引言

線粒體介導(dǎo)的代謝重塑是腎細(xì)胞癌（RCC）的常見(jiàn)特征，但不同亞型RCC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的線粒體代謝異常機(jī)制有所不同【1】。透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（Clear Cell Renal Cell Carcinoma, ccRCC）是最常見(jiàn)的腎細(xì)胞癌類(lèi)型，占所有腎細(xì)胞癌的70%~80%。ccRCC通常與VHL（von Hippel-Lindau）基因突變相關(guān)，這種基因突變會(huì)導(dǎo)致VHL蛋白功能喪失，進(jìn)而引起與腫瘤生成和血管形成相關(guān)的信號(hào)通路異常激活，還會(huì)促進(jìn)糖酵解并抑制葡萄糖氧化【2】。

與ccRCC相比，嗜酸性細(xì)胞腎癌（chromophobe RCC）較為少見(jiàn)，但其分子特征多樣化程度更高。例如，一部分嗜酸性細(xì)胞腎癌中存在電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物I的突變，而嗜酸性細(xì)胞腎癌細(xì)胞中ETC復(fù)合物I突變與線粒體清除程序的失活會(huì)導(dǎo)致異常線粒體的累積，造成癌細(xì)胞代謝重塑【3】。此外，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)與線粒體代謝相關(guān)的延胡索酸水合酶和琥珀酸脫氫酶等的致病缺陷也是一些腎癌發(fā)生的誘因【4】。不難發(fā)現(xiàn)，多種RCC的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中都會(huì)伴隨著線粒體缺陷或代謝活性紊亂。

盡管線粒體功能障礙與RCC腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，但這些線粒體異常影響RCC代謝重塑的機(jī)制仍不清楚。通過(guò)在腎癌患者手術(shù)中輸注¹³C標(biāo)記營(yíng)養(yǎng)物，并分析外科切除樣本中¹³C標(biāo)記代謝物的變化趨勢(shì)，可以呈現(xiàn)腫瘤和鄰近組織之間或不同患者腫瘤之間的代謝差異。這一技術(shù)為解析腎癌發(fā)生過(guò)程中線粒體代謝重塑機(jī)制提供了有力工具。

近日，德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心HHMI研究員Ralph DeBeradinis實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)銜在Nature雜志發(fā)表了題為Mitochondrial complex I promotes kidney cancer metastasis 的研究文章，通過(guò)對(duì)來(lái)源于不同類(lèi)型腎癌患者的組織樣本進(jìn)行代謝示蹤和代謝特征分析，作者發(fā)現(xiàn)，相比其他亞型的腎癌，ccRCC的TCA循環(huán)中間產(chǎn)物顯著降低，線粒體電子傳遞鏈活性下降。不僅如此，ccRCC轉(zhuǎn)移灶的TCA循環(huán)活性要顯著高于原發(fā)性ccRCC，表明在ccRCC轉(zhuǎn)移過(guò)程會(huì)發(fā)生代謝重塑。小鼠模型中，刺激腎癌細(xì)胞呼吸或激活NADH循環(huán)能夠促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，而抑制電子傳遞鏈復(fù)合物I則會(huì)抑制轉(zhuǎn)移。本研究揭示了腎癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移過(guò)程具有不同的代謝特征，線粒體電子傳遞是影響腎癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。