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固體分散技術(shù)（Amorphous Solid Disperion，ASD）是指藥物高度分散在適宜的載體材料中形成的一種固態(tài)物質(zhì)的諸多方法。其中在實際應(yīng)用較廣泛的主要有噴霧干燥法、熱熔擠出法和流化床造粒法。 
本文主要介紹噴霧干燥法，噴霧干燥設(shè)備的原理主要是將含藥溶液通過蠕動泵輸送至霧化器，霧化器將物料霧化至干燥室；霧化后的物料在干燥室內(nèi)由熱空氣進行蒸發(fā)，去除溶劑（溶劑殘留量）；干燥后物料由引風(fēng)系統(tǒng)或送風(fēng)系統(tǒng)將物料引入旋風(fēng)分離器進行固氣分離，分離出來的物料將進入物料收集罐，而分離出的廢氣由排風(fēng)口進行排出（或經(jīng)過布袋除塵二次處理），通常后續(xù)會有冷凝設(shè)備回收有機溶劑。 在噴霧干燥工藝中，關(guān)鍵的工藝參數(shù)為噴液速度和干燥熱量，其中干燥熱量主要受氣體溫度和氣體流量有關(guān)。當(dāng)噴液速度過快，干燥熱量不足以去除大量溶劑時，API可能相對較長時間處于過飽和狀態(tài)而發(fā)生進一步的相分離；而當(dāng)噴霧速度過低會引起生產(chǎn)效率的降低，也可能導(dǎo)致干燥顆粒過細(xì)，可壓性差等情況出現(xiàn)。在實驗室工藝開發(fā)階段，要以產(chǎn)品的粒度分布、殘留溶劑、密度和可壓性等為指標(biāo)，設(shè)計和優(yōu)化相關(guān)工藝參數(shù)，找到相應(yīng)的工藝耐受空間，提高放大生產(chǎn)時的成功率。
在實驗室階段完成工藝開發(fā)并確定工藝耐受空間后，需將噴霧干燥工藝轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)型設(shè)備上，從克級的實驗室生產(chǎn)到每天能夠處理數(shù)噸粉末的大型商業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化中，往往因為生產(chǎn)規(guī)模的差異、設(shè)備的產(chǎn)能差異，而造成最終噴霧干燥粉末粒度分布、密度、可壓性等性質(zhì)的差異。 影響噴霧干燥工藝放大的兩大因素分別為生產(chǎn)規(guī)模的差異（即設(shè)備產(chǎn)能的差異）和霧化器的類型。其中生產(chǎn)規(guī)模的擴大，往往導(dǎo)致霧化器的裝置、氣體分散器的設(shè)計和定位、腔室形狀、尺寸等不同而影響液滴蒸發(fā)率、顆粒軌跡、停留時間等，最終影響顆粒的性質(zhì)。如液滴的蒸發(fā)率主要與干燥溫度和干燥氣體流量有關(guān)，不同產(chǎn)能的設(shè)備氣體流速差異非常大，隨著設(shè)備產(chǎn)能的增大（如下圖是不同產(chǎn)能設(shè)備的蒸發(fā)率），液滴的蒸發(fā)率也增大，從而可能影響最終干燥粉末的顆粒性質(zhì)。因此，在噴霧干燥工藝的放大中，我們需要關(guān)注生產(chǎn)型設(shè)備與實驗室設(shè)備蒸發(fā)率的差異，并優(yōu)化干燥溫度和干燥氣體流量制備性質(zhì)優(yōu)良的噴霧干燥粉末。 
