哪些情況可優(yōu)先霧化吸入抗菌藥物治療？指南+臨床，解析吸入抗菌藥物治療新進(jìn)展！

醫(yī)學(xué)abeycd 2024-10-07

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引言

隨著呼吸道感染病例的日益頻發(fā)，這一健康問題已躍升為全球范圍內(nèi)不容忽視的主要致死因素之一。隨著近年來多重耐藥菌感染和慢性感染等問題的增多，我們面臨一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)——抗菌藥物的濫用現(xiàn)象?？咕幬锏臑E用具體表現(xiàn)為系統(tǒng)性的誤用及過度依賴，這不僅削弱了藥物的療效，還可能加劇耐藥菌的產(chǎn)生。鑒于此，探索并推廣全身性抗菌藥物的替代療法顯得尤為迫切與重要。

吸入抗菌藥物的應(yīng)用在此背景下重新獲得重視，為呼吸系統(tǒng)感染性疾病的治療打開一個(gè)新的局面。來自復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院的徐金富教授在本次大會(huì)中為我們帶來了“吸入抗生素治療在呼吸系統(tǒng)感染中的應(yīng)用”講題，本文將梳理重點(diǎn)內(nèi)容，為臨床實(shí)踐與未來研究提供有價(jià)值的參考與啟示。

霧化吸入抗菌藥物的發(fā)展和應(yīng)用現(xiàn)狀

抗菌藥物吸入療法最早見于1946年。20世紀(jì)80年代開始了探索吸入性羧芐西林、吸入性多黏菌素等藥物治療肺囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）患者下呼吸道銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）的感染或者定植研究，其后有氣管內(nèi)滴入藥物治療空洞性肺結(jié)核和肺膿腫。

隨著抗菌藥物黃金時(shí)代到來，肺膿腫等疾病全身抗菌藥物治療效果顯著提升，療程縮短。然而當(dāng)時(shí)的霧化技術(shù)導(dǎo)致抗菌藥物大部分沉積在氣道，很難到達(dá)肺組織感染部位，同時(shí)缺乏用于肺部局部給藥的專門制劑，或易誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌。

為此，我國《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》^[1]在抗菌藥物的給藥途徑中明確指出，由于皮膚黏膜局部應(yīng)用抗菌藥物后，很少被吸收，在感染部位不能達(dá)到有效濃度，反易導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生，因此治療全身性感染或臟器感染時(shí)應(yīng)避免局部應(yīng)用抗菌藥物。

然而，近年來隨著多重耐藥（multi-drug resistant，MDR）菌感染發(fā)生率升高，新的全身用抗菌藥物開發(fā)的困境，我們?cè)俅尾毮坑诮?jīng)氣道局部應(yīng)用的抗感染藥物的規(guī)范化應(yīng)用及推廣，包括霧化吸入抗菌藥物、干粉吸入抗菌藥物和經(jīng)支氣管注入抗菌藥物。

抗菌藥物一項(xiàng)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)薈萃分析^[2]分析了不同抗菌藥物單藥或聯(lián)合治療危重患者多耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）的相對(duì)有效性，結(jié)果提示霧化聯(lián)合靜脈在患者生存率和臨床治愈率方面顯著優(yōu)于靜脈治療。

圖1 不同抗菌藥物聚類排序圖^[2]

因此，當(dāng)同時(shí)符合以下情況時(shí)，可優(yōu)先使用吸入抗菌藥物：

1.局部解剖因素相關(guān)的慢性感染，如支氣管擴(kuò)張癥、肺囊腫伴感染等；

2.肺結(jié)核、非結(jié)核分枝桿菌、支氣管肺曲霉病、銅綠假單胞菌等病原微生物導(dǎo)致的慢性持續(xù)性感染；

3.疾病因素導(dǎo)致全身用藥時(shí)局部藥物濃度難以達(dá)到有效治療濃度；

4.藥物特性決定了靜脈用藥后肺內(nèi)組織濃度低，提高藥物劑量后則不良反應(yīng)增加，而經(jīng)氣道給藥局部藥物濃度高、全身吸收少。

國際上目前已取得經(jīng)氣道局部使用適應(yīng)癥的抗菌藥物包括：氨基糖苷類（妥布霉素、阿米卡星）、多黏菌素^[3]、β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、磷霉素和抗結(jié)核藥物。國內(nèi)目前只有妥布霉素吸入溶液上市并進(jìn)入醫(yī)保目錄，可供使用。

