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房室模型的缺點(diǎn)：分析結(jié)果極大程度上依賴于選擇的模型、模型選擇具有不確定性、多室模型擬合較為困難等

目前的體內(nèi)數(shù)據(jù)解析中非房室模型已成為主流方法，

2. 非房室模型（noncompartmental analysis，NCA）：

• 指不將機(jī)體劃分為房室或區(qū)域的方法，能夠更準(zhǔn)確的描述藥物在體內(nèi)的實(shí)際過程，避免房室模型對藥物分布的簡化假設(shè)。

• 適用于研究藥物在體內(nèi)的整體動態(tài)變化，特別是對于在體內(nèi)分布廣泛、消除緩慢的藥物，或房室模型無法擬合的情況。

• 不依賴于特定藥代動力學(xué)模型的數(shù)據(jù)分析方法，它通過統(tǒng)計(jì)矩原理來計(jì)算藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)的關(guān)鍵參數(shù)。

  非房室模型的統(tǒng)計(jì)矩方法以概率論與數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)中的統(tǒng)計(jì)矩（statistical moment）方法為理論基礎(chǔ)對數(shù)據(jù)進(jìn)行解析，包括零階矩、一階矩和二階矩，體現(xiàn)平均值、標(biāo)準(zhǔn)差等概念，反映了隨機(jī)變量的數(shù)字特征。具體不在這里詳述，感興趣的可以參考茆詩松, 程依明, & 濮曉龍. (2019). 概率論與數(shù)理統(tǒng)計(jì)教程(第三版). 高等教育出版社.

優(yōu)點(diǎn)：

1. 靈活且強(qiáng)大，可以在沒有明確藥代動力學(xué)行為的情況下提供藥物在體內(nèi)的基本信息。

2. 非隔室分析方法,適用于任何房室，僅僅假設(shè)藥物末端以單指數(shù)消除

3. 只要符合線性藥物動力學(xué)，既可采用；

4. 能夠準(zhǔn)確描述藥物在體內(nèi)的實(shí)際過程；

5. 計(jì)算相對簡單，能夠提供更準(zhǔn)確的參數(shù)估計(jì)，易于理解和應(yīng)用；

6. 研究者對計(jì)算模型調(diào)整的自主性較小

7. 允許在不同物種之間進(jìn)行藥物暴露量的比較，因?yàn)樗灰蕾囉谖锓N特定的生理參數(shù)。

8. 在某些情況下，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能要求使用NCA作為藥物開發(fā)的一部分，以確保數(shù)據(jù)的透明性和可比性。

缺點(diǎn)：

1. 無法提供藥物在不同組織或房室中的分布信息；

2. 不如房室模型那樣能夠直觀地解釋藥物的體內(nèi)過程。

3. 末端半衰期受末端濃度點(diǎn)波動的影響較大；

4. 某些參數(shù)間的關(guān)系無法用數(shù)學(xué)關(guān)系式精確描述（如MRT和T1/2）

數(shù)據(jù)分析：

可利用藥代動力學(xué)軟件可以快速計(jì)算出目的參數(shù)

a. Phoenix WinNonlin軟件

b. Maspectra軟件

主要參數(shù)及其意義：

根據(jù)軟件（Phoenix WinNonlin）計(jì)算原理可分為：

1. 依賴末端消除速率（λz）的參數(shù)

• 軟件首先對末端最后三個(gè)點(diǎn)擬合計(jì)算末端消除速率（λz）

• 因此最后三個(gè)點(diǎn)也就是末端消除速率（λz）會影響整體參數(shù)的計(jì)算，導(dǎo)致不同研究者之間的計(jì)算有差異。

• 末端消除速率（Lambda_Z λz）:藥時(shí)曲線末端點(diǎn)取自然對數(shù)后做線性回歸所得斜率的負(fù)值。

• 末端消除半衰期（HL_λz t1/2）=ln2/λz=0.693/λz：末端血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間。

2. 不依賴末端消除速率（λz）的參數(shù)

• Clast：最后一個(gè)可定量點(diǎn)；

• Tlast：Clast對應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)；

• AUClast：0時(shí)刻到最后一個(gè)可定量點(diǎn)圍成的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積；

• AUMClast：血藥濃度與時(shí)間的乘積對取樣時(shí)間作圖所得零到無窮大時(shí)間內(nèi)曲線下面積。

3. 基礎(chǔ)參數(shù)理解：

1）藥時(shí)曲線下面積AUC（Area Under Curve）：給藥后，血藥濃度的經(jīng)時(shí)過程可以看成隨機(jī)分布曲線，不管何種給藥途徑或何種房室模型，目前國際上通用線性梯形法則。是一個(gè)反應(yīng)量的函數(shù)。

2）平均駐留時(shí)間MRT（Mean Residence Time）:代表藥物分子在體內(nèi)的平均駐留時(shí)間。是一個(gè)反應(yīng)速度的函數(shù)。

理解：

• 假設(shè)一個(gè)藥物的分子量為300g/mol，給藥劑量為1mg，此藥物的分子數(shù)目為2*10^18個(gè)（0.001g/300*6.023*10^23=2*10^18）。這些藥物分子在體內(nèi)的停留時(shí)間不一致，有寫迅速被排泄，有一些可能停留時(shí)間較長，極少數(shù)可能終生停留。而MRT中“平均mean”則是這些藥物分子停留時(shí)間的平均值。

