1.摘要

在過去的50年里，我們對癌癥發(fā)生機制的理解取得了非凡的進(jìn)展，這些理解被概括為癌癥的基本特征。盡管我們建立了這樣一個邏輯框架，但對癌癥系統(tǒng)性表現(xiàn)的分子基礎(chǔ)以及癌癥相關(guān)死亡的根本原因的理解仍然不完整。展望未來，闡明腫瘤如何與遠(yuǎn)處器官互動，以及多方面的環(huán)境和生理參數(shù)如何影響腫瘤及其宿主，將對預(yù)防和更有效治療人類癌癥至關(guān)重要。在這篇論述中，我們討論了癌癥作為一種系統(tǒng)性疾病的復(fù)雜性，包括腫瘤的發(fā)生與促進(jìn)、腫瘤微環(huán)境和免疫宏觀環(huán)境、衰老、代謝與肥胖、癌癥惡病質(zhì)、晝夜節(jié)律、神經(jīng)系統(tǒng)交互、腫瘤相關(guān)的血栓形成和微生物組。采用融入人類遺傳變異的模型系統(tǒng)將是解碼這些現(xiàn)象的機制基礎(chǔ)以及揭示基因-環(huán)境相互作用的關(guān)鍵。本文為現(xiàn)代分子腫瘤學(xué)提供了一種新的綜合視角，旨在預(yù)防癌癥并改善患者的生活質(zhì)量和癌癥治療結(jié)果。

2.引言

回顧50年前，《細(xì)胞》雜志創(chuàng)刊之時，顯然癌癥研究的格局已經(jīng)發(fā)生了翻天覆地的變化。在此期間，利用簡潔而精致的模型系統(tǒng)的還原主義細(xì)胞生物學(xué)成為科學(xué)發(fā)現(xiàn)的主流，帶來了關(guān)于細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞運動、侵襲及免疫失調(diào)的非凡見解，這些成就推動了癌癥診斷和治療的重大進(jìn)步；自1950年代以來，5年生存率從35%增長到了2017年的69.7%（《癌癥統(tǒng)計回顧1975-2018》）。盡管取得了這些進(jìn)展，癌癥仍然是全球主要的死亡原因之一。

我們正處于一個知識大爆炸的復(fù)興時期，癌癥生物學(xué)和遺傳學(xué)的知識迅速擴(kuò)展，已經(jīng)鑒定出1000多個在腫瘤中發(fā)生變異的基因，這些變異或是通過反復(fù)的遺傳突變，或是通過表觀遺傳學(xué)改變了它們的調(diào)控和表達(dá)。這一里程碑事件促進(jìn)了對分子環(huán)路、細(xì)胞構(gòu)成以及突變癌細(xì)胞的異質(zhì)群體動態(tài)的更精確劃分，以及腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的機制研究，這些機制往往與表面上正常但實際上功能受損的特定來源細(xì)胞相關(guān)。這些知識，主要集中在癌細(xì)胞本身及其局部微環(huán)境上，促使新一代的機制引導(dǎo)型治療藥物和治療方案的誕生，這些治療方案已經(jīng)使一些特定類型癌癥的患者受益。然而，令人沮喪的是，這些創(chuàng)新的治療策略對廣泛的人類癌癥譜系中的療效有限，且隨著腫瘤進(jìn)化出多種抗藥性途徑，極少數(shù)策略能顯著延長總生存期。

癌癥的多維考古學(xué)結(jié)合先進(jìn)的技術(shù)，創(chuàng)造了一個令人眼花繚亂的廣闊領(lǐng)域，這個領(lǐng)域的“大數(shù)據(jù)”分析可以精確到單細(xì)胞水平。這些技術(shù)旨在更細(xì)致地描繪癌癥的特性，闡明癌癥從不同起源細(xì)胞發(fā)展和進(jìn)展的新達(dá)爾文主義機制，這些細(xì)胞面臨特定組織的屏障，需要在多步腫瘤生成中進(jìn)行獨特的適應(yīng)。幾十年來，對這種令人警醒的多樣性和復(fù)雜性的認(rèn)識日益增長，被視為對“抗癌戰(zhàn)爭”潛在的巨大挑戰(zhàn)。24年前，《細(xì)胞》雜志的千禧年特刊中，發(fā)表了一篇試圖調(diào)和這種令人生畏的多樣性與關(guān)于癌癥機制日益增長的知識的文章。癌癥的標(biāo)志性特征表明，幾乎所有腫瘤都獲得了一組質(zhì)量上明顯不同的功能能力，這些能力共同使癌細(xì)胞能夠大量增殖，同時協(xié)調(diào)形成并常常擴(kuò)散的腫瘤。相應(yīng)的概念是，一對共同的表型特征——基因組不穩(wěn)定和突變，以及炎癥——促進(jìn)了這些能力的獲取。因此，人們認(rèn)為，癌癥發(fā)病的巨大復(fù)雜性可以簡化為面對同一挑戰(zhàn)的不同解決方案，即在腫瘤生成和惡性進(jìn)展過程中獲取相同的一組標(biāo)志性能力。這一簡單概念在隨后幾年得到了改進(jìn)，一直影響著至今的癌癥醫(yī)學(xué)，表明它作為一個概念性組織原則具有一定的實用性。

