C 反應(yīng)蛋白（CRP）與降鈣素（PCT）是臨床常用的感染指標(biāo)，用于指導(dǎo)感染性疾病的診斷和治療。下文將主要簡單介紹兩種感染指標(biāo)的臨床應(yīng)用。
CRP 是一種急性期炎癥蛋白，最初于 1930 年由 Tillet 和 Francis 在研究肺炎鏈球菌感染患者血清時發(fā)現(xiàn)并命名的 [1]。CRP 主要在肝細胞中合成，其首先作為單體合成，然后在源細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中組裝成五聚體。在靜（非炎癥）狀態(tài)下，CRP 從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)緩慢釋放，但隨著炎癥細胞因子水平的增加，CRP 迅速分泌 [2]。CRP 合成的刺激主要發(fā)生在對促炎細胞因子的反應(yīng)中，最明顯的是 IL-6，其次是 IL-1 和腫瘤壞死 α（TNF-α）[3]。
CRP 在感染發(fā)生后 6~8 h 開始升高，24~48 h 達到高峰，可比正常值高幾百倍，升高幅度與感染或炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。其正常參考值 ＜ 5 mg/L，有許多因素可以改變基線 CRP 水平，包括年齡、性別、吸煙狀態(tài)、體重、血脂水平和血壓 [4]。下呼吸道感染是呼吸科常見疾病之一，CRP 在該疾病的診斷和治療方面具有重要作用。有研究結(jié)果顯示，CRP 水平可能是肺炎臨床預(yù)測診斷的一個有價值的補充。
當(dāng)懷疑肺炎，CRP ≥ 100 mg /L 是完善胸片/肺部 CT 檢查及經(jīng)驗性抗生素治療的有用指征 [5]。英國胸科協(xié)會制定的指南中推薦，監(jiān)測 CRP 水平是評價社區(qū)獲得性肺炎（CAP）治療成敗的有用指標(biāo) [6]。
CRP ≤ 100 mg/L 具有與 CURB-65 和肺炎嚴(yán)重指數(shù)評分類似的陰性預(yù)測效果，提示無需有創(chuàng)呼吸支持和 (或) 應(yīng)用血管活性藥物。因此，CRP 水平低的 CAP 患者在門診治療是比較安全的?？垢腥局委熯^程中，動態(tài)監(jiān)測 CRP 水平的變化可輔助判斷療效，CRP 下降至正常可作為停藥的指標(biāo)之一。但 CRP 并不是病死率的有效預(yù)測指標(biāo) [7，8]。在 CRP ＞ 100 mg/L 的患者中，80% 為細菌性感染 [9]，其中革蘭陰性菌感染患者中 CRP 升高更為明顯，革蘭陽性菌感染和寄生蟲感染通常引起中等程度的反應(yīng)，病毒感染患者的 CRP 水平也可能升高，但升高程度往往低于細菌感染患者 [10]，通常不超過 50 mg/L。
而且 CRP 水平也有助于區(qū)分細菌感染與結(jié)核感染，韓國一項研究結(jié)果顯示，細菌性 CAP 患者中位 CRP 濃度為 14.58 mg/dL（范圍 0.30~36.61），而肺結(jié)核患者中位 CRP 濃度為 5.27 mg/dL（范圍 0.24~13.22）（p < 0.001）[11]。CRP 水平與感染范圍和感染嚴(yán)重程度有關(guān) 當(dāng) CRP 水平為 10~99 mg/L 時多提示局灶性或淺表性感染，≥ 100 mg/L 時多提示膿毒癥或侵襲性感染。但其對重癥感染及血流感染的預(yù)測價值不如降鈣素原 (PCT)[12]。對于可能出現(xiàn)闌尾炎癥狀的患者，在出現(xiàn)癥狀 12 小時后血液中 CRP 水平低于 25 mg/L 的患者可排除急性闌尾炎 [13]。另有研究顯示，當(dāng)出現(xiàn)膽囊炎的臨床癥狀同時伴有 CRP 水平超過 30 mg/L 時，對膽囊炎的診斷靈敏度可達到 78%[14]。在急性胰腺炎方面，CRP 水平大于 210 mg/L 能夠區(qū)分輕度和重度病例 [15]。另外測定腦脊液中 CRP 可用于區(qū)分細菌性腦膜炎、病毒性腦膜炎和非感染患者 [16]。除了感染外，CRP 水平也與其他非感染性疾病具有一定的相關(guān)性。幾項在無癥狀人群中進行的大型研究結(jié)果表明，看似健康的個體中，基線 CRP 水平與首次 MI、缺血性腦卒中、高血壓、外周血管疾病、心臟性猝死和全因死亡的長期風(fēng)險具有正相關(guān) [17]。部分研究證實，CRP 基線水平與患穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者的未來急性冠脈事件有較強的正相關(guān)性 [18]。
02 CRP 與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
研究證明，CRP 和 ESR 升高的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的影像學(xué)損害 (由侵蝕關(guān)節(jié)計數(shù)評估) 更有可能發(fā)生進展 [19]。
03 CRP 與風(fēng)濕性多肌痛（PMR）
PMR 患者的 CRP 幾乎總是升高的。99% 的患者血清 CRP 水平升高 (>5 mg/L)[20,21]。
