10月初，諾貝爾獎將表彰開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)。

在Katalin Karikó和Drew Weissman于2023年因研發(fā)了使SARS-CoV-2 mRNA疫苗成為可能的RNA修飾而獲得認可之后，我們熱切地考慮了下一個獲獎主題。

在9月30日的《細胞化學(xué)生物學(xué)》(Cell Chemical Biology) 周年特刊中，詢問了來自不同背景的研究人員，你認為什么主題應(yīng)該獲得下一個諾貝爾化學(xué)獎、生理學(xué)獎或醫(yī)學(xué)獎，為什么?

蛋白質(zhì)折疊預(yù)測的廣泛影響

Cigall Kadoch

Dana-Farber癌癥研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院兒科腫瘤科，米國

蛋白質(zhì)是生命的基石，它們的功能是由它們的三維構(gòu)象(即蛋白質(zhì)折疊)決定的。

從線性氨基酸序列預(yù)測三維蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是幾十年來生物學(xué)中最重要的挑戰(zhàn)之一。

2020年底，基于人工智能的DeepMind公司首次做出了與實驗結(jié)果相當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)預(yù)測。

從那時起，人們預(yù)測了數(shù)億個部分和完整的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，幾乎涵蓋了多種生物的整個蛋白質(zhì)組，每個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)還提供了內(nèi)置的準(zhǔn)確性評估和置信度測量。

不用說，這些進展對基礎(chǔ)生物學(xué)產(chǎn)生了變革性的影響，使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和復(fù)雜的分子機制之間建立了新的聯(lián)系，促進了從頭開始的蛋白質(zhì)工程，并為解釋不斷擴大的人類疾病遺傳學(xué)提供了基礎(chǔ)。

高精度的3D折疊預(yù)測徹底改變了我們對蛋白質(zhì)破壞(突變、化學(xué)結(jié)合、修飾和其他事件)如何預(yù)示細胞功能障礙并導(dǎo)致疾病的理解，使其成為幾乎所有現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)工作的基石。

而這僅僅是個開始。蛋白質(zhì)如何與其他分子相互作用，以及如何與多種蛋白質(zhì)形成復(fù)雜結(jié)構(gòu)的預(yù)測已經(jīng)產(chǎn)生，這大大增強了基于人工智能的蛋白質(zhì)和藥物設(shè)計。

由于蛋白質(zhì)的序列-結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系構(gòu)成了生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的核心，這一里程碑式的突破代表了我們這個時代最關(guān)鍵的突破之一。

通往諾貝爾獎之路

Jason M. Sheltzer

米國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科(腫瘤)和遺傳學(xué)系

諾貝爾獎很少是科學(xué)家獲得的第一個獎項；相反，它往往是最后一個。

諾貝爾委員會在提名獲獎?wù)邥r往往比較保守，他們會等到一項發(fā)現(xiàn)通過了時間的考驗，并被其他主要科學(xué)組織認為值得承認。

在Drew Weissman和Katalin Karikó在2023年獲得諾貝爾獎之前，他們已經(jīng)獲得了蓋爾德納獎、拉斯克獎、突破獎、路易莎·格羅斯·霍維茨獎和其他許多著名獎項。

這一觀察結(jié)果在對諾貝爾獎得主職業(yè)生涯的大規(guī)模分析中得到了驗證，使我們能夠有條不紊地確定一些最有可能獲得2024年諾貝爾獎的人。

強有力的候選人包括Peter Walter和Kazutoshi Mori，他們之前因研究未折疊蛋白反應(yīng)而分享了蓋爾德納獎 (Gairdner Prize)、拉斯克獎 (Lasker Prize) 和突破獎(Breakthrough Prize)，以及Gary Ruvkun和Victor Ambros，他們因為發(fā)現(xiàn)microRNAs而分享了同樣的三個獎項。

Mary-Claire King發(fā)現(xiàn)了遺傳性乳腺癌的基因基礎(chǔ)，并獲得了蓋爾德納和拉斯克獎(Gairdner and Lasker Prizes)，她可能是另一位獲獎?wù)撸衲昊虿痪玫膶怼?/p>

2024年的諾貝爾獎可能會表彰下一代測序技術(shù)的發(fā)明者David Klenerman和Shankar Balasubramanian。

他們的工作使常規(guī)全基因組測序變得可行且負擔(dān)得起，徹底改變了遺傳學(xué)在醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)和生物學(xué)研究中的應(yīng)用。

他們最近獲得了突破獎和蓋爾德納獎，下一個可能是諾貝爾獎。

突破性發(fā)現(xiàn)重塑了免疫療法

尹航

清華大學(xué)藥學(xué)院，清華-北京生命科學(xué)中心，中國

從開創(chuàng)性的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)到治療的過程令人生畏，但也令人鼓舞。

對先天免疫受體，特別是Toll樣受體(TLRs)的研究非常吸引人。這些受體獲得了2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

近年來，米國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Zhijian James Chen、武漢大學(xué)的Hong-Bing Shu (舒紅兵) 和邁阿密大學(xué)的Glen Barber等人發(fā)現(xiàn)了環(huán)GMP-AMP合酶(cGAS)-干擾素基因刺激因子(STING，又稱MITA)通路，這一領(lǐng)域受到了很大的關(guān)注。

cGAS蛋白識別胞質(zhì)雙鏈DNA作為應(yīng)激/危險信號，以及參與細胞焦亡的有趣機制，具有巨大的轉(zhuǎn)化潛力。

這些發(fā)現(xiàn)促使化學(xué)生物學(xué)家開發(fā)新的工具來探索和調(diào)節(jié)這些通路，特別是治療自身免疫性疾病和癌癥。

此外，在Zelig Eshhar (Weizmann Institute of Science-以色列魏茨曼科學(xué)院)、Michel Sadelain (Sloan Kettering-米國紐約斯隆·凱特琳癌癥中心)、Steven Rosenberg (NIH-米國國立衛(wèi)生研究院)和Carl June (米國賓夕法尼亞大學(xué)) 的開創(chuàng)性工作的推動下，癌癥CAR-T(嵌合抗原受體T細胞)療法取得了重大進展。

這項技術(shù)挽救了年輕的急性淋巴細胞白血病(ALL)患者Emily Whitehead和其他成千上萬人的生命。

總的來說，在靶向免疫系統(tǒng)的治療益處方面取得的進展產(chǎn)生了許多值得獲得諾貝爾獎的發(fā)現(xiàn)。