本文對比了實驗室設(shè)備和生產(chǎn)型設(shè)備的主要差異。 階段 | 實驗室 | 生產(chǎn)型 | 產(chǎn)量 | 生產(chǎn)少量的產(chǎn)品，低至克級，靈活性高，可運行數(shù)小時至數(shù)天，產(chǎn)出百克至公斤級的藥物 | 適用于各種批量大小，從公斤級至噸位級 | 結(jié)構(gòu) | 干燥室和旋風(fēng)分離器采用玻璃結(jié)構(gòu)，干燥、分離過程可視化 | 材料多為不銹鋼，自動化水平高（干燥氣體可再循環(huán)） | 特點 | 干燥室的小尺寸限制了霧粒的停留時間，因此，液滴需要小一些，以便在離開干燥室之前完全干燥，否則會沉積筒壁上。因此，大多數(shù)小型裝置生產(chǎn)的粉末平均粒徑較小，通常小于10~20μm。 當(dāng)然也有實驗室設(shè)備如ProCepT噴霧干燥器，在層流下運行，允許干燥更大的液滴（100μm及更大）。為模擬工業(yè)規(guī)模噴霧干燥顆粒的大小和形態(tài)提供了一個極好的平臺！ | 更易獲得大而致密的藥物顆粒（致密的原因，是蒸發(fā)效率高！） |
霧化的目的是大幅增加液體表面積并提高傳熱傳質(zhì)效率。比如50ml的水霧化成50μm的液滴后，水的表面積可達(dá)到6平方米。高的表面積下，干燥時間為秒或幾分之一秒，液滴的快速干燥取決于干燥條件和液滴大小。而液滴大小很大方面受霧化器的影響，并最終影響干燥顆粒的大小。 霧化的本質(zhì)是液體和周圍氣體之間的高速相對運動，使液滴破碎。根據(jù)霧化器實現(xiàn)液體和氣體之間相互作用的方式不同，將霧化器分為壓力霧化器和旋轉(zhuǎn)霧化器及雙流體噴嘴霧化器，不同霧化器的特點見下表。 在噴霧干燥工藝中選擇霧化器時，需注意兩點要求，滿足所需的產(chǎn)量，同時，需要生成滿足目標(biāo)粒度分布的液滴尺寸。 作用方式：高速地將液體排放到幾乎停滯的氣體中來實現(xiàn)霧化。 √適用于漿料、懸浮液或高粘度溶液?；ば袠I(yè)使用更多。 √影響液滴大小的參數(shù)：進料速度、轉(zhuǎn)速、轉(zhuǎn)輪直徑等。 √產(chǎn)生各種尺寸的液滴：從20~200μm。 | 作用方式：高速地將液體排放到幾乎停滯的氣體中來實現(xiàn)霧化。 √高壓泵，壓力可達(dá)450bar。因料液加速，故不適用高粘度料液。 √壓力同時影響液滴大小和進料流量（缺點）。為了在恒定的進料流量下改變液滴尺寸，需要改變噴嘴的尺寸或設(shè)計。 √應(yīng)用于大型噴霧干燥器中，用于生產(chǎn)中到大的顆粒20~500μm。 √與氣動或旋轉(zhuǎn)噴嘴相比，顆粒更均勻、粒徑分布更窄（優(yōu)點）。 | | 外混合噴嘴 | 內(nèi)混合噴嘴兩種 | | 液體進料在內(nèi)管道，氣體在液體管周圍的環(huán)形管道運行 
實驗室、中試規(guī)模更常用（5~200μm） | 氣體液體在同一個管路，在高壓下運行 
氣液比更低，效率更高，適合大型噴霧干燥，尤其是需要小粒徑時（＜10μm）。但是需要的空氣量或氮氣量更大。 |
本文總結(jié)多個噴霧干燥品種在放大中出現(xiàn)的問題，給同行一些解決問題的思路。噴霧干燥工藝在放大中常見的問題主要有物料堆積、霧化不良和化學(xué)穩(wěn)定性等。噴霧干燥放大中經(jīng)常出現(xiàn)物料堆積的現(xiàn)象，若不及時清理堆積物料會直接影響后續(xù)液滴的干燥和顆粒的性質(zhì)。物料堆積一般發(fā)生在干燥室壁、旋風(fēng)分離器壁、輸送管路或噴嘴頂部等，下圖為典型的物料堆積圖片。
