【原】專家論壇｜盧實(shí)春：晚期肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療的挑戰(zhàn)與思考

臨床肝膽病雜志 2024-10-14 發(fā)布于吉林

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1概述

縱觀現(xiàn)代肝臟腫瘤外科發(fā)展史，不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）轉(zhuǎn)化治療正逐漸顯現(xiàn)出從“個(gè)案、經(jīng)驗(yàn)性轉(zhuǎn)化”向“系統(tǒng)性轉(zhuǎn)化”發(fā)展的特征。對(duì)于中晚期不可切除HCC患者而言，傳統(tǒng)的系統(tǒng)治療和包括經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）、體部立體定向放療（SBRT）等在內(nèi)的局部治療是目前常用的治療方式。但無論是單一的局部治療或系統(tǒng)治療，抑或兩者的聯(lián)用，本質(zhì)上都不是根治性治療。既往資料顯示，部分中晚期可切除HCC患者直接行肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)率也比較高，整體預(yù)后不佳。因此，中晚期HCC患者的根治和長(zhǎng)期生存仍存在很大的臨床需求。

2轉(zhuǎn)化序貫外科治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

肝癌轉(zhuǎn)化治療指的是使用系統(tǒng)治療、局部治療抑或兩者的多維度/多模式聯(lián)合，使中晚期初始不可切除的肝癌轉(zhuǎn)為可切除肝癌，從而實(shí)現(xiàn)更好的總生存期（OS）獲益。其中，不可切除原因包括外科學(xué)因素（如肝功能不能耐受、剩余肝體積不足、重要管道結(jié)構(gòu)不能重建等）和腫瘤學(xué)因素（技術(shù)可切除，但切除后不能獲得比非手術(shù)治療更好的療效）。雖然尚缺乏頭對(duì)頭的對(duì)照研究證據(jù)支持，筆者團(tuán)隊(duì)新近報(bào)告提示，轉(zhuǎn)化序貫外科手術(shù)方案可為患者帶來無瘤生存和總生存獲益，且轉(zhuǎn)化手術(shù)切除是初始不可切除HCC患者獲得更長(zhǎng)OS的獨(dú)立預(yù)后因素。亦即通過實(shí)現(xiàn)根治切除，轉(zhuǎn)化治療序貫外科手術(shù)可為患者帶來更好的長(zhǎng)期生存獲益。

雖然系統(tǒng)治療±局部治療在轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用已積累越來越多的研究證據(jù)。需要注意的是，在被廣泛、成熟地應(yīng)用于常規(guī)診療之前，轉(zhuǎn)化治療仍有包括適用方案選擇、長(zhǎng)期生存獲益驗(yàn)證、手術(shù)切除時(shí)機(jī)、術(shù)后輔助治療方案、原發(fā)與繼發(fā)耐藥及其后線治療方案的選擇等一系列挑戰(zhàn)有待探索。

2.1 多組學(xué)多模態(tài)生物標(biāo)志物探索的價(jià)值

當(dāng)前，系統(tǒng)治療±局部治療的療效已遇到一定瓶頸。除了持續(xù)開發(fā)新的藥物和聯(lián)合應(yīng)用模式外，精確篩選能從現(xiàn)有聯(lián)合治療中獲益的人群是提升不可切除HCC系統(tǒng)治療或轉(zhuǎn)化治療的重要路徑之一。通過預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物篩選最佳獲益患者人群在免疫治療中已顯示出其臨床價(jià)值，但尚不清楚是否可預(yù)測(cè)聯(lián)合治療的療效。筆者團(tuán)隊(duì)的研究提示，腫瘤組織預(yù)先存在的CD8+T淋巴細(xì)胞或?yàn)轭A(yù)測(cè)聯(lián)合治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。另有報(bào)道顯示，從預(yù)處理磁共振成像中提取的影像組學(xué)特征可以預(yù)測(cè)不可切除或晚期肝癌患者對(duì)侖伐替尼聯(lián)合程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑治療的個(gè)體化客觀反應(yīng)，并相對(duì)臨床病理特征具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，且與該聯(lián)合方案下的總生存和無進(jìn)展生存相關(guān)。未來影像組學(xué)特征聯(lián)合臨床病理特征或可成為預(yù)測(cè)靶免治療療效和預(yù)后的潛在方法，為選擇適合聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療的獲益人群提供思路。此外，腫瘤微環(huán)境、腸道微生物組學(xué)、炎癥指標(biāo)、腫瘤相關(guān)指標(biāo)等標(biāo)志物對(duì)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值也在積極的探索中。