然而，這種現(xiàn)代癌癥生物學(xué)的綜合并未充分考慮進(jìn)化中的腫瘤與宿主遠(yuǎn)端器官的廣泛互動，也未考慮宿主病理生理、種系遺傳多樣性以及環(huán)境暴露對癌癥發(fā)起和演變的影響。標(biāo)志性特征的令人安心的簡單性顯然不足以全面理解疾病機制的多樣表現(xiàn)。因此，迫切需要開發(fā)新的治療策略，這些策略不僅能提高癌癥患者的生活質(zhì)量和壽命，還能應(yīng)對一些最危險的病狀，如癌癥惡病質(zhì)、血栓形成和副腫瘤綜合癥，并且重要的是，在癌癥發(fā)起的最早階段介入，形成新的預(yù)防策略?，F(xiàn)在，不斷擴(kuò)大的（多組學(xué)）研究工具和精細(xì)的模型系統(tǒng)正準(zhǔn)備好從系統(tǒng)疾病的角度來解決癌癥，這是宿主基因組多樣性、偶發(fā)事件和人類行為遺留下的復(fù)雜環(huán)境暴露相互作用的結(jié)果。

衰老是大多數(shù)腫瘤的首要預(yù)后因素，鑒于超過90%的癌癥患者年齡超過50歲。除了這一癌癥復(fù)雜性的主要因素外，我們生活的環(huán)境也是可行的預(yù)防策略的途徑，流行病學(xué)研究估計環(huán)境因素影響了高達(dá)80%的人類癌癥的發(fā)展。這里所說的“環(huán)境”包括了一系列外源性因素，包括空氣中的工業(yè)污染物或我們飲食中的污染物，以及職業(yè)或醫(yī)療暴露于有毒物質(zhì)或某些類型的輻射，還有病原性病毒和細(xì)菌感染。此外，還包括所謂的“生活方式因素”：飲食、飲酒、吸煙、日曬以及久坐行為，這些都會影響癌癥風(fēng)險。值得注意的是，這些不同的環(huán)境因素通過影響上述的癌癥標(biāo)志性特征——基因突變、代謝改變、染色體不穩(wěn)定和炎癥——增加癌癥風(fēng)險，這一點變得越來越明顯。

圖1 影響癌癥生物學(xué)和癌癥醫(yī)學(xué)前沿的“復(fù)雜性云層”。盡管癌癥的標(biāo)志性特征為包含癌癥這一疾病的眾多表現(xiàn)提供了一個總體的概念性基礎(chǔ)，但在這種簡單性之下，無論是在腫瘤內(nèi)部還是在受影響個體的整個系統(tǒng)中，都存在著令人眼花繚亂的機制效應(yīng)和表型多樣性。因此，我們在這篇文章中論述，高于地平線的是那些重要且尚未完全理解的復(fù)雜性云層。地平線以下是機制效應(yīng)器——癌癥的構(gòu)建塊——它們控制著癌癥的發(fā)生和進(jìn)展，這些效應(yīng)器也未被完全理解。闡明癌癥作為一種系統(tǒng)性疾病的這兩個維度，將對人類癌癥的預(yù)防和持久治療的開創(chuàng)性創(chuàng)新起到關(guān)鍵作用。

在這個視角中，作為四次由Cancer-ResearchUK贊助的Marshall研討會的高潮，我們在圖1中展示了新的前沿領(lǐng)域，它通過采納人類癌癥發(fā)病機制的復(fù)雜性并使用技術(shù)進(jìn)步來解開在衰老環(huán)境中不斷進(jìn)化的腫瘤與遺傳多樣性人群中遠(yuǎn)端器官系統(tǒng)的復(fù)雜相互作用，這些人群具有不同的行為并暴露于多樣化的環(huán)境中。重要的是，我們認(rèn)為，在未來50年里，我們需要認(rèn)識到在高度控制環(huán)境中使用近交動物模型來完全重現(xiàn)這種復(fù)雜性的局限性。應(yīng)對這一挑戰(zhàn)將需要在人類受試者中進(jìn)行精心設(shè)計的研究，作為推動發(fā)現(xiàn)的載體，與日益復(fù)雜的體外和動物癌癥模型相結(jié)合，以便推動治療干預(yù)和早期截斷，從而更有效地預(yù)防、診斷和治療癌癥及其系統(tǒng)性表現(xiàn)。

任何帶有前瞻性目標(biāo)的評論，旨在為未來50年的癌癥研究規(guī)劃未來方向，都應(yīng)該考慮圖1中未強調(diào)的其他重要主題。其中尤為突出的是生物性別在癌癥易感性、發(fā)展和治療反應(yīng)中的作用。除了性激素在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌發(fā)展中的重要性外，生物性別還與其他多種癌癥類型的發(fā)病率有關(guān)，包括膀胱癌、腎癌和食管癌，這些癌癥在男性中的發(fā)病率更高。越來越多的證據(jù)支持性染色體基因效應(yīng)及性激素與參與炎癥和免疫系統(tǒng)之間的相互作用，這些效應(yīng)對癌癥治療和治療反應(yīng)有明顯的影響。例如，理解為何從未吸煙的女性更易患肺癌，將需要解開環(huán)境、遺傳和人類行為的作用。這一領(lǐng)域在未來幾十年內(nèi)有望進(jìn)行更深入的分析。

