做為醫(yī)藥研發(fā)人員不知道你是否也會(huì)因?yàn)闉槭裁碢K參數(shù)如何計(jì)算出來(lái)感到困惑，希望本篇文章可以解答我疑惑的同時(shí)也能幫助你解答疑惑。

PK：Pharmacokinetics 藥物動(dòng)力學(xué)

• 研究對(duì)象：各種體液、組織和排泄物中藥物的代謝產(chǎn)物水平與時(shí)間的關(guān)系
• 呈現(xiàn)形式：數(shù)學(xué)關(guān)系式

• 詳細(xì)講：是指藥物在動(dòng)物體內(nèi)的含量隨時(shí)間變化規(guī)律的科學(xué)，應(yīng)用動(dòng)力學(xué)（kinetics）原理與數(shù)學(xué)模式，定量地描述與概括藥物通過各種途徑（如靜脈注射，靜脈滴注，口服給藥等）進(jìn)入體內(nèi)的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）和排泄（Elimination），即吸收、分布、代謝、排泄（ADME）過程的“量-時(shí)”變化或“血藥濃度-時(shí)”變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。

  

• 簡(jiǎn)單講：數(shù)學(xué)的手段來(lái)“模擬”藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄（ADME）

• 目的：有助于制訂合理的給藥方案，根據(jù)機(jī)體情況調(diào)整給藥方案，預(yù)測(cè)毒性的發(fā)生，指導(dǎo)臨床用藥等。

• 數(shù)學(xué)模型：用數(shù)學(xué)方法模擬藥物體內(nèi)過程而建立起來(lái)的數(shù)學(xué)模型，稱為藥物動(dòng)力學(xué)模型。

• 藥物動(dòng)力學(xué)模型：房室模型、非房室模型

1. 房室模型(compartment model)：房室模擬人體，只要體內(nèi)某些部位接受或消除藥物的速率相似，即可歸入一個(gè)房室。房室是一個(gè)假設(shè)的空間，其劃分與解剖學(xué)部位或生理學(xué)功能無(wú)關(guān)，只要體內(nèi)某些部位藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均視為同一室。

• 房室模型僅只藥物處置的模型。房室模型的確定主要取決于該藥本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。采血時(shí)間也可能影響判斷

• 優(yōu)點(diǎn)：

• 可通過最優(yōu)擬合程度或研究者自主判斷來(lái)選擇“幾房室”模型；

• 可針對(duì)不同的體內(nèi)階段來(lái)分別進(jìn)行數(shù)據(jù)的解釋和解讀；

• 末端半衰期受末端濃度點(diǎn)波動(dòng)的影響較??；

• 參數(shù)間的關(guān)系可用數(shù)學(xué)關(guān)系式精確描述；

• 缺點(diǎn)：

• 計(jì)算復(fù)雜

• 使用不用模型計(jì)算的參數(shù)差別大

• 不用實(shí)驗(yàn)室對(duì)同一品種使用的模型不同，結(jié)果不易比較

• 常用模型：一房室模型，二房室模型

1.1 一房室模型：假定身體由一個(gè)房室組成，給藥后藥物立即均勻地分布于整個(gè)房室，在血液與各組織臟器之間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，并以一定的速率從該室消除。

• 常用于靜脈注射、靜脈滴注、分布程度低、分布速度慢的藥物易表現(xiàn)出典型的“一房室模型”的特征

• 符號(hào)公式說(shuō)明：（此處以靜脈注射為例）

  

  

（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）


•  消除速率常數(shù)Kel=斜率（slope）÷2.303

  在實(shí)際應(yīng)用中，藥物濃度-時(shí)間曲線通常是通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得的，可以通過對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換來(lái)線性化，以便于分析lnC=lnC0-Kel*t

  由于對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換中使用的是自然對(duì)數(shù)，而線性回歸分析中通常使用以 10 為底的對(duì)數(shù)，因此需要將 Kel 轉(zhuǎn)換為以 10 為底的對(duì)數(shù)，這涉及到一個(gè)轉(zhuǎn)換因子 2.303（因?yàn)閘n(10)約等于2.303）



• 半衰期t1/2=0.693/Kel：藥物消除一半所需要的時(shí)間，反應(yīng)藥物排除的快慢，取決于藥物本身的特性，患者的機(jī)體條件；



• 血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC=C0/Kel，評(píng)判藥物吸收程度

  

• 表觀分布容積Vd=dose/C0：體內(nèi)藥量與血藥濃度的一個(gè)比例常數(shù)，其本身不代表真實(shí)的容積，因此無(wú)直接的生理意義，主要反應(yīng)藥物的體內(nèi)分布廣窄程度；取決于脂溶性，膜通透性，組織支配系數(shù)及藥物與血漿蛋白等生物物質(zhì)的結(jié)合率等因素；