• 但是對于線性藥物動力學(xué)過程，符合指數(shù)函數(shù)衰減，其停留時(shí)間遵從“對數(shù)正態(tài)分布”。理論上，正態(tài)分布的累積曲線，平均值在樣本總體的50%處，對數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，平均值在樣本總體的63.2%處。

• 靜脈注射后MRT就表示消除給藥量的63.2%所需要的時(shí)間，

• 但如果存在吸收項(xiàng)，MRT大于消除給藥量的63.2%所需要的時(shí)間。

• 對于多劑量給藥，因?yàn)榍懊娼o藥的殘留，所以不能計(jì)算MRT值。

• 由于AUC和MRT的計(jì)算需要K（λz）值，所以藥物的消除不符合線性藥代動力學(xué)特征，也不能計(jì)算MRT和AUC值

            （消除速率常數(shù)K=斜率（slope）÷2.303）

        所以t1/2=0.693*MRTi.v.

• 對于多室處置藥物MRT為模型中分布以及消除速度常數(shù)函數(shù)，可近似表示為（是一個(gè)一級速度常數(shù)，等于清除率與穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss的比值，對于多室模型藥物的有效生物半衰期是合適的

所以MRTi.v.=MRTinf.-t1/2 (T為輸液時(shí)間)。

MRT與t1/2關(guān)系： 

1. MRT與t1/2均能表示藥物在體內(nèi)的停留時(shí)間

2. 一般情況下半衰期小于MRT

3. 對于二房室以上的模型，末端相的半衰期t1/2β的增加可以大于MRT的增加，所以有可能MRT<二房室以上的模型末端消除半衰期。

4. MRT不可以代替t1/2：靜脈注射后MRT表示消除給藥量的63.2%所需要的時(shí)間；而不同的時(shí)間段有不同的t1/2，不同的半衰期有不同的目的，所以不能混成一談。

3）生物利用度F：某口服劑量實(shí)際到達(dá)血液循環(huán)的分?jǐn)?shù)，用于指藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，是評價(jià)制劑吸收程度的重要指標(biāo)。

• 通常靜脈注射劑量的生物利用度為1。

• 當(dāng)口服與靜脈注射清除率相等時(shí)：

4）清除率Cl：指單位時(shí)間內(nèi)多少表觀分布容積的藥物被清除掉。

總清除率等于總消除速率常數(shù)dx/dt對全血或血漿藥物濃度C的比值：

，即

• 腎清除率（Clr）:可根據(jù)尿藥數(shù)據(jù)計(jì)算，腎清除率指單位時(shí)間內(nèi)從腎中多少表觀分布容積內(nèi)的藥物被清除掉，可以簡單地用尿藥排泄速率和血藥濃度的比值來估算：

5）平均吸收時(shí)間MAT(Mean absorption time)：

6）穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss：

                其中：T為輸液時(shí)間，

        AUC'x為藥物靜脈注射0-∞時(shí)間內(nèi)血漿中代謝物濃度-時(shí)間曲線下面積。

        AUC'為等摩爾該代謝物給藥后0-∞時(shí)間內(nèi)血漿中代謝物濃度-時(shí)間曲線下面積。

            其中AUC（m）為代謝物的血藥濃度曲線下面積，AUC為原型藥物血藥濃度曲線下面積。

8）穩(wěn)態(tài)濃度（ Plateau concentration）：當(dāng)藥物以某一劑量、用相等的間隔時(shí)間作為多劑量給藥后，在穩(wěn)態(tài)時(shí)一個(gè)劑量期間內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積等于單劑量給藥時(shí)曲線下的總面積。穩(wěn)態(tài)“坪”濃度：

AUC為單劑量給藥后曲線下的總面積；為給藥間期；

9）預(yù)估到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間：為了進(jìn)行穩(wěn)態(tài)下的藥物動力學(xué)解析或判斷在持續(xù)用藥后是否已經(jīng)到達(dá)穩(wěn)態(tài)，需估算血藥濃度到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的某個(gè)重要分?jǐn)?shù)（如90%或99%）所需要的時(shí)間。

總結(jié)：

房室模型和非房室模型的簡略比較：

缺點(diǎn)：

• 房室的劃分具有主觀隨意性（相對性），概念的抽象性，計(jì)算結(jié)果的不確定性；

• 有適用前提。

優(yōu)點(diǎn)：提供了經(jīng)時(shí)曲線的細(xì)節(jié)。

2. 非房室模型：

缺點(diǎn)：缺乏細(xì)節(jié)，例如同一個(gè)AUC可能由無數(shù)條曲線，不能描述這些曲線的細(xì)節(jié)。比如達(dá)峰時(shí)間，什么時(shí)候達(dá)峰

優(yōu)點(diǎn)：

• 適用于任何房室，僅僅假設(shè)藥物末端以單指數(shù)消除，公式的使用簡單的多；

• 解決了不能用相同模擬擬合全部實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的問題；