在討論癌癥的復(fù)雜性時，不得不提人工智能（AI）算法發(fā)展速度的不斷加快，這可能會影響我們處理正在生成的大量數(shù)據(jù)的能力，并幫助我們理解基因網(wǎng)絡(luò)的相互連接屬性如何促進(jìn)從初始細(xì)胞到單細(xì)胞層面的癌癥轉(zhuǎn)移。最終，我們期待這些新方法將被應(yīng)用于癌癥預(yù)防和治療的多個維度，從分析正常組織的克隆結(jié)構(gòu)，到揭示增加風(fēng)險的跡象，再到預(yù)測導(dǎo)致藥物耐藥和患者生存率低下的干細(xì)胞可塑性狀態(tài)。即使這些復(fù)雜性的“云層”被理解，并且AI準(zhǔn)備好改善患者的預(yù)后，癌癥啟動突變中的“壞運氣”作用也可能永遠(yuǎn)無法完全消除。最后，關(guān)注癌癥的復(fù)雜性不應(yīng)該影響我們采用還原主義方法理解癌癥的標(biāo)志性特征，尤其是考慮到該病的動態(tài)性和隨時間空間演變的特點。通過與尸檢計劃結(jié)合的深度縱向抽樣研究，以解析疾病過程中腫瘤及其微環(huán)境的共同演化以及在遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移部位的情況，如腎癌、肺癌和乳腺癌的TRACERx研究、肺癌TRACERx EVO研究和英國國家PEACE尸檢計劃等案例，都旨在幫助創(chuàng)建跨癌癥亞型的“動態(tài)腫瘤圖譜”。然而，空間考慮不允許我們深入探討這些重要領(lǐng)域。

在此，我們提出了一份路線圖，勾勒出一系列重大主題——復(fù)雜性的“云層”——這些主題正出現(xiàn)在癌癥生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的視野中，如果從機制上加以解決，有望改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

3.多步驟腫瘤發(fā)生：理解腫瘤促進(jìn)與進(jìn)展

長期以來，人們已經(jīng)認(rèn)識到癌癥是通過逐步的腫瘤發(fā)生和惡性進(jìn)展的途徑發(fā)展的，而近年來，還包括對治療的適應(yīng)性抵抗。這些逐步的轉(zhuǎn)變和階段在一定程度上反映了癌癥標(biāo)志性能力的獲得和精煉，尤其是通過基因組不穩(wěn)定和基因突變的顯著表型特征，以及組織炎癥來實現(xiàn)的。

癌癥遺傳學(xué)告訴我們，特定調(diào)控基因的突變——稱為致癌基因，其中RAS基因是原型——是這種疾病的關(guān)鍵驅(qū)動因素。與腫瘤抑制基因的功能喪失突變相結(jié)合，這些互補的遺傳事件可以導(dǎo)致獲得在大多數(shù)人類癌癥中發(fā)現(xiàn)的多種癌癥標(biāo)志性能力。實際上，這一范式已經(jīng)得到了精巧的癌癥小鼠模型的有力支持，在這些模型中，種系或體細(xì)胞遺傳修飾可以結(jié)合起來釋放與人類癌癥相關(guān)的一整套表型，而無需任何明顯的環(huán)境致癌因素。

圖2 癌癥驅(qū)動突變與環(huán)境或內(nèi)源性腫瘤促進(jìn)因子在癌癥風(fēng)險中的相互作用。突變是癌癥發(fā)展的必要條件，可能是由于正常DNA復(fù)制中的自發(fā)錯誤、靜息細(xì)胞的衰老，或者暴露于環(huán)境中的誘變劑而產(chǎn)生的。肥胖、飲食因素和炎癥也可能間接地增加突變負(fù)擔(dān)，例如通過產(chǎn)生活性氧（ROS），但這不太可能對總體突變數(shù)量產(chǎn)生重大貢獻(xiàn)。突變可能在正常組織中長期處于休眠狀態(tài)，除非該組織反復(fù)暴露于炎癥或組織創(chuàng)傷的誘導(dǎo)因子，導(dǎo)致攜帶特定突變的細(xì)胞被選擇，從而引發(fā)克隆性擴(kuò)增。選擇的特定突變?nèi)Q于許多因素，包括起源的組織或細(xì)胞、宿主的遺傳背景，或特定促進(jìn)因子的性質(zhì)。已知或疑似的外源性促進(jìn)因子以及潛在的內(nèi)源性或生活方式相關(guān)的促進(jìn)因子被舉例顯示。

然而，新的知識揭示了，身體各處表面上“正?！钡慕M織中含有多種致癌驅(qū)動事件，構(gòu)成了一片由突變細(xì)胞組成的補丁，這些細(xì)胞在衰老過程中持續(xù)存在并可能作為無癥狀克隆體擴(kuò)展。這一挑戰(zhàn)性的結(jié)果告訴我們，雖然“驅(qū)動”致癌基因中的突變可能是必需的，但并不總是足以引發(fā)腫瘤發(fā)生（見圖2）。據(jù)估計，大約40%的人一生中將發(fā)展為癌癥，鑒于一個典型的人類擁有30萬億個細(xì)胞，這些觀察結(jié)果引發(fā)了一個問題：為什么在單細(xì)胞層面上癌癥如此罕見？

