瑞典皇家科學(xué)院10月5日宣布，將2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予美國科學(xué)家卡羅琳·貝爾托齊（Carolyn Bertozzi ）、卡爾·巴里·沙普利斯（Barry Sharpless）和丹麥科學(xué)家莫滕·梅爾達(dá)爾（Morten Meldal），以表彰他們?cè)诎l(fā)展點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)方面的貢獻(xiàn)。

簡單和高效的化學(xué)反應(yīng)

要理解點(diǎn)擊化學(xué)對(duì)于化學(xué)家來說并不算難，但是對(duì)于其他人來說就需要一些最基本的解釋：首先，“點(diǎn)擊”（Click Chemistry）化學(xué)的中文翻譯并不準(zhǔn)確，實(shí)際上這有文化差異的問題。下面是今年諾獎(jiǎng)得主、美國斯克里普斯研究所的沙普利斯教授2019年獲得美國化學(xué)會(huì)最高獎(jiǎng)時(shí)的演講：

“在許多候選名稱中，Jan和我決定將這種方法稱為'點(diǎn)擊化學(xué)’。因?yàn)樵谖覀兛磥硭茏顪?zhǔn)確地描述我們的想法，汽車后排座椅的安全帶的隱喻能最成功地解釋我們的目標(biāo)：在汽車中，彈簧鎖緊的卡扣發(fā)出咔噠聲，只有預(yù)定的搭扣可以連接對(duì)應(yīng)的接口-中間的安全帶不能扣到側(cè)安全帶。連接的成功得到保證，并且一旦建立便是永久的?！鄙称绽固岢?，點(diǎn)擊化學(xué)希望解決的關(guān)鍵問題，其實(shí)是人類藥物發(fā)現(xiàn)過程的高昂成本和極低效率，能不能通過合成化學(xué)的突破/改變模式變革性地重塑新藥研發(fā)全流程，從而為人類帶來更多更好更加可負(fù)擔(dān)的新藥？破局的關(guān)鍵，就是簡單和高效的化學(xué)反應(yīng)。

沙普利斯顯然指出了Click是扣安全帶這個(gè)動(dòng)作，Click一詞來自于美國家喻戶曉的俗語，“Click it，or ticket it”，指的是不扣安全帶就會(huì)吃罰單。在漢語語境中很難找到替代，可能點(diǎn)擊鼠標(biāo)動(dòng)作可以暗喻反應(yīng)的快捷方便，但是缺乏對(duì)于關(guān)鍵選擇性和不可逆反應(yīng)性的描述。

點(diǎn)擊化學(xué)是科學(xué)哲學(xué)的核心點(diǎn)，生物正交本質(zhì)上從屬于點(diǎn)擊化學(xué)的科學(xué)概念，生物正交化學(xué)是點(diǎn)擊化學(xué)最有顯示度的應(yīng)用方面；點(diǎn)擊化學(xué)是這次偉大發(fā)現(xiàn)的起點(diǎn)，生物正交化學(xué)則是進(jìn)一步將點(diǎn)擊化學(xué)推高到了更高的維度，這背后最關(guān)鍵的科學(xué)問題還是一種并不“全新”的化學(xué)反應(yīng)性質(zhì)（炔與疊氮的3+2環(huán)加成反應(yīng)，早在上世紀(jì)60年代就已經(jīng)發(fā)展成熟的一類化學(xué)反應(yīng)）在新世紀(jì)學(xué)科交叉（合成化學(xué)和生命科學(xué)、材料科學(xué)）大背景下針對(duì)學(xué)科發(fā)展需要的再發(fā)現(xiàn)。在此引用諾獎(jiǎng)評(píng)委會(huì)主席約翰·奧奎斯特的總結(jié)：“今年的化學(xué)獎(jiǎng)不是關(guān)于應(yīng)對(duì)過于復(fù)雜的問題，而是用容易和簡單的方法處理問題?！?/p>

生命核心物質(zhì)DNA帶來新靈感

合成化學(xué)首先是一門物質(zhì)科學(xué)（如圖1所示）?？茖W(xué)家可以利用已有的物質(zhì)去合成未知的，用便宜的原料去合成昂貴的，但是這一切都基于已有的可得的物質(zhì)。所以說，物質(zhì)的可得性，是合成化學(xué)的第一個(gè)關(guān)鍵問題。

打個(gè)簡單的比方，金子比木頭結(jié)實(shí)很多，但是人們不會(huì)使用金子去蓋房子，因?yàn)榭傻眯院臀覀兊男枨蟛黄ヅ洹目傻玫钠鰤K出發(fā)去合成新的物質(zhì)（小分子、大分子、超分子等），聽上去很像人們所熟知的樂高游戲或者是蓋房子：從簡單的基元砌塊出發(fā)，一步一步地搭建出更為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，這個(gè)過程需要通過化學(xué)鍵的形式把砌塊連接起來。通過這樣的連接實(shí)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)和功能的過程，就是合成化學(xué)最顯著的一個(gè)特征——連接性。

但是，想要真正實(shí)現(xiàn)這些連接并不像樂高積木或者搭建房屋那樣簡單。由于化學(xué)家們只能通過自然界可得的穩(wěn)定存在的物質(zhì)進(jìn)行合成，而這些可得的物質(zhì)砌塊卻沒有像樂高積木一樣穩(wěn)定的模塊化一致的“接口”，如何讓它們按照人類需求高效率地互相反應(yīng)并且連接組合起來？這時(shí)化學(xué)家就需要研究分子中不同的官能結(jié)構(gòu)在什么條件下能夠相互發(fā)生作用，什么情況下能實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定可用的連接。

