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免疫治療是目前臨床上有效治療癌癥的方法之一，然而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫源性死亡（ICD）能力不足、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)差以及腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)效力不佳等嚴(yán)重降低了免疫治療效果。納米藥物遞送系統(tǒng)能夠提高小分子化療藥物的治療效果同時(shí)大大降低毒副作用，因此，化療聯(lián)合免疫治療在腫瘤治療中廣泛應(yīng)用。然而在實(shí)體瘤中，由癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）貢獻(xiàn)的致密細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）嚴(yán)重阻礙納米藥物向腫瘤組織深處滲透，降低藥物治療效果的同時(shí)無(wú)法有效誘導(dǎo)ICD效應(yīng)，進(jìn)而制約機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，限制腫瘤治療效果。 在CAFs激活過(guò)程中，CAFs的代謝發(fā)生了根本性的變化，其代謝重編程是CAFs激活的一個(gè)新興標(biāo)志。利用靶向代謝組學(xué)可揭示了CAFs的代謝特征，以及納米藥物誘導(dǎo)CAFs表型逆轉(zhuǎn)過(guò)程中的代謝變化和機(jī)制。 羅奎，四川大學(xué)華西醫(yī)院放射影像研究所研究員，博士生導(dǎo)師，圍繞體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定的、腫瘤高靶向、腫瘤微環(huán)境特異響應(yīng)的大分子遞送系統(tǒng)的開(kāi)展過(guò)大量研究，發(fā)表過(guò)多篇高水平成果。近期，該課題組在Advanced Materials（IF=27.4）和Acta Pharmaceutica Sinica B（IF=14.7）上發(fā)表兩篇文章，開(kāi)發(fā)了兩種新型納米藥物，并闡明其誘導(dǎo)CAFs代謝表型逆轉(zhuǎn)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫的機(jī)制。中科新生命為兩項(xiàng)研究提供了靶向代謝組學(xué)檢測(cè)服務(wù)。 文獻(xiàn)1： literature 樹(shù)狀納米藥物重塑腫瘤基質(zhì)改善藥物滲透和增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng) 發(fā)表時(shí)間：2024年3月22日 文獻(xiàn)標(biāo)題：Dendritic Polymer-Based Nanomedicines Remodel the Tumor Stroma: Improve Drug Penetration and Enhance Antitumor Immune Response 發(fā)表期刊：Advanced Materials 影響因子：27.4 研究思路： 1）兩種樹(shù)狀納米藥物P-DAS和P-Epi的設(shè)計(jì)、制備和表征； 2）P-DAS對(duì)CAFs表型的影響； 3）P-DAS對(duì)CAFs代謝的影響； 4）P-DAS增強(qiáng)ECM重構(gòu)后促進(jìn)P-Epi的穿透； 5）P-DAS與P-Epi序貫聯(lián)合用藥的體外治療效果； 6）P-DAS與P-Epi序貫聯(lián)合用藥在體內(nèi)增強(qiáng)ICD效應(yīng)和抗腫瘤免疫。 研究?jī)?nèi)容：該文章通過(guò)合成兩種基于樹(shù)狀聚合物的納米藥物P-DAS和P-Epi，提出了一種序貫治療策略，用于重塑腫瘤基質(zhì)以改善藥物滲透并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究表明，P-DAS能夠通過(guò)調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的膠原蛋白合成和能量代謝，重編程CAFs，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的沉積，為P-Epi的深層滲透創(chuàng)造了條件。P-Epi在ECM重塑后能有效穿透腫瘤組織，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，顯著抑制腫瘤增殖，誘導(dǎo)ICD效應(yīng)。此外，P-DAS和P-Epi的序貫治療不僅在體外有效誘導(dǎo)ICD效應(yīng)，刺激DC成熟，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，而且在體內(nèi)顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，增強(qiáng)了抗PD-1療法的療效，且治療過(guò)程中系統(tǒng)毒性幾乎無(wú)法檢測(cè)到。因此，這種通過(guò)代謝靶向CAFs來(lái)克服ECM障礙的新方法為治療富含基質(zhì)的腫瘤提供了一種有前景的治療策略。 提供服務(wù)：中科為該研究提供了靶向氨基酸代謝+靶向能量代謝檢測(cè)服務(wù)。 圖片展示：  圖1 靶向代謝組學(xué)分析納米藥物P-DAS對(duì)CAFs的氨基酸代謝和能量代謝的影響 圖釋?zhuān)和ㄟ^(guò)靶向代謝組學(xué)分析，探討了P-DAS對(duì)CAFs代謝特性的影響及其逆轉(zhuǎn)CAFs表型的潛在機(jī)制。主成分分析（PCA）顯示CAFs與正常成纖維細(xì)胞（3T3）在氨基酸代謝和能量代謝方面存在顯著差異，而P-DAS處理的CAFs（CAFsP-DAS）在這些代謝途徑上表現(xiàn)出與3T3細(xì)胞部分重疊，這表明P-DAS可能促使CAFs的代謝特性向正常成纖維細(xì)胞靠攏。通過(guò)火山圖和熱圖分析，研究揭示了P-DAS顯著改變了CAFs中多種與能量代謝相關(guān)的代謝物水平，特別是在膠原合成途徑中的關(guān)鍵氨基酸如精氨酸、羥脯氨酸和鳥(niǎo)氨酸的水平顯著下降，這可能通過(guò)抑制TCA循環(huán)和糖酵解途徑來(lái)減少膠原蛋白的合成。