歷史上的觀念認(rèn)為，化學(xué)誘導(dǎo)的皮膚癌變模仿自然環(huán)境的侵害，涉及“啟動”和“促進(jìn)”事件，這一概念通過認(rèn)識到許多正常組織中充滿了含有潛在致癌基因和腫瘤抑制基因突變的細(xì)胞而得到了概念上的精細(xì)化。的確，一些環(huán)境致癌物如煙草煙霧，作為突變原和炎癥誘導(dǎo)劑起到協(xié)同作用，可以啟動和促進(jìn)癌癥的形成。這一觀點最初在1940年代提出，對癌癥預(yù)防及電子煙長期安全性的未經(jīng)證實的假設(shè)具有重要意義。然而，Riva及其同事最近展示了許多已知或疑似的啟動性致癌物，并不直接導(dǎo)致突變，而可能通過激發(fā)包括但不限于慢性炎癥等其他癌癥標(biāo)志來喚醒并觸發(fā)攜帶潛在致癌基因突變的細(xì)胞的克隆擴(kuò)展。非突變性因素——例如，傷口愈合、慢性炎癥和環(huán)境中化學(xué)物質(zhì)的暴露——可以刺激含有激活性突變的致癌基因或失活性突變的腫瘤抑制基因的細(xì)胞增長和選擇，這一點已在小鼠癌癥模型、與空氣污染相關(guān)的人類肺癌以及通過石棉暴露引發(fā)的間皮瘤中得到證實，并且與食管、胰腺和結(jié)腸等其他人類癌癥有關(guān)。

這些重要見解的一個合邏輯且被忽視的含義是，我們?nèi)狈ι飳W(xué)檢測來評估現(xiàn)有或新引入環(huán)境中化學(xué)物質(zhì)的潛在“腫瘤促進(jìn)活性”。我們預(yù)見到需要繪制整個多階段腫瘤發(fā)生途徑，以闡明環(huán)境或內(nèi)源性生理促進(jìn)劑如何觸發(fā)含有致癌基因突變的前啟動細(xì)胞中的干細(xì)胞/祖細(xì)胞樣特性，通過不同組織和細(xì)胞類型的多樣化炎癥/創(chuàng)傷途徑作用，改變克隆選擇。可能作為環(huán)境腫瘤促進(jìn)劑的嫌疑物包括但不限于微塑料、草甘膦、全氟和多氟烷基物質(zhì)（PFASs）、熱液體和諸如幽門螺旋桿菌（H. pylori）等感染因子（見圖2）。此外，關(guān)于電子煙長期安全性的嚴(yán)肅問題仍未得到回答，人們吸入蒸汽物質(zhì)可能以與空氣污染相同的方式促進(jìn)腫瘤啟動，而與DNA突變無關(guān)的現(xiàn)實可能性也引起了關(guān)注。內(nèi)源或生活方式因素，包括飲食、壓力、睡眠剝奪、久坐行為和晝夜節(jié)律的干擾，許多因素可能影響微生物群，也可能在癌癥形成中起到重要作用。

我們設(shè)想，定義環(huán)境（和生理）促進(jìn)因子引發(fā)的炎癥及其他反應(yīng)性應(yīng)答的百科全書，這些應(yīng)答共同促進(jìn)腫瘤發(fā)生，將有助于開發(fā)至關(guān)重要的技術(shù)能力，用于早期檢測即將發(fā)生的腫瘤新生物，區(qū)分哪些病變可能發(fā)展為惡性腫瘤，哪些則不會。

嚴(yán)格檢測非突變性腫瘤促進(jìn)因子將需要改進(jìn)的技術(shù)能力，包括單細(xì)胞RNA和DNA測序，以及空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)/蛋白質(zhì)組學(xué)/代謝組學(xué)，以揭示異型細(xì)胞間的相互作用和適合分子癌癥預(yù)防工作的可操作路徑。雖然癌癥的基礎(chǔ)可能在于突變的致癌基因和腫瘤抑制基因，但越來越明顯的是，腫瘤進(jìn)展涉及非突變的表觀遺傳編程，如許多腫瘤中明顯的動態(tài)異質(zhì)性所反映的那樣，因此，癌細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境（TME）中多樣化細(xì)胞的表觀基因組必然需要在所有階段進(jìn)行闡明。有證據(jù)表明，“表觀遺傳記憶”記錄了之前對誘發(fā)炎癥的劑量的暴露，我們設(shè)想這可能隨后促進(jìn)腫瘤發(fā)生。雖然通過人類細(xì)胞和組織的全基因組測序可以識別過去的突變原暴露，這種測序揭示了獨特致癌物的突變特征，但目前還沒有技術(shù)能夠識別過去或當(dāng)前對腫瘤促進(jìn)因子的暴露。這種工具的技術(shù)開發(fā)將使針對抑制炎癥性腫瘤促進(jìn)活動的分子癌癥預(yù)防努力成為可能，通過深入了解宿主更廣泛的宏觀環(huán)境復(fù)雜性進(jìn)一步完善，如后續(xù)部分所詳述。

4.腫瘤微環(huán)境（TME）：解析和針對細(xì)胞生態(tài)位

前文討論的由癌癥促進(jìn)因子引發(fā)的炎癥及其導(dǎo)致的多步驟腫瘤發(fā)生與腫瘤微環(huán)境（TME）中的復(fù)雜多細(xì)胞結(jié)構(gòu)及其相關(guān)的細(xì)胞外環(huán)境的階段性變化交織在一起，這些環(huán)境與癌細(xì)胞共同進(jìn)化。新興證據(jù)表明，與年齡、煙草暴露或環(huán)境污染物等因素相關(guān)的組織完整性的改變（參見老化與癌癥：細(xì)胞適應(yīng)性、微環(huán)境動態(tài)及隨時間的進(jìn)化部分）可能允許攜帶致癌基因突變的正常體細(xì)胞克隆擴(kuò)展。顯然，TME在調(diào)控疾病進(jìn)展和調(diào)節(jié)對廣泛癌癥治療的響應(yīng)中發(fā)揮作用。在TME中，細(xì)胞生態(tài)位提供了獨特的棲息地，影響腫瘤行為、治療反應(yīng)和免疫監(jiān)視。理解這些空間生態(tài)位內(nèi)的復(fù)雜互動對于開發(fā)更有效的癌癥治療方法至關(guān)重要。此外，通過識別和針對特定生態(tài)位內(nèi)的關(guān)鍵細(xì)胞類型、過程或信號通路，可以放大這類治療干預(yù)的效果。下面我們簡要總結(jié)了關(guān)于TME內(nèi)細(xì)胞生態(tài)位的知識，并強調(diào)了未來幾十年需要研究的問題。