研究顯示，CRP 與肺栓塞患者右室功能障礙相關(guān)，是肺栓塞患者預(yù)后的預(yù)測因子，可能成為肺栓塞危險分層的生物標(biāo)志物，有研究結(jié)果提示，或許 CRP 升高與肺栓塞合并胸腔積液及肺梗死有關(guān)，導(dǎo)致患者預(yù)后不佳 [22,23]。PCT 是無激素活性的降鈣素的前體物質(zhì)，由 Le Moullec 等人于 1984 年首次闡明其是由 116 個氨基酸組成的糖蛋白。法國學(xué)者 Assicot 等在 1993 年首先提出，PCT 可以作為細菌感染的標(biāo)志物 [24]。生理情況下，PCT 主要由甲狀腺 C 細胞合成分泌，并且 PCT 只有在裂解為其成熟形式降鈣素后，才會釋放到血液中 [25]，健康人體內(nèi)基本檢測不到，通常小于 0.05 μg/L[26]。細菌感染引起全身性炎癥時，幾乎會誘導(dǎo)所有組織都合成 PCT，并釋放到血液中。PCT 在細菌感染引起的全身性炎癥反應(yīng)早期（2~3 h）即可升高，感染后 12~24 h 達到高峰，PCT 濃度與感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，隨著炎癥消退，PCT 水平以可預(yù)測的速度迅速下降。PCT 在細菌感染、病毒感染及真菌感染中的表現(xiàn)
細菌感染時內(nèi)毒素或 IL（如 IL-1β）等增高可引起 PCT 的增高 [27]。在病毒感染時，PCT 通常不會升高，故可用 PCT 值來粗略區(qū)分病毒和細菌感染，準(zhǔn)確率為 65%~70%[28]。然而不是所有細菌均會引起 PCT 升高，肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌等典型細菌導(dǎo)致的 PCT 升高程度往往大于非典型細菌 [28-30]，一項多中心研究發(fā)現(xiàn)典型細菌所致肺炎患者與非典型細菌或病毒所致肺炎患者相比，前者中位 PCT 更高（依次分別為 2.5 μg/L、0.20 μg/L 和 0.09 μg/L）[28]。
在非典型細菌中，軍團菌可引起 PCT 輕度升高 [31,32]，而支原體和衣原體可能不會引起可檢出的 PCT 升高 [28，33]。也有研究提到不同病原體所致膿毒癥中，革蘭陰性桿菌感染時 PCT 增高比革蘭陽性菌感染時更顯著 [34]。一項薈萃分析結(jié)果顯示，危重侵襲性真菌感染時 PCT 可以輕中度增高，一般在 1 μg/L 左右 [35]， 其他肺部霉菌感染 PCT 水平不升高或輕度升高，包括曲霉菌病、毛霉菌病和球孢子菌病，通常低于 0.25 μg/L[36,37]。PCT 可作為診斷膿毒癥和識別嚴(yán)重細菌感染的生物標(biāo)志物，PCT 在局灶性細菌感染中往往正?；蜉p度升高. 當(dāng) PCT 濃度升至 2~10 μg/L 時，很可能為膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克，具有高度器官功能障礙的風(fēng)險；當(dāng) PCT 濃度超過 10 μg/L 時，高度提示為嚴(yán)重細菌性膿毒癥或膿毒性休克，并常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡風(fēng)險 [38]。如抗感染治療有效，膿毒癥患者 PCT 在 24 小時后可降低 50% 左右，若 PCT 持續(xù)增高或居高不下者提示預(yù)后不良 [12]。有研究顯示，膿毒癥患者在有效治療 3 天后 PCT 水平下降超過 80%，患者病死率的陰性預(yù)測值為 90%，若 PCT 繼續(xù)增高或不下降，對病死率的陽性預(yù)測值為 50%[39]。根據(jù)美國胸科協(xié)會（American Thoracic Society，ATS）和美國感染病學(xué)會 （Infectious Diseases Society of America，IDSA）的指南意見，不推薦使用 PCT 來指導(dǎo) CAP 患者啟用或暫不給予抗生素。對于任何有膿毒癥或病情危重的確診或疑似 CAP 患者，無論初始 PCT 水平如何，都不應(yīng)延遲抗生素治療。
當(dāng)患者 PCT 持續(xù) ＜ 0.25 μg/L，若初始社區(qū)獲得性肺炎診斷不確定且有其他非感染性疾病診斷，或考慮病毒性肺炎，通常建議停用抗生素。
對于已接受至少 5 天恰當(dāng)抗生素治療的確診或疑似細菌性 CAP 患者，若臨床病情改善且 PCT ＜ 0.25 μg/L 或較峰值下降 ≥ 80%，可考慮停用抗生素，若該類患者 PCT 水平下降但仍 ≥ 0.25 μg/L，建議繼續(xù)抗生素治療。
需要注意，PCT ＜ 0.25 μg/L 或較峰值下降 ≥ 80% 并不是停用抗生素的必要條件 [40]。