此外，P-DAS還顯著降低了CAFs中乳酸的產(chǎn)生，這可能減弱其在促進(jìn)膠原蛋白沉積和腫瘤細(xì)胞增殖中的作用。因此，P-DAS通過(guò)干預(yù)CAFs的代謝途徑，有效地逆轉(zhuǎn)了CAFs的表型，減少了ECM的沉積，為藥物的有效滲透和抗腫瘤免疫反應(yīng)的激活提供了條件。 文獻(xiàn)2： literature 樹(shù)狀納米藥物通過(guò)干擾CAFs代謝增強(qiáng)藥物滲透及抗腫瘤免疫反應(yīng) 發(fā)表時(shí)間：2024年3月9日 文獻(xiàn)標(biāo)題：Dendritic nanomedicine enhances chemo-immunotherapy by disturbing metabolism of cancer-associated fibroblasts for deep penetration and activating function of immune cells 發(fā)表期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B 影響因子：14.7 研究思路： 1）樹(shù)狀納米藥物Epi-PD的化學(xué)結(jié)構(gòu)和表征； 2）Epi-PD的內(nèi)化和細(xì)胞內(nèi)分布； 3）Epi-PD的體外和體內(nèi)滲透； 4）Epi-P4D對(duì)CAFs代謝的干擾； 5）Epi-PD對(duì)CT26細(xì)胞的體外抗腫瘤療效及免疫調(diào)控作用； 6）Epi-PD抑制MTSs和體內(nèi)抗腫瘤作用及調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境。 研究?jī)?nèi)容：該研究以樹(shù)狀大分子為骨架構(gòu)建了三種具有聚乙二醇鏈的樹(shù)狀表多柔比星前藥，結(jié)合粒徑及微觀(guān)形貌考察，發(fā)現(xiàn)其中的Epi-P4D組裝體具有最小且最均一的納米結(jié)構(gòu)，且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Epi-P4D能夠更快進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，且對(duì)CAFs起作用，可干擾CAFs的氨基酸代謝，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，從而增強(qiáng)其在腫瘤組織的滲透。接著用小鼠結(jié)腸癌、小鼠乳腺癌及人乳腺癌細(xì)胞分別構(gòu)建了體外3D細(xì)胞球模型及小鼠皮下瘤模型，Epi-P4D均展示出優(yōu)異的腫瘤富集及滲透能力。此外，Epi-P4D能夠有效抑制體外CT26細(xì)胞球及體內(nèi)皮下瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)有效降低毒副作用?？傊撗芯繕?gòu)建了一種制備方法簡(jiǎn)易的樹(shù)狀納米藥物，通過(guò)干擾CAFs的氨基酸代謝，增強(qiáng)藥物在腫瘤組織的滲透，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，為腫瘤的治療提供了新策略。 提供服務(wù)：中科為該研究提供了靶向氨基酸代謝檢測(cè)服務(wù)。 圖片展示：  圖2 靶向代謝組學(xué)分析納米藥物Epi-P4D對(duì)CAFs的氨基酸代謝的影響 圖釋?zhuān)和ㄟ^(guò)靶向代謝組學(xué)分析顯示，與NIH/3T3細(xì)胞相比，CAFs中大多數(shù)氨基酸下調(diào)，而谷氨酰胺、丙氨酸、脯氨酸和肌酸上調(diào)，表明在TME中激活成纖維細(xì)胞后氨基酸代謝途徑發(fā)生顯著變化。而Epi-P4D處理CAFs與未進(jìn)行任何處理的CAFs相比，氨基酸代謝受到嚴(yán)重干擾。大多數(shù)氨基酸下調(diào)，在這些下調(diào)的氨基酸中，脯氨酸、丙氨酸和肌酸的濃度降低到與NIH/3T3細(xì)胞中的相似水平，表明TME中的CAFs在Epi-P4D處理后可能被重編程回NIH/3T3細(xì)胞。CAFs在ECM中進(jìn)行結(jié)構(gòu)蛋白的生物合成，例如膠原蛋白和纖連蛋白，它們通常含有豐富的氨基酸殘基，Epi-P4D處理后CAFs中甘氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸和鳥(niǎo)氨酸的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致ECM沉積減少，從而促進(jìn)納米藥物的滲透。丙氨酸是一種來(lái)源于CAFs的非必需氨基酸，可作為腫瘤細(xì)胞的替代碳源，其含量降低可能導(dǎo)致這種能量來(lái)源中斷。肌酸的減少可能有助于損害巨噬細(xì)胞向M2樣表型的極化，緩解免疫抑制微環(huán)境。因此，Epi-P4D對(duì)CAFs的干預(yù)可以減少ECM結(jié)構(gòu)蛋白的沉積，減少對(duì)癌細(xì)胞的能量供應(yīng)并緩解免疫抑制，從而增強(qiáng)納米藥物的滲透性并促進(jìn)其抗腫瘤作用。 [1] Zhang Y, Fang Z, Pan D, et al. Dendritic Polymer-Based Nanomedicines Remodel the Tumor Stroma: Improve Drug Penetration and Enhance Antitumor Immune Response[J]. Adv Mater.2024 Jun;36(25):e2401304. [2]Li Y, Shen X, Ding H, et al. Dendritic nanomedicine enhances chemo-immunotherapy by disturbing metabolism of cancer-associated fibroblasts for deep penetration and activating function of immune cells[J]. Acta Pharm Sin B. 2024 Aug;14(8):3680-3696. |
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