圖3 腫瘤微觀環(huán)境和宏觀環(huán)境。展示了復(fù)雜的腫瘤生態(tài)系統(tǒng)。圖中描述了腫瘤微觀環(huán)境和宏觀環(huán)境中各種組成部分之間的相互作用，涉及宿主的影響以及外部因素對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的影響。

TME中的細(xì)胞生態(tài)位由多樣的細(xì)胞群體組成，包括癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管、脂肪、神經(jīng)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）組分。每個生態(tài)位通過支持居住其中的癌細(xì)胞的特定特征，可能以不同的方式促進(jìn)腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移（見圖3）。例如，具有高干細(xì)胞潛能的癌細(xì)胞棲息在類干細(xì)胞生態(tài)位中，這支持它們的自我更新和對傳統(tǒng)治療的抵抗，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。免疫細(xì)胞生態(tài)位可以促進(jìn)或抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而深刻影響治療結(jié)果。腫瘤基質(zhì)中成纖維細(xì)胞的空間異質(zhì)性可促進(jìn)腫瘤纖維化、血管生成和免疫調(diào)節(jié)。

癌癥微環(huán)境中的細(xì)胞生態(tài)位的重要性在轉(zhuǎn)移性殖民化的背景下尤為顯著，轉(zhuǎn)移細(xì)胞在種植新器官時必須重新創(chuàng)建一個支持性環(huán)境。值得注意的是，轉(zhuǎn)移可能在原發(fā)腫瘤切除多年后爆發(fā)，這表明轉(zhuǎn)移能力強的細(xì)胞可以在遠(yuǎn)處器官中以非增殖、休眠狀態(tài)存在。已有報道提出，存在支持轉(zhuǎn)移細(xì)胞靜息但可存活狀態(tài)的休眠生態(tài)位組件，這些組件具有促使轉(zhuǎn)移細(xì)胞生長的傾向。然而，這些休眠生態(tài)位的屬性以及它們?nèi)绾坞S時間變化以重新喚醒癌細(xì)胞仍然大體上未知。當(dāng)然，組織老化對休眠逆轉(zhuǎn)有一定的影響。正如我們在接下來的章節(jié)中討論的，老化以及與癌癥衍生因子引起的代謝和炎癥擾動直接相關(guān)的漸進(jìn)性系統(tǒng)變化可能促使生態(tài)位的演變（見圖3）。

在表征腫瘤微環(huán)境（TME）中的細(xì)胞生態(tài)位方面，已取得了顯著的技術(shù)進(jìn)展，揭示了它們的動態(tài)和復(fù)雜本質(zhì)。先進(jìn)的成像技術(shù)、單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、多重高分辨率成像技術(shù)和生態(tài)位標(biāo)記策略正使研究人員能夠識別不同的細(xì)胞群體并繪制它們在腫瘤內(nèi)的空間組織。例如，這使得人們能夠識別在轉(zhuǎn)移性生態(tài)位啟動早期激活的組織內(nèi)再生程序、與特定腫瘤生態(tài)位相關(guān)的表型狀態(tài)、鏈接到特定遺傳異常或原發(fā)性與轉(zhuǎn)移性癌癥患者之間的、與癌癥進(jìn)展相關(guān)的腫瘤-間質(zhì)組成變化，以及能夠與臨床結(jié)果相關(guān)或預(yù)測治療反應(yīng)的TME特征?；谶@種多組學(xué)配置文件，新的腫瘤分類正在出現(xiàn)。盡管我們預(yù)計將來許多腫瘤最終將適應(yīng)于TME調(diào)節(jié)，但可以想見，某些癌癥將特別具有挑戰(zhàn)性，例如攜帶微衛(wèi)星穩(wěn)定性大腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）。值得注意的是，這些也是在穩(wěn)態(tài)條件下受免疫抑制的器官，這可能進(jìn)一步增加了發(fā)起有效免疫反應(yīng)的障礙。

展望未來，確定腫瘤微環(huán)境（TME）空間多樣性的生物學(xué)基礎(chǔ)將非常重要；例如，缺氧、營養(yǎng)物的可用性、代謝物和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的組成如何影響細(xì)胞生態(tài)位的行為。理解腫瘤內(nèi)不同細(xì)胞生態(tài)位之間復(fù)雜的相互作用至關(guān)重要，例如，用以區(qū)分促癌生態(tài)位和限癌生態(tài)位。研究這些細(xì)胞生態(tài)位的時間演化將提供洞見，了解TME在癌癥進(jìn)展期間以及在治療干預(yù)后是如何演變的。例如，通過序列患者活檢結(jié)合臨床前模型中的多模態(tài)成像策略，捕捉生態(tài)位中細(xì)胞群體隨時間的動態(tài)變化將是揭示腫瘤時空異質(zhì)性的關(guān)鍵。