• 可以根據(jù)藥物的分布容積粗略地估量其在人體內(nèi)（70kg）的大致分布情況：

  

    +若Vd為3-5L左右，可能主要分布于血液并與血漿蛋白大量結(jié)合；

    +若Vd為10-20L左右，主要分布于血漿和細(xì)胞外液，不易通過細(xì)胞膜；

    +若Vd為40L左右，主要分布于血漿和細(xì)胞內(nèi)、外液，在體內(nèi)分布較廣；

    +若Vd為100L左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過體液的總?cè)莘e，說(shuō)明此藥物在體內(nèi)往往有特異性的組織分布，如脂肪組織等。

    +Vd越小，排泄越快，在體內(nèi)存留時(shí)間越短，分布容積越大，排泄越慢，體內(nèi)存留時(shí)間越長(zhǎng)。

• 清除率CL=Dose/AUC=Vd*Kel：從血中清除藥物的速率

1.2 二房室模型Two compartment Model：

假定身體由兩個(gè)房室組成：

•  中央室（血流豐富的器官如心、肝、腎）

•  周邊室（血流量少的器官如骨、脂肪）

給藥后藥物瞬時(shí)分布到中央室并取得平衡，然后再緩慢分布到周邊室，達(dá)到分布平衡需要一段時(shí)間，在二室間相互轉(zhuǎn)移，從中央室排出體外。這里只考慮房室之間、房室與體外轉(zhuǎn)移速率為常數(shù)的二房室模型（乳突狀模型）。

特點(diǎn)：

1）能正確描述ADME過程

2）能闡述藥物進(jìn)入、離開機(jī)體的規(guī)律，描述藥物在兩室的轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)系；

3) 消除都假設(shè)在中央室進(jìn)行，而不考慮膽囊代謝等；


4) 分布程度高、分布速度快的藥物易表現(xiàn)為二房室模型。


模型假設(shè)：

1. 機(jī)體分為中心室和周邊室，兩個(gè)房室的容積（即血液體積藥物分布容積）在過程中不變；

2. 藥物從一室向另一室轉(zhuǎn)移速率，及向體外的排出速率與該房室的血藥濃度成正比；

3. 只在中心室與體外有藥物交換，即藥物從體外進(jìn)入中心室，由中心室滲透入周邊室，再?gòu)闹苓吺一氐街行氖?，最后又從中心室排出體外；

4. 與轉(zhuǎn)移和排出相比，藥物被吸收的量可以被忽略；





濃度曲線（雙指數(shù)函數(shù)曲線）：

• 分布相（∵從中央室藥物消除有兩個(gè)途徑，一個(gè)是由中央室向周邊室分布，一個(gè)是機(jī)體代謝和排泄清除；∴斜率大，血藥濃度下降較快）

• 消除相

• A、B：模型參數(shù)，與初始條件有關(guān)，可由回歸曲線公式計(jì)算

• α：中央室分布相的藥物下降速率常數(shù)

  β：消除速率常數(shù) 通常α>>β

• 房室間轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)：

      

  

下節(jié)預(yù)告，因?yàn)榉欠渴夷Ｐ蛢?nèi)容較多因此將放在下次講解：

2. 非房室模型（統(tǒng)計(jì)矩法）：指不將機(jī)體劃分為房室或區(qū)域的方法。適用于研究藥物在體內(nèi)的整體動(dòng)態(tài)變化，特別是對(duì)于那些在體內(nèi)分布廣泛、消除緩慢的藥物，能夠更準(zhǔn)確的描述藥物在體內(nèi)的實(shí)際過程，避免房室模型對(duì)藥物分布的簡(jiǎn)化假設(shè)。

• 特點(diǎn)：

• 非隔室分析方法

• 源于概率統(tǒng)計(jì)理論-藥時(shí)曲線視為概率統(tǒng)計(jì)曲線

• 不必考慮藥物的體內(nèi)隔室模型特征。只要符合線性藥物動(dòng)力學(xué)，既可采用；

• 處理藥物在體內(nèi)分布和消除不規(guī)律的藥物動(dòng)力學(xué)
  

• 優(yōu)點(diǎn)：

• 能夠準(zhǔn)確描述藥物在體內(nèi)的實(shí)際過程

• 計(jì)算簡(jiǎn)單，能夠提供更準(zhǔn)確的參數(shù)估計(jì)，如表觀分布容積、清除率等。

• 研究者對(duì)計(jì)算模型調(diào)整的自主性較小，易于不同研究之間進(jìn)行比較

• 缺點(diǎn)：

• 無(wú)法對(duì)藥物在體內(nèi)的行為進(jìn)行分時(shí)解讀；

• 末端半衰期受末端濃度點(diǎn)波動(dòng)的影響較大；

• 某些參數(shù)間的關(guān)系無(wú)法用數(shù)學(xué)關(guān)系式精確描述（如MRT和T1/2）