兩次肝移植史、11年1型糖尿病史，2017年行胰腺移植后又因血栓不得不摘除移植物，若不是在天津市第一中心醫(yī)院嘗試了最前沿的干細(xì)胞再生療法，這位25歲的女患者生存情況不容樂觀。

9月25日，天津市第一中心醫(yī)院沈中陽(yáng)、王樹森研究組，北京大學(xué)/昌平實(shí)驗(yàn)室鄧宏魁團(tuán)隊(duì)在頂刊《細(xì)胞》發(fā)表重磅文章，全球首次通過創(chuàng)新性的干細(xì)胞胰島移植，臨床功能性治愈了1型糖尿病，患者在1年隨訪期內(nèi)不再需要外源胰島素治療。

1型糖尿病通常好發(fā)于兒童和青少年，如果不能有效控制，患者會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至危及生命。幾十年來，胰島移植治療糖尿病雖已取得較好的臨床療效，但礙于人胰腺供體短缺，嚴(yán)重限制了其廣泛應(yīng)用。

而以人體自身細(xì)胞為來源的再生胰島移植，則有望徹底解決這一難題。

相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)1型糖尿病患者達(dá)百萬，他們無法被治愈，只能依賴終身注射胰島素、服用降糖藥物等來控制血糖，維持生命。但血糖的精準(zhǔn)調(diào)控仍是難題，糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期存在，包括難以預(yù)防的微血管、大血管和神經(jīng)病變。

對(duì)于本次入組試驗(yàn)的患者而言，情況要嚴(yán)重得多。

據(jù)研究人員介紹，這位25歲的女性患者有隱源性肝硬化史，在2014年和2016年進(jìn)行了兩次肝移植。同時(shí)，她在2012年就被診斷出1型糖尿病，因長(zhǎng)期血糖控制不佳，2017年肝移植一年后，醫(yī)生又為她做了全胰腺移植。

胰腺移植和胰島移植是治療1型糖尿病的手段之一，但并非完美的解決方案。由于存在需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑、供體稀缺等一系列痛點(diǎn)，這種治療策略僅限于最嚴(yán)重的病例。

事實(shí)上，這位患者在完成全胰腺移植1年后，就因?yàn)閲?yán)重血栓并發(fā)癥，醫(yī)生不得不又摘除了她的胰腺移植物。去往天津市第一中心醫(yī)院前，她體內(nèi)用于反映胰島細(xì)胞功能的血漿C肽水平已低于檢測(cè)下限，糖化血紅蛋白則高于正常標(biāo)準(zhǔn)。

雖然已經(jīng)多次接受了強(qiáng)化降糖治療，但患者血糖控制始終無法達(dá)標(biāo)，血糖波動(dòng)大，還表現(xiàn)出了嚴(yán)重的低血糖危害。過去1年間，她發(fā)生了3次嚴(yán)重的低血糖事件。

起初，這位患者只能再做胰島移植，但醫(yī)生評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，她相關(guān)的抗原檢測(cè)呈陽(yáng)性，意味著異體移植將面臨嚴(yán)重的排異風(fēng)險(xiǎn)，失敗率高。經(jīng)過內(nèi)分泌科、移植中心的多學(xué)科討論，并征得患者知情同意后，醫(yī)生決定對(duì)她開展全新的自體干細(xì)胞胰島移植。

這次移植方式的原理，是基于多能干細(xì)胞（PSC）具有無限增殖的特性，能分化成生物體所有的功能細(xì)胞類型。而本次技術(shù)的開發(fā)者鄧宏魁教授，剛在今年8月斬獲了有“中國(guó)諾獎(jiǎng)”之稱的未來科學(xué)大獎(jiǎng)，貢獻(xiàn)是“開創(chuàng)'化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞’（CiPSC），改變細(xì)胞命運(yùn)和狀態(tài)方面的杰出成就?！?/span>

2023年6月25日，在超聲的引導(dǎo)下，研究團(tuán)隊(duì)將由CiPSC分化而來的胰島注入患者體內(nèi)。同時(shí)，為了避免自身免疫病發(fā)作從而攻擊新的胰島，醫(yī)生還提前進(jìn)行了預(yù)防排斥的誘導(dǎo)治療。

在完成移植后的兩周內(nèi)，患者每日需要注射的胰島素用量開始下降。術(shù)后第18天起，下降趨勢(shì)逐漸趨于穩(wěn)定，直到第75天時(shí)，患者徹底擺脫了胰島素，療效已穩(wěn)定1年以上。與此同時(shí)，她的空腹血糖也在持續(xù)降低，長(zhǎng)期維持在正常值。

在“葡萄糖耐量”試驗(yàn)中，醫(yī)生分別觀察了她在注射葡萄糖前后的情況。術(shù)前，患者在注射葡萄糖后3小時(shí)內(nèi)，血糖迅速飆升，這表明她的胰島β細(xì)胞功能已被完全破壞。而在移植后，即便注射了葡萄糖，患者的血糖也始終維持穩(wěn)定。

值得一提的是，本次治療還使用了“腹直肌前鞘下移植”的全新胰島移植策略，相比傳統(tǒng)的通過肝門靜脈注射移植，這種方案創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)便，移植后的胰島細(xì)胞更易長(zhǎng)期存活和功能維持。