我們設(shè)想，繪制TME及其異質(zhì)生態(tài)位的動態(tài)演化將揭示新的途徑，通過干預(yù)TME狀態(tài)來干擾腫瘤生長和進(jìn)展、轉(zhuǎn)移性生長以及對治療的適應(yīng)性抵抗。理解可以使轉(zhuǎn)移細(xì)胞在幾十年間保持靜止?fàn)顟B(tài)的休眠生態(tài)位的關(guān)鍵決定因素，以及隨后導(dǎo)致轉(zhuǎn)向轉(zhuǎn)移性生長的改變，將是開發(fā)檢測和消除休眠細(xì)胞策略的基本要求。生成精細(xì)的模型系統(tǒng)來調(diào)查這些問題對于獲得圍繞轉(zhuǎn)移性休眠和其他生態(tài)位表型的機制性知識至關(guān)重要。利用細(xì)胞生態(tài)位內(nèi)的脆弱點，通過識別維持生態(tài)位和腫瘤進(jìn)展所必需的特定標(biāo)記或途徑，有巨大潛力開發(fā)有效的精準(zhǔn)治療策略。在TME之外還有宿主的腫瘤“宏環(huán)境”，也如圖3所示，它包含了以下章節(jié)中討論的許多復(fù)雜性。

5.免疫宏觀環(huán)境：穩(wěn)態(tài)控制與系統(tǒng)生理調(diào)控

圖4 促腫瘤性骨髓異常的局部和系統(tǒng)驅(qū)動因素。

(1) 腫瘤發(fā)起期間產(chǎn)生的分子，這些分子有助于招募和激活在啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)和在血液循環(huán)中釋放炎癥分子中發(fā)揮關(guān)鍵作用的巨噬細(xì)胞。

(2) 在血液循環(huán)中釋放炎癥分子，這些分子推動骨髓生成的增強和失調(diào)。

(3) 骨髓中骨髓祖細(xì)胞的表觀遺傳重塑，有助于沿著骨髓系誘導(dǎo)分子抑制程序的節(jié)點。

(4) 在局部腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生的額外驅(qū)動因素，有助于進(jìn)一步增強骨髓抑制，進(jìn)一步抑制抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤增殖和生長。每個類別中提供的分子列表并非詳盡無遺，僅作為示例提供。

腫瘤誘導(dǎo)的免疫系統(tǒng)擾動的影響超出了局部腫瘤-免疫環(huán)境，涉及腫瘤發(fā)生期間系統(tǒng)性免疫景觀的顯著變化。癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞和非免疫基質(zhì)細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展過程中產(chǎn)生的旁分泌分子被釋放到心血管系統(tǒng)中，其作用超越了局部TME（圖4）。已經(jīng)確定了導(dǎo)致癌癥進(jìn)展期間免疫調(diào)節(jié)分子釋放的幾種機制。首先，腫瘤本身可以自分泌地作用于鄰近的腫瘤細(xì)胞和非腫瘤細(xì)胞，激活免疫和非免疫細(xì)胞并釋放額外的分子，這些分子增加了TME的分泌組。其次，常在惡性和非惡性細(xì)胞中活躍的細(xì)胞衰老程序可以被化療藥物加劇，導(dǎo)致一種以高產(chǎn)生炎癥性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL）-6和IL-8為特征的分泌表型。第三，遺傳不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞激活DNA損傷感應(yīng)器，產(chǎn)生I型干擾素或激活炎癥體和IL-1b的產(chǎn)生，這可以在周邊作用于基質(zhì)細(xì)胞和骨髓祖細(xì)胞。第四，受患者飲食和環(huán)境影響的微生物元素可導(dǎo)致表達(dá)模式識別受體的細(xì)胞激活，并釋放炎癥分子如IL-6、IL-1b和腫瘤壞死因子（TNF）。最后，由遺傳不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞或周圍的基質(zhì)和免疫細(xì)胞產(chǎn)生的應(yīng)激代謝物也可以被主動釋放到循環(huán)系統(tǒng)中。這些系統(tǒng)性信號被造血祖細(xì)胞在腫瘤發(fā)展過程中感知，導(dǎo)致骨髓生成失調(diào)和異常骨髓細(xì)胞的擴(kuò)張，這些細(xì)胞有助于減弱局部和系統(tǒng)性的抗腫瘤免疫，并塑造促腫瘤的TME（圖4）。

腫瘤細(xì)胞對發(fā)育和再生程序的共同選擇進(jìn)一步導(dǎo)致系統(tǒng)性免疫環(huán)境的變化，如MYC和KRAS的合作驅(qū)動免疫抑制微環(huán)境，特征是在高度增殖、侵襲性癌癥中排除系統(tǒng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞浸潤的現(xiàn)象。MYC的去激活觸發(fā)腫瘤退化，伴隨著這些免疫學(xué)變化的快速逆轉(zhuǎn)，涉及一個與傷口愈合反應(yīng)的解決階段相平行的程序。

此外，腫瘤負(fù)擔(dān)宿主的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)特征受到生理穩(wěn)態(tài)控制變化的重大影響，如晝夜節(jié)律控制、應(yīng)激時的內(nèi)分泌反應(yīng)、代謝以及由體力活動引起的循環(huán)系統(tǒng)變化。理解癌癥進(jìn)展期間系統(tǒng)性免疫反應(yīng)如何變化，隨著腫瘤的抗原和表型多樣性增加系統(tǒng)性免疫功能如何改變，以及腫瘤演化引起的適應(yīng)性免疫抑制是否導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡，都是未來研究的重要課題。