若 CAP 患者在診斷時有膿毒癥或病情危重，建議在 PCT 降至 < 0.5 μg/L 時停用抗生素，若 PCT 初始值 > 5 μg/LL，則在相比峰值下降 ≥ 80% 時停用 [41]。臨床常見可引起 PCT 增高的病因有心搏驟停或循環(huán)休克、顱內(nèi)出血、胰腺炎、缺血性腸病、肺水腫、重度創(chuàng)傷、手術(shù)、熱休克及甲狀腺髓樣癌等。終末期腎病患者 PCT 增高，可能與生物標(biāo)志物的清除下降有關(guān)。某些自身免疫性疾病如川崎病、韋格納肉芽腫可升高 PCT 水平 [42]，但大多數(shù)免疫系統(tǒng)疾病不會，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡 [43]。
另外，當(dāng)一些藥物超出常規(guī)劑量時，也可引起 PCT 升高，如萬古霉素、亞胺培南、頭孢噻肟、去甲腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、肝素和呋塞米等 [12]。在鑒別自身免疫性疾病是否合并感染時，PCT 比 CRP 更有意義，PCT 的敏感度和特異度均為 75%，而 CRP 的敏感度為 95%，特異度只有 8%[43]。
02 CRP 與 PCT 用于區(qū)分不同細菌感染
CRP 與 PCT 可用于區(qū)分不同細菌感染。meta 分析顯示，G- 細菌感染患者的 PCT 和 CRP 水平均高于 G+ 細菌感染和真菌感染患者。G+ 細菌感染組 CRP 濃度高于真菌感染組，而 G+ 細菌感染與真菌感染的 PCT 差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有文章認(rèn)為，PCT 為 10 μg/L 可以作為區(qū)分 G- 菌感染與 G+ 菌感染或真菌感染的臨界值。對于 CRP，70~80 mg/L 可作為區(qū)分 G- 細菌與 G+ 細菌的臨界值 [44]。
03 CRP 與 PCT 區(qū)分細菌性肺炎及肺結(jié)核研究結(jié)果顯示，細菌性肺炎患者中的 CRP 和 PCT 水平顯著高于肺結(jié)核患者，故 CRP 與 PCT 水平有助于區(qū)分細菌性肺炎及肺結(jié)核，但 CRP 與 PCT 在區(qū)分細菌性肺炎和肺結(jié)核的能力方面無差異 [11,45]。
04 CRP 與 PCT用來區(qū)分 COVID-19 與 CAP
COVID-19 組 PCT、CRP 水平均明顯低于 CAP 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p < 0.05），在危重型、重癥型、普通型三組患者 CRP 水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（p < 0.05）。然而，PCT 在三個亞組之間并無顯著差異 [46]。本文審核：解放軍總醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 副主任醫(yī)師 韓國敬
本文作者：武漢市中心醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 王亞飛 主治醫(yī)師1. Tillett WS, Francis T. SEROLOGICAL REACTIONS IN PNEUMONIA WITH A NON-PROTEIN SOMATIC FRACTION OF PNEUMOCOCCUS. J Exp Med. 1930;52(4):561-71.2. Du Clos TW, Mold C. C-reactive protein: an activator of innate immunity and a modulator of adaptive immunity. Immunol Res. 2004;30(3):261-77.3. Zhang D, Sun M, Samols D, Kushner I. STAT3 participates in transcriptional activation of the C-reactive protein gene by interleukin-6. J Biol Chem. 1996;271(16):9503-9.4. Hage FG, Szalai AJ. C-reactive protein gene polymorphisms, C-reactive protein blood levels, and cardiovascular disease risk. J Am Coll Cardiol. 2007;50(12):1115-22.5. Flanders SA, Stein J, Shochat G, Sellers K, Holland M, Maselli J, et al. Performance of a bedside C-reactive protein test in the diagnosis of community-acquired pneumonia in adults with acute cough. Am J Med. 2004;116(8):529-35.6. Igonin AA, Armstrong VW, Shipkova M, Lazareva NB, Kukes VG, Oellerich M. 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