2.2 轉(zhuǎn)化序貫外科手術(shù)生存獲益

現(xiàn)有研究表明，經(jīng)轉(zhuǎn)化治療并成功序貫手術(shù)切除的患者中位OS長(zhǎng)于既往報(bào)道的單純藥物治療或聯(lián)合治療，雖然本團(tuán)隊(duì)最近報(bào)告了100例初始不可切除肝癌轉(zhuǎn)化序貫外科治療5年生存率可達(dá)74.5%、3年無復(fù)發(fā)生存可達(dá)49.6%，但當(dāng)下大多數(shù)轉(zhuǎn)化治療研究中缺乏與傳統(tǒng)治療模式頭對(duì)頭對(duì)比數(shù)據(jù)及長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)。因此，確認(rèn)轉(zhuǎn)化切除的真實(shí)長(zhǎng)期獲益，即明確外科手術(shù)在成功轉(zhuǎn)化患者中的價(jià)值將是未來探索的焦點(diǎn)之一。目前正在進(jìn)行的TALENTop研究（NCT04649489），對(duì)比了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后獲得疾病緩解或疾病穩(wěn)定且技術(shù)可切除的患者繼續(xù)接受系統(tǒng)治療與行手術(shù)治療的生存獲益差異，研究主要終點(diǎn)為治療失敗的時(shí)間，次要終點(diǎn)包括OS等。該項(xiàng)研究及其類似研究長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的發(fā)布，將為轉(zhuǎn)化序貫外科手術(shù)治療改善長(zhǎng)期生存提供更多臨床證據(jù)。

2.3 轉(zhuǎn)化病例切除病理標(biāo)本殘留存活腫瘤細(xì)胞比例（RVTC）的價(jià)值

關(guān)于轉(zhuǎn)化成功后是否手術(shù)目前意見不一，本文不作討論。但對(duì)轉(zhuǎn)化成功后手術(shù)切除時(shí)機(jī)，由于其與轉(zhuǎn)化治療成熟度判斷緊密相關(guān)，而轉(zhuǎn)化治療成熟度又由RVTC來確定，而在多種實(shí)體腫瘤中，以RVTC評(píng)估的病理學(xué)反應(yīng)已被證實(shí)與復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存相關(guān)。但對(duì)于肝癌而言，以RVTC作為預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)以及據(jù)此進(jìn)行預(yù)后分層的臨界值仍尚待確立。本團(tuán)隊(duì)通過納入80例接受PD-1抗體聯(lián)合酪氨酸激醇抑制劑轉(zhuǎn)化序貫外科治療的初始不可切除HCC患者，回顧性分析其臨床資料與病理評(píng)估結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)了手術(shù)病理標(biāo)本RVTC作為轉(zhuǎn)化切除患者預(yù)后預(yù)測(cè)標(biāo)志物的價(jià)值，并確定了RVTC的最佳臨界值（15%）及術(shù)后達(dá)到 RVTC≤15%的影響因素。筆者團(tuán)隊(duì)的臨床實(shí)踐表明，RVCT對(duì)轉(zhuǎn)化成熟度判斷、手術(shù)時(shí)機(jī)的確定、預(yù)后評(píng)估及術(shù)后輔助治療方案的選擇有指標(biāo)性價(jià)值。