這些復(fù)雜性表明，設(shè)計有效的基于免疫的治療將需要全面了解局部和系統(tǒng)性免疫之間相互作用的分子基礎(chǔ)。廣義上，這些分析將包括通過對癌癥患者分泌物的深入動態(tài)剖析來識別病原性骨髓生成的系統(tǒng)性驅(qū)動因素，以及從骨髓中的早期造血祖細(xì)胞到與腫瘤相關(guān)的骨髓細(xì)胞，沿著骨髓系繪制染色質(zhì)和轉(zhuǎn)錄組計劃，以識別骨髓失調(diào)的啟動節(jié)點。這些結(jié)果可能指導(dǎo)開發(fā)針對系統(tǒng)性免疫功能障礙介質(zhì)的新策略。同時評估系統(tǒng)性癌癥患者的分泌組和其臨床特征，結(jié)合對腫瘤體細(xì)胞演化的理解，可以為制定治療框架提供基礎(chǔ)，以指導(dǎo)患者免疫分層和免疫治療決策。

重要的是，多步驟腫瘤發(fā)生、惡性進(jìn)展以及促癌微環(huán)境和系統(tǒng)性宏觀環(huán)境的演變表型也受到如下所述的其他復(fù)雜性的調(diào)控。

6.衰老與癌癥：細(xì)胞健康、微環(huán)境動態(tài)與隨時間的演變

大多數(shù)癌癥發(fā)生在60歲以上的人群中，據(jù)預(yù)測，到2050年，全球?qū)⒂谐^20億人口年齡超過60歲。癌癥與年齡相關(guān)的增加可以歸因于多種因素，包括慢性遺傳損傷的累積、表觀遺傳漂移、組織微環(huán)境的改變（包括衰老細(xì)胞的增多）以及適應(yīng)性和先天性免疫的變化。這些因素可以改變組織穩(wěn)態(tài)，從而影響細(xì)胞健康，使突變細(xì)胞在這些改變的環(huán)境中選擇性增殖。然而，考慮到這些現(xiàn)象在正常組織中的觀察頻率，可以推測，在衰老的組織微環(huán)境中，由突變驅(qū)動的克隆擴(kuò)展很少演變成危及生命的惡性腫瘤。通過進(jìn)化生物學(xué)的視角來看待癌癥與老年的關(guān)聯(lián)至關(guān)重要——動物已經(jīng)進(jìn)化出了維持組織功能和避免疾病的策略，以最大化繁殖成功。這些機制在生殖后期減弱。因此，我們需要了解年輕/健康的組織微環(huán)境如何最大化干細(xì)胞和祖細(xì)胞的體細(xì)胞健康，防止?jié)撛趷盒酝蛔兗?xì)胞的持續(xù)存在或擴(kuò)展——青春具有抑制腫瘤的作用。不幸的是，老化組織逐漸失去了限制癌癥演變的能力。值得注意的是，遺傳性早老綜合征患者常常（但不總是）顯示出加速和增加的癌癥發(fā)病率，我們認(rèn)為這是由于早老相關(guān)的組織功能障礙，在突變頻率增加的背景下發(fā)生的。

近期研究表明，衰老的特征之一是體細(xì)胞克隆擴(kuò)展的增加，這些體細(xì)胞在組織學(xué)上正常的組織中攜帶致癌基因突變，其致病潛力差異很大，其中最明顯的例子是克隆性造血，它與白血病和實體瘤的風(fēng)險增加有關(guān)。一個挑戰(zhàn)是更好地理解健康組織如何阻礙損傷組織的克隆擴(kuò)展和體細(xì)胞的表型演化，這可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)病機制，以及環(huán)境致癌物和生活方式因素與自然衰老如何共同影響這些保護(hù)機制。這些擴(kuò)展與改變組織環(huán)境的條件有關(guān)，包括炎癥性腸病、皮膚的日曬、食道的酒精和吸煙、肺的空氣污染和吸煙暴露，以及克隆性造血的肥胖和吸煙。盡管越來越多的人接受健康生活方式促進(jìn)組織修復(fù)/維護(hù)和癌癥防護(hù)的觀點，不健康的生活方式會導(dǎo)致慢性炎癥、組織修復(fù)差和癌癥及其他疾病風(fēng)險增加，我們?nèi)匀徊涣私饨】档纳罘绞饺绾斡绊懓┳冏畛蹼A段，包括這樣的突變驅(qū)動的克隆擴(kuò)展。即將到來的知識可能支持開發(fā)干預(yù)措施，以阻止衰老組織中異常的克隆擴(kuò)展，旨在減少癌癥發(fā)生率以及生理衰老。理解非突變性致癌物（類似于污染顆粒物的腫瘤促進(jìn)潛力）如何影響這一過程并推動攜帶致癌基因突變的干細(xì)胞樣潛能細(xì)胞的擴(kuò)展將是關(guān)鍵。我們還需要描述懷疑的反饋循環(huán)，即衰老促進(jìn)特定的突變驅(qū)動的克隆擴(kuò)展，這反過來進(jìn)一步促進(jìn)組織衰老（本身就促進(jìn)腫瘤生成）。分析來自候選抗衰老劑臨床試驗以及不同年齡、生活方式（例如，鍛煉）、飲食的個體的組織樣本（例如，血液和可獲取的上皮組織）中的克隆突變模式可能揭示限制可能導(dǎo)致與衰老相關(guān)的組織衰退和癌癥的克隆演化的策略。