產(chǎn)生堆積的原因主要是物料的黏性偏高、溶劑冷凝、液滴過大導(dǎo)致。首先，一些具有低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的物料在噴霧干燥時易產(chǎn)生一定的黏性，當(dāng)干燥溫度接近或高于Tg時，物料發(fā)生玻璃化轉(zhuǎn)變，黏性增大，表面易發(fā)生沉積。解決該問題的首選方式是降低出口溫度或出口處溶劑的相對飽和度。 其次，當(dāng)干燥設(shè)備內(nèi)的氣體部分被溶劑飽和，若暴露在較冷的表面，溶劑則易發(fā)生冷凝，當(dāng)物料接觸到這些潮濕表面時則發(fā)生物料堆積。一般在霧化前對設(shè)備進行預(yù)熱（如：20min~60min）即能很好地解決該問題。 此外，當(dāng)我們霧化的液滴對于干燥室來說過大時，它們會在干燥前接觸干燥室壁，發(fā)生物料堆積現(xiàn)象。解決該問題的思路是降低液滴尺寸，若物料粒徑有強制要求，則可以考慮提高干燥溫度，這兩種方式通常能很好地解決此類問題。 最后一種物料堆積是發(fā)生在噴嘴頂部，即“胡須”狀。當(dāng)噴嘴周圍旋渦中截留的液滴可能與噴嘴尖端碰撞，在其表面干燥，若不及時處理，堆積物可能干擾噴霧形成或落入干燥室，進一步促進粉末沉積，導(dǎo)致設(shè)備堵塞。這種情況，一般需要重新定位噴嘴位置，減少或消除液滴卷入渦流中的情況或使用帶有防塵軸承蓋的噴嘴。 霧化是噴霧干燥過程中涉及的最關(guān)鍵步驟，產(chǎn)生霧化不良的原因有多種，主要有霧化設(shè)置不對、噴嘴組裝不良等。以下為兩種霧化不完全的典型照片。
第一張圖，是產(chǎn)生霧化的強度不夠，當(dāng)降低霧化強度以增加液滴粒徑時，則有可能導(dǎo)致霧化不完全的情況發(fā)生，在放大時，需要找到霧化不完全的臨界點。對于壓力型噴嘴，噴霧在臨界壓力（10~30bar）以下可能會形成大液滴。液滴落入干燥室，在干燥室排放管中形成濕層產(chǎn)品。解決該問題，一般要使用帶有止回閥的壓力噴嘴，防止滴落。 第二張圖，是蒸發(fā)系統(tǒng)太強導(dǎo)致。如高比表面積的精細(xì)霧粒暴露在高溫下，則在完全形成噴霧模式前，可能形成串狀顆粒，并發(fā)生團聚。解決該問題的思路，一般是在較低溫度下操作或降低進料濃度，延遲顆粒形成的時間，防止串線。在噴霧干燥工藝中，易發(fā)生穩(wěn)定性問題的階段主要是溶液階段和噴霧干燥階段。溶液階段的穩(wěn)定性研究同普通的溶液劑。但噴霧干燥階段因為沉積物（干燥室內(nèi)壁粘附的藥物）有落入產(chǎn)品的風(fēng)險，因此，建議研究沉積物在噴霧干燥環(huán)境中的穩(wěn)定性。一般有兩種方式可供參考。 第一種是使用新鮮噴霧干燥的產(chǎn)品獲取降解參數(shù)。將含有3%殘留溶劑（典型值）的產(chǎn)品封閉在容器中，考察不同的溫度下的降解（25?C，35?C，45?C，65?C，85?C等）。這種方式更方便。 第二種是驗證實際噴霧干燥規(guī)模下的降解動力學(xué)。先獲得沉積物，再以常規(guī)模式噴霧干燥，以使沉積物在正常條件下降解。結(jié)束后，取沉積物檢測。這種方式更真實。 通過研究沉積物的降解速度（假設(shè)得到到降解速率是0.25%/天）可相對準(zhǔn)確地預(yù)估產(chǎn)品的雜質(zhì)水平（假設(shè)限度為0.005%）。通過了解沉積固體的總量（在正常情況下，小于批量的1%），并考慮到藥物產(chǎn)品通常是均勻的，可以預(yù)測運行期間的雜質(zhì)降解，并確定清潔頻率（例如，在這種情況下，每2天生產(chǎn)一次將是一個很好的折衷方案）。 產(chǎn)品降解量（%）=沉積量（1%）*降解速率（0.25%）*天數(shù)（2）=0.005%以上為個人的一些學(xué)習(xí)經(jīng)驗和項目經(jīng)驗的總結(jié)，歡迎同行互相交流和提高。
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