 在只有 LOEL 可用時，根據(jù)毒性的嚴重程度，可以使用高達 10 的因子。 |
3.2基于職業(yè)暴露限值的評估 由于某些原因無法獲得藥品的基于健康的暴露限度（HBEL）值時，其次考慮選擇使用藥品職業(yè)接觸限值（OEL）的方法來進行藥品共線生產(chǎn)的風(fēng)險評估。
職業(yè)暴露限度是指某種污染物最大空氣懸浮粒子濃度，在該濃度下幾乎所有工人能夠日復(fù)一日地反復(fù)接觸該污染物，且不會造成不良影響。通常以每天八小時的加權(quán)平均值來表示。同時參考以下示意圖進行OEL 值和 HBEL 值的換算。當(dāng)OEL值＜1ug/m3時，屬于高活產(chǎn)品；當(dāng)1ug/m3＜OEL＜10ug/m3時，屬于潛在高活產(chǎn)品。  由OEL的計算公式可知，其中V代表8小時工作時間吸入的空氣量10m3，從公式里面也就理解了為什么10×OEL=PDE。四、高活產(chǎn)品的共線管理總結(jié) 目前法規(guī)環(huán)境下，對高活產(chǎn)品的共線管理總結(jié)以下幾點： 4.1對于高活產(chǎn)品（PDE＜1ug/d或OEB為5級），必選專線生產(chǎn)，不允許和普通品種共線生產(chǎn)。 4.2若為潛在高活產(chǎn)品（1ug/d＜PDE＜10ug/d或OEB為4級），可以與普通品種共線生產(chǎn)，但要采取有效的控制措施，防止污染和交叉污染，如階段生產(chǎn)等方式。 4.3對于均為高活產(chǎn)品的，可以共線生產(chǎn)，但應(yīng)在生產(chǎn)過程中采取特殊的預(yù)防和控制措施，盡可能分階段生產(chǎn)，使用專用設(shè)備等措施。 4.4如果對于產(chǎn)品（原料藥和制劑）毒性未知，但基于科學(xué)和經(jīng)驗分析，其有可能為潛在的高毒性或極高毒性的產(chǎn)品，共線管理建議按照高毒高活產(chǎn)品處理。五、一些毒理學(xué)數(shù)據(jù)的相關(guān)網(wǎng)址作者整理了一些常用的數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站，大家可以根據(jù)實際情況進行查閱。默克官https://www./research-and-products/safety-data-sheets/ 輝瑞官網(wǎng)https://safetydatasheets./ 百時美施貴寶官網(wǎng)https://www./msdsweb/search Chemblink化學(xué)品數(shù)據(jù)庫https://www./indexC.htm ChemicalBook數(shù)據(jù)庫https://msds.chemicalbook.com/ 化學(xué)物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫https://www./toxic/ 美國藥典標準品的msds信息https://www./msds/controller 歐洲藥典標準品的msds信息 https://www./ HSDB in PubChem
https://pubchem.ncbi.nlm./ ECHA databaseECHA等級化學(xué)物數(shù)據(jù)庫
https://echa./ 毒性參考文獻據(jù)庫(ToxRefDB) https://catalog./dataset USP MSDS 信息https://store./all-reference-standards/category/USP-1010 美國 OSHA（Occupational
Safety and Health Administration）https://www./ 英國 HSE（Health
and Safety Executive）https://www./government/organisations/health-and-safety-executive 歐盟公開評估報告 European
Public Assessment Reports https://www.ema./en/medicines 雖然上文推薦了很多毒理學(xué)網(wǎng)站，但是毒理學(xué)數(shù)據(jù)還是建議從原研藥品的毒理試驗、說明書中獲取更具權(quán)威性，因為這部分來源的數(shù)據(jù)是經(jīng)過官方審核和認可的。在原研藥品說明書或?qū)徳u報告無法獲得數(shù)據(jù)的情況下，一些毒理學(xué)網(wǎng)站或文獻上的毒理數(shù)據(jù)可作為參考。 阿米舒必利毒理網(wǎng)站毒理數(shù)據(jù)
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