“結(jié)果表明，開展CiPSC-胰島移植治療1型糖尿病的進(jìn)一步臨床研究，是有保障的！”研究人員表示。據(jù)了解，目前共有3位患者參與了這項(xiàng)試驗(yàn)，另兩位也已完成了治療，數(shù)據(jù)仍在整理分析之中。

此次的研究成果并非一蹴而就。雖然采取的治療方案是全球首創(chuàng)，但通過相似的原理，多年來學(xué)界已經(jīng)在糖尿病治愈的探索上取得了不小的突破。

多能干細(xì)胞，包括誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）和胚胎干細(xì)胞（nESC） ，是在早期發(fā)育階段提供可繁殖人類細(xì)胞的來源，具有在成人體內(nèi)形成任何細(xì)胞類型的潛力。早在2006年，日本京都大學(xué)的山中伸彌教授就發(fā)現(xiàn)可以讓成體細(xì)胞“返老還童”，誘導(dǎo)其回到類似胚胎發(fā)育早期的狀態(tài)，創(chuàng)造了iPSC，并因此榮獲了2012年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”。

鄧宏魁教授也已在這一領(lǐng)域深耕了20余年。2013年，他先是在《科學(xué)》發(fā)文，證明僅通過化學(xué)方法，就能誘導(dǎo)小鼠的體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞。鄧宏魁教授記得，當(dāng)時(shí)研究一經(jīng)發(fā)表，全球再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域都為之震動(dòng)——沒想到用這么簡(jiǎn)單的方式，就可以實(shí)現(xiàn)重編程。

2022年，在經(jīng)歷了無數(shù)次失敗后，鄧宏魁教授團(tuán)隊(duì)終于在人身上成功復(fù)制，研究發(fā)表在《自然》。相比傳統(tǒng)的誘導(dǎo)方式，這種新技術(shù)無需對(duì)基因組進(jìn)行操作，不僅更為便捷，也規(guī)避了安全性隱患。

除了用于1型糖尿病的治療，分化而成的全新胰島，還可以應(yīng)用于伴有胰島功能衰竭的2型糖尿病患者。

中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的程新教授團(tuán)隊(duì)，同樣是這一領(lǐng)域的領(lǐng)軍者，他們研發(fā)的新型“內(nèi)胚層干細(xì)胞（EnSC）”，成功實(shí)現(xiàn)了體外再造胰島組織。今年4月，團(tuán)隊(duì)和上海長(zhǎng)征醫(yī)院的學(xué)者們聯(lián)合在《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》上公布了研究結(jié)果，全球首次利用iPSC來源的自體再生胰島移植，治愈了一位嚴(yán)重2型糖尿病患者。

國(guó)際上，這一領(lǐng)域同樣發(fā)展迅速。美國(guó)老牌生物科技巨頭Vertex就在今年6月宣布，旗下干細(xì)胞療法VX-880取得重要進(jìn)展，10名1型糖尿病患者中，有7名不再需要使用胰島素，2名用藥量減少70%，所有患者的血糖情況均得到控制。

和前述國(guó)內(nèi)的治療策略不同，VX-880使用的是異體干細(xì)胞，也就是“別人的”，其好處是能夠提前制備，有望實(shí)現(xiàn)“通用性”。但相比自體干細(xì)胞移植，異體移植也可能也存在更強(qiáng)的免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)。

值得一提的是，去年6月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個(gè)治療1型糖尿病的細(xì)胞療法Lantidra，雖然不屬于干細(xì)胞治療，但該療法利用已故捐獻(xiàn)者的胰島細(xì)胞，臨床試驗(yàn)中有33%的患者超過5年都無需再使用胰島素。

另一方面，利用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）來修復(fù)胰島，也為治療早發(fā)性1型糖尿病提供了契機(jī)，多項(xiàng)研究正在進(jìn)行之中。

不過，由于存在免疫排斥反應(yīng)、致癌風(fēng)險(xiǎn)等，現(xiàn)階段，這些前沿研究只允許在小部分嚴(yán)重的患者中開展。比如，為了避免排斥反應(yīng)，美國(guó)Vertex公司采取了將移植胰島“封裝”、基因編輯等策略，但對(duì)于能否起效、額外操作是否會(huì)增加安全性風(fēng)險(xiǎn)等問題，仍需長(zhǎng)期驗(yàn)證。

至于天津市第一中心醫(yī)院此次開展的“自體移植”，由于患者的1型糖尿病是自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)仍可能攻擊新的“自體胰島”，本來可能仍要采取免疫抑制方案。

“但由于這位患者此前接受過肝移植，已經(jīng)在用免疫抑制劑了。因此，對(duì)單獨(dú)干細(xì)胞胰島移植后的免疫情況，我們的了解還很有限?！毖芯咳藛T指出。

“還有很長(zhǎng)的路要走?！鄙虾ｉL(zhǎng)征醫(yī)院器官移植科學(xué)術(shù)帶頭人丁國(guó)善教授此前也在接受采訪時(shí)表示，現(xiàn)有研究成果還是初步的，需要積累更多病例，開展更深入的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步分析，才能夠真正讓廣大長(zhǎng)期依賴胰島素注射的糖尿病患者，擁有新的治愈療法。