對(duì)于多重耐藥菌（MDR）或廣泛耐藥菌（XDR）感染引起的醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）或呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）患者，相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)也建議霧化吸入抗菌藥物治療與全身用藥協(xié)同使用^[4]。

表1 常用的吸入抗菌藥物及用法用量^[5]

指南推薦：吸入抗菌藥物清除PA，降低支氣管擴(kuò)張癥急性加重風(fēng)險(xiǎn)

支氣管擴(kuò)張癥在我國是常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，然而國內(nèi)對(duì)其關(guān)注度不及慢阻肺等慢病，標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案推薦和患者規(guī)范化管理有待提升。2022年，我國上市了首款吸入抗菌藥物——妥布霉素吸入溶液^[6]。長期吸入抗菌藥物治療支氣管擴(kuò)張癥可顯著降低患者的痰菌負(fù)荷，增加PA的清除，降低急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。這一藥物的上市III期臨床多中心研究^[7]，關(guān)注支氣管擴(kuò)張癥合并PA感染的治療方案優(yōu)化，研究結(jié)果發(fā)表在國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《Chest》上。該研究首次采用自主設(shè)計(jì)的雙臨床療效研究終點(diǎn)（細(xì)菌負(fù)荷+生活質(zhì)量）。研究結(jié)果提示，與安慰劑相比，妥布霉素霧化吸入治療28天后，PA的負(fù)荷較基線下降，QOL-B-RSS評(píng)分得到改善，24小時(shí)痰量減少，痰液膿性評(píng)分降低，且沒有增加細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)。妥布霉素吸入溶液的不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，且妥布霉素吸入溶液誘發(fā)氣道痙攣的概率極低，表明其安全性和耐受性良好。

該研究結(jié)果顯示：對(duì)合并PA感染的支氣管擴(kuò)張癥患者，妥布霉素霧化吸入治療可顯著降低痰液中PA負(fù)荷，減少24小時(shí)痰量，降低痰膿性評(píng)分，顯著改善患者的生活質(zhì)量，且安全性良好^[7]。

小結(jié)

綜上所述，吸入抗菌藥物在下呼吸道感染性疾病治療中的應(yīng)用前景是積極且充滿潛力的。多重耐藥病原體增加、慢性感染性疾病治療難度加大、以及新型抗感染藥物匱乏等多重因素推動(dòng)吸入抗菌藥物臨床需求的日益增長。隨著技術(shù)進(jìn)步與藥物研發(fā)的跟進(jìn)以及臨床應(yīng)用的規(guī)范化，吸入抗菌藥物的規(guī)范化應(yīng)用將在治療難治性感染和慢性感染性呼吸道疾病中發(fā)揮越來越重要的作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]楊帆.《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》解讀[J] . 中華臨床感染病雜志, 2016, 09(5) : 390-393.

[2]Jung SY, Lee SH, Lee SY, et al. Antimicrobials for the treatment of drug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia in critically ill patients: a systemic review and Bayesian network meta-analysis. Crit Care. 2017 Dec 20;21(1):319.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組. 中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018年版)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2018,41(4)?: 255-280.

[4]中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)危重醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì), 中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)感染性疾病循證與轉(zhuǎn)化專業(yè)委員會(huì). 多黏菌素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí) [J] .中華危重病急救醫(yī)學(xué),2019,31 (10): 1194-1198.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組.成人抗感染藥物下呼吸道局部應(yīng)用專家共識(shí)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志, 2021,44(4) : 322-339.

[6]陳蓉,陳泳伍,董占軍,等.霧化吸入療法合理用藥專家共識(shí)(2024版)[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2024, 43(9):1355-1368.

[7]Guan WJ, Xu JF, Luo H, et al. A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Trial of Tobramycin Inhalation Solution in Adults With Bronchiectasis With Pseudomonas aeruginosa Infection. Chest. 2023 Jan;163(1):64-76.

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