蓋房子時(shí)，工人們使用必備原料磚頭，還需要錘子、水泥等一系列工具和粘合劑。在合成化學(xué)中，化學(xué)家們使用的“錘子”和“水泥”就是一系列反應(yīng)與化學(xué)試劑，“工具”是否“好用”也就是合成化學(xué)在實(shí)際學(xué)術(shù)研究中最關(guān)心的 ——反應(yīng)性問題。這次諾獎(jiǎng)獎(jiǎng)勵(lì)的就是一種極為強(qiáng)大、十分有用的化學(xué)反應(yīng)性的發(fā)現(xiàn)。

自然是合成化學(xué)家最好的老師。生命的核心物質(zhì)DNA，只使用了非常有限的合成砌塊，生命利用4種核苷酸和20種標(biāo)準(zhǔn)氨基酸，卻“合成”進(jìn)化出了人類無法想象的復(fù)雜生命。這個(gè)合成過程所顯示出的“模塊化的連接模式”和“極為高效的連接反應(yīng)”，給合成化學(xué)發(fā)展帶來新靈感。在分子合成中，能否實(shí)現(xiàn)這種帶有模塊化特征和標(biāo)準(zhǔn)接口的簡單辦法？沙普利斯教授在1999年提出了點(diǎn)擊化學(xué)概念。

這一概念很快得到了科學(xué)家們的認(rèn)可。2002年，沙普利斯小組和丹麥的莫滕·梅爾達(dá)爾小組分別獨(dú)立報(bào)道了如今化學(xué)家們熟知的CuAAC反應(yīng)（如圖2所示）。

圖1 可得性、連接性、反應(yīng)性是合成化學(xué)的關(guān)鍵問題

圖2 一價(jià)銅催化下端炔與疊氮的環(huán)加成反應(yīng)（CuAAC）

“第二代點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)”

在CuAAC反應(yīng)啟發(fā)下，斯坦福大學(xué)的卡羅琳·貝爾托齊教授發(fā)展的張力誘導(dǎo)的環(huán)狀炔與疊氮的環(huán)加成反應(yīng) (Copper -free click reaction)，以及在材料化學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)取得廣泛應(yīng)用的巰基-烯加成反應(yīng)（Thiol-ene click reaction）也為科學(xué)家們認(rèn)可。其中張力誘導(dǎo)的環(huán)狀炔與疊氮的環(huán)加成反應(yīng)更是促成了生物正交化學(xué)領(lǐng)域的重大進(jìn)展，化學(xué)家們甚至可以通過這種模式直接在生命體內(nèi)進(jìn)行人工可控的化學(xué)反應(yīng)了：例如，2020年美國生物技術(shù)公司（Shasqi）依靠點(diǎn)擊化學(xué)在人體內(nèi)進(jìn)行高效高專一的反應(yīng)，其抗癌藥物靶向腫瘤細(xì)胞療法已進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)，這是首次在患者體內(nèi)進(jìn)行點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)。同時(shí)，國際上一系列應(yīng)用點(diǎn)擊化學(xué)技術(shù)的試劑、藥物、材料也已經(jīng)成功地走向市場。

2014年，沙普利斯小組又報(bào)道了與CuAAC不同的被稱為“第二代點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)”六價(jià)硫氟交換反應(yīng)（SuFEx）。這種新的反應(yīng)利用的也是六價(jià)硫氟化學(xué)鍵的獨(dú)特高能，但在動(dòng)力學(xué)上卻極為穩(wěn)定的性質(zhì)。

“點(diǎn)擊化學(xué)”和“生物正交化學(xué)”的成功，將進(jìn)一步啟發(fā)新一代化學(xué)家們?nèi)ふ矣袃r(jià)值的化學(xué)反應(yīng)性，并且在重要問題導(dǎo)向下應(yīng)用新化學(xué)反應(yīng)性于學(xué)科交叉中；同時(shí)，這種簡單實(shí)用、針對(duì)重要科學(xué)問題的化學(xué)方法的成功毫無疑問將會(huì)影響合成學(xué)科未來發(fā)展方向，在合成化學(xué)學(xué)科發(fā)展歷史上具有劃時(shí)代意義。

（作者：董佳家，上海交通大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)院，長聘教授。2006年獲中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所博士學(xué)位。2009年作為研究助理加入美國斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute) 卡爾·巴里·沙普利斯教授實(shí)驗(yàn)室，與沙普利斯教授一起開創(chuàng)了第二代點(diǎn)擊化學(xué)。獨(dú)立工作之后，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了第三個(gè)點(diǎn)擊反應(yīng)，提出了一種 “模塊化的點(diǎn)擊化合物庫”構(gòu)建方法，可以低成本、高適用性、極高通量地合成成藥性的化合物庫并直接進(jìn)行生物活性的篩選。相關(guān)工作發(fā)表于《Nature》，并作為唯一的化學(xué)方面的工作入選《Nature》2019年度十大杰出論文，被C&EN 雜志評(píng)為2019年度合成化學(xué)領(lǐng)域的3項(xiàng)重要成果之一。獲第二屆全國創(chuàng)新爭先獎(jiǎng)狀。2020年獲藥明康德生命化學(xué)學(xué)者獎(jiǎng)。本文編輯：朱廣清）