1、定義

1933 年，Wintrobe 等首先在一例多發(fā)性骨髓瘤患者血清中發(fā)現(xiàn)一種能夠在體外 4℃ 沉淀，而 37℃ 又溶解的蛋白質(zhì)，1947 年，Lerner 等將其命名為冷球蛋白。

冷球蛋白血癥（Cryoglobulinemia，CG）指的是循環(huán)中出現(xiàn)冷球蛋白（一種抗體成分）。

2、病因和分類(lèi)

I 型為單克隆的免疫球蛋白（IgM，IgG 型），以 IgM 多見(jiàn)，見(jiàn)于華氏巨球蛋白血癥（WM）、B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，IgG、IgA 型少見(jiàn)，出現(xiàn)在多發(fā)性骨髓瘤（MM）、意義不明的單克隆丙種球蛋血癥 (MGUS) 以及 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中。

Ⅱ型為多克隆 IgG 單克隆 IgM，Ⅲ型為多克隆 IgG 多克隆 IgM，Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血癥統(tǒng)稱(chēng)為混合型冷球蛋白血癥（MC）。

約 10% 沒(méi)有明確病因，被認(rèn)為是特發(fā)型冷球蛋白血癥。

3、發(fā)病機(jī)制

淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、病毒感染、自身免疫病可以導(dǎo)致循環(huán)中的 B 淋巴細(xì)胞增殖，進(jìn)而產(chǎn)生多克隆 IgM（Ⅲ型 CG）或單克隆 IgM（Ⅱ型 CG），冷球蛋白激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引起免疫復(fù)合物介導(dǎo)的小血管炎，此為Ⅱ型和Ⅲ型 CG 的發(fā)病機(jī)制，臨床可表現(xiàn)為腎臟損害，也可導(dǎo)致血管阻塞和血液高粘滯狀態(tài)，這是Ⅰ型 CG 的發(fā)病機(jī)制，臨床可表現(xiàn)為視物模糊等癥狀。

圖 1 冷球蛋白血癥發(fā)病機(jī)制（根據(jù)講者 PPT 整理）

3、臨床特點(diǎn)

多數(shù) CG 無(wú)癥狀，有癥狀的稱(chēng)為 CG 血管炎，發(fā)生率約 2～50%，人群中有臨床意義的 CG 患病率近十萬(wàn)分之一。本病好發(fā)于 45～65 歲的年齡，女性和男性的比例為 2～3：1。結(jié)合發(fā)病機(jī)制，不難理解 Ⅰ 型、Ⅱ 型和 Ⅲ 型的臨床癥狀：

（1）血管阻塞和血液高粘滯狀態(tài)（Ⅰ型多見(jiàn)）：

• 雷諾現(xiàn)象、紫癜、網(wǎng)狀青斑、肢端壞疽（寒冷誘發(fā)）
  

• 高粘滯綜合征：頭痛、視物模糊等

冷球蛋白血癥腎炎 (cryoglobulinemic glomerulonephritis, CGGN）見(jiàn)于 18～40% 的有癥狀的 CG 中，多發(fā)生于 II 型 CG。

CGGN 的腎臟表現(xiàn)不特異，可表現(xiàn)為單純性血尿、蛋白尿、高血壓和/或腎功能不全，也可表現(xiàn)為腎炎綜合征或腎病綜合征，孤立的急性腎功能不全少見(jiàn)，快速進(jìn)展性腎小球腎炎偶見(jiàn)。

CGGN 的病理特點(diǎn)：光鏡下以膜增生性腎小球腎炎最常見(jiàn)，也可表現(xiàn)不典型膜性腎病、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎、局灶增生性或局灶增生壞死性腎小球腎炎、內(nèi)皮下無(wú)定形物質(zhì)沉積和單核/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，可有 「 假血檢 」 形成，壞死性血管炎和新月體少見(jiàn)。

1、CG 腎炎的診斷依據(jù)

（1）臨床表現(xiàn)：皮膚、腎臟或外周神經(jīng)等受累。

（2）血清冷球蛋白陽(yáng)性：37℃ 收集，存于 4℃ 中 3～7 天，出現(xiàn)沉淀后，放回 37℃ 中復(fù)又溶解；冷球蛋白比積超過(guò) 0.5～1% 或濃度超過(guò) 2～5 mg/dL；I 型 CG 的沉淀可數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，MC 可數(shù)天才出現(xiàn)。

（3）其他實(shí)驗(yàn)室檢查：免疫球蛋白升高、血清補(bǔ)體降低、免疫固定電泳（單克隆或多克隆）、病毒學(xué) HCV（ ）、類(lèi)風(fēng)濕因子（ ）、ESR 及 CRP。

注：丙肝病毒（HCV）感染與 CG 有關(guān)，中國(guó) HCV 感染患者中 CG 患病率達(dá) 44%。

（4）皮膚（白細(xì)胞破碎性、血管炎）、腎組織病理

2、CG 腎炎的治療

一般治療包括優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、低鹽飲食、限制飲水量，使用 ACEI/ARB 為基礎(chǔ)的降壓藥物，避免驅(qū)體受涼和長(zhǎng)時(shí)間站立。特殊治療包括免疫抑制治療終止靶器官損害、血漿置換清除冷球蛋白。蔣更如教授強(qiáng)調(diào)，在 CG 腎炎的治療中，尤其重視分型治療。

（1）針對(duì) I 型 CGGN，主要是針對(duì)病因治療：

如考慮病因是華氏巨球蛋白血癥，可予硼替佐米、伊布替尼新型靶向制劑治療；

如為多發(fā)性骨髓瘤，治療選擇糖皮質(zhì)激素、硼替佐米、沙利度胺/來(lái)那度胺、烷化劑、自體干細(xì)胞移植；

IgG 型的 MGUS 參照多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行治療；IgM 型 MGUS 利妥昔單抗是優(yōu)選。

I 型 CGGN 患者，如有腎功能進(jìn)行性惡化或高粘滯狀態(tài)，可使用血漿置換（置換液需要預(yù)熱）。

（2）針對(duì)非感染相關(guān)的混合型冷球蛋白血癥腎炎，如其他系統(tǒng)性血管炎，采取病因治療、糖皮質(zhì)激素 利妥昔單抗/環(huán)磷酰胺、血漿置換。

（3）針對(duì)感染相關(guān)的混合型冷球蛋白血癥腎炎，如為 HCV 相關(guān)，采取丙肝直接抗病毒藥物（DAA）抗感染治療，可在此基礎(chǔ)添加免疫抑制治療。

3、CG 腎炎的預(yù)后

CGGN 的自然病程與多種因素相關(guān)，原發(fā)疾病如慢性肝炎導(dǎo)致的肝病終末期、自身免疫病的治療情況、B 淋巴增殖性疾病的轉(zhuǎn)歸與此相關(guān)；腎臟受損的嚴(yán)重程度也有所影響，初始表現(xiàn)腎功能減退的患者，10 年生存率在 50% 左右；其他相關(guān)因素還包括并發(fā)感染、治療反應(yīng)、老年人，腎外是否累及等。

5%～22% 的混合型冷球蛋白血癥患者會(huì)出現(xiàn) B 細(xì)胞淋巴瘤，免疫球蛋白水平降低預(yù)示淋巴瘤的轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加，需加以重視。