2.4 基于切除標(biāo)本病理檢查結(jié)果的轉(zhuǎn)化術(shù)后輔助治療方案的選擇

在術(shù)后輔助治療的選擇上，筆者推薦病理完全緩解和病理部分緩解的患者分別接受PD-1抑制劑單藥治療≥6個(gè)月和原轉(zhuǎn)化治療方案6～12個(gè)月，病理無緩解的患者則由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)根據(jù)病理檢查和/或基因檢測(cè)結(jié)果推薦方案進(jìn)行治療。該種治療模式在本團(tuán)隊(duì)已積累一定的經(jīng)驗(yàn)，但最佳的輔助治療模式仍需更多證據(jù)來加以驗(yàn)證。同術(shù)后輔助治療方案一樣，轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除的時(shí)機(jī)以及系統(tǒng)治療藥物術(shù)前停藥的時(shí)間等方面，目前均更多依賴于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，缺乏充分的研究證據(jù)和診治共識(shí)，需要未來進(jìn)一步探索。

2.5 原發(fā)與繼發(fā)耐藥的處理建議

靶向免疫聯(lián)合治療在腫瘤治療中展現(xiàn)出顯著療效，但耐藥性問題仍然是臨床上面臨的另一大挑戰(zhàn)。針對(duì)這一問題，后線治療方案的選擇顯得尤為重要。以下是對(duì)靶向免疫聯(lián)合治療耐藥及后線治療方案選擇的初步建議。

在靶向免疫聯(lián)合治療出現(xiàn)耐藥后，可以考慮調(diào)整原治療方案中靶向藥物、PD-1/PD-L1、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4抗體組合，或增加放療、化療等其他治療手段，以形成新的聯(lián)合治療方案。例如，可以采用靶向藥物+免疫治療+TACE/HAIC的三聯(lián)治療方案，或者靶向藥物+免疫治療+放療的聯(lián)合治療方案。這些方案可以根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)性化定制。

對(duì)于常規(guī)治療無效的耐藥患者，參與臨床試驗(yàn)是一個(gè)值得考慮的選擇，臨床試驗(yàn)中通常包含最新、最前沿的治療方法和藥物，有可能帶來意想不到的治療效果。

在選擇后線治療方案時(shí)，需要綜合考慮患者的身體狀況、腫瘤類型、藥物可及性、耐藥機(jī)制以及治療方案的可行性等因素。

治療過程中需要密切監(jiān)測(cè)患者的病情變化和治療反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療方案以應(yīng)對(duì)可能出現(xiàn)新的毒副反應(yīng)，確?；颊吣軌蚰褪苤委熗瓿莎煶滩@得最佳的補(bǔ)救治療效果。

綜上所述，轉(zhuǎn)化過程中靶向免疫聯(lián)合治療的耐藥及后線治療方案選擇確是一個(gè)復(fù)雜而細(xì)致的過程。通過綜合考慮多種因素并制定個(gè)性化的治療方案，有望為耐藥患者帶來新的治療希望和生存機(jī)會(huì)。

3小結(jié)

總體而言，轉(zhuǎn)化治療是一項(xiàng)涉及多科室、全周期的診療任務(wù)。承擔(dān)手術(shù)切除環(huán)節(jié)的外科醫(yī)生在轉(zhuǎn)化治療探索中扮演重要角色，而多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在患者治療方案選擇、不良事件處理、術(shù)后恢復(fù)與長(zhǎng)期生存管理方面的協(xié)同參與同樣至關(guān)重要。相信隨著轉(zhuǎn)化經(jīng)驗(yàn)的持續(xù)積累，轉(zhuǎn)化理念的不斷拓展，以及更多高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，轉(zhuǎn)化治療有望向規(guī)范化、同質(zhì)化、體系化深入發(fā)展邁進(jìn)。