衰老還會影響細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），這是腫瘤微環(huán)境（TME）的核心組成部分，由腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和其他非腫瘤細(xì)胞分泌。ECM通過機械轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的行為。老化的成纖維細(xì)胞釋放的分子會引起腫瘤細(xì)胞的顯著變化，影響信號通路、活性氧（ROS）反應(yīng)、代謝，以及從增殖休眠狀態(tài)的覺醒。實際上，可能存在這樣的情況，即在衰老過程中促進(jìn)攜帶癌癥相關(guān)突變的體細(xì)胞克隆選擇的調(diào)控過程與喚醒細(xì)胞從休眠狀態(tài)進(jìn)入以指導(dǎo)轉(zhuǎn)移性殖民的過程重疊。盡管成纖維細(xì)胞的衰老可能涉及到增殖擴(kuò)張，但區(qū)分衰老和衰老是重要的，因為衰老可能在整個生命周期中發(fā)生，具有促癌和抗癌的雙重效應(yīng)。針對衰老組織微環(huán)境中的可行元素，超越細(xì)胞衰老，有潛力抑制轉(zhuǎn)移并克服老年癌癥患者的治療抗性。這一追求將需要精密的生物工程技術(shù)、基于AI的病理學(xué)以及探索生物性別和與年齡相關(guān)的壓力等交叉因素。具體而言，結(jié)合測序的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和使用基于AI的病理學(xué)技術(shù)（如CODA）進(jìn)行TME的三維重建和注釋，使用如AstroPath技術(shù)的多重免疫組化定量分析，以及用于預(yù)測細(xì)胞間通信的基因行為分析的生物信息學(xué)工具，將是理解衰老TME如何影響具有干細(xì)胞潛能的細(xì)胞擴(kuò)展，導(dǎo)致腫瘤啟動或喚醒休眠的轉(zhuǎn)移性細(xì)胞的關(guān)鍵。最終目標(biāo)是識別誘導(dǎo)組織環(huán)境假定限制癌癥演化所有階段的表型狀態(tài)的藥物，從早期克隆擴(kuò)展到轉(zhuǎn)移性生長。應(yīng)用范圍可以從早期預(yù)防（例如，維持更年輕的環(huán)境的干預(yù)措施）到治療（例如，減少轉(zhuǎn)移性生長的輔助/新輔助治療），這些都可以用來減少迅速老化的人口中的癌癥負(fù)擔(dān)和死亡率。在這些中，利用關(guān)于（部分與年齡相關(guān)的）細(xì)胞衰老與癌癥聯(lián)系的復(fù)雜性不斷擴(kuò)大的知識基礎(chǔ)和洞見可能為此奠定基礎(chǔ)，如下文所述。

7.衰老與癌癥：細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變與治療方法

衰老是一種應(yīng)激反應(yīng)，其特征是細(xì)胞增殖的穩(wěn)定停止，伴隨著細(xì)胞形態(tài)、基因表達(dá)、染色質(zhì)狀態(tài)的改變以及細(xì)胞因子分泌的增加。明確識別衰老細(xì)胞受到挑戰(zhàn)，因為缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的衰老狀態(tài)標(biāo)記物。此外，存在幾種與衰老細(xì)胞有共同特征的密切相關(guān)的細(xì)胞狀態(tài)，如靜息、休眠、暫停和耐藥持久（DTP）細(xì)胞。例如，衰老標(biāo)志物與衰老相關(guān)的β-半乳糖酶也在一些DTP細(xì)胞中表達(dá)。此外，盡管衰老領(lǐng)域的常規(guī)觀點是衰老細(xì)胞的增殖停止是不可逆的（與上述相關(guān)狀態(tài)不同），但越來越多的證據(jù)表明衰老也是可逆的。多重基因表達(dá)簽名可以識別衰老細(xì)胞，但來自不同組織的衰老癌細(xì)胞在基因表達(dá)上存在顯著變異。

在癌細(xì)胞中，衰老可由遺傳毒性應(yīng)激（源于化療或放療，稱為“治療誘導(dǎo)的衰老”）、氧化應(yīng)激或高活化的促生長信號觸發(fā)。從短期來看，增殖停止對癌癥治療可能是有益的。然而，從長期來看，衰老癌細(xì)胞的持續(xù)存在可能是不利的，因為它們會創(chuàng)建一個炎癥性微環(huán)境，從而起到促進(jìn)腫瘤的作用（見腫瘤促進(jìn)部分）。越來越可行且可能有益的是，通過所謂的清除衰老療法殺死衰老的癌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和受影響的正常細(xì)胞，以避免衰老在癌癥中的不良表型效應(yīng)。實際上，來自小鼠模型的證據(jù)表明，化療藥物的幾種副作用是由正常細(xì)胞的衰老誘導(dǎo)造成的，例如在接受化療的小鼠中清除衰老細(xì)胞減少了骨髓抑制并改善了腎功能。衰老研究也顯示，隨著時間的推移衰老細(xì)胞——主要是成纖維細(xì)胞——的數(shù)量增加，而在動物模型中清除這些衰老細(xì)胞延緩了包括癌癥在內(nèi)的與衰老相關(guān)的疾?。ㄒ娝ダ喜糠郑?。

基于這些考慮，已提出了一種“一二連擊”的癌癥治療方法，該方法包括先進(jìn)行誘導(dǎo)衰老的治療，然后進(jìn)行清除衰老的治療。從概念上講，序貫治療應(yīng)該具有很高的協(xié)同作用，同時減少聯(lián)合治療的毒性。在應(yīng)用這種方法時，一個實際的復(fù)雜性是癌細(xì)胞衰老途徑的異質(zhì)性，這使得找到廣泛作用的清除衰老藥物變得具有挑戰(zhàn)性。例如，廣泛用于衰老研究中的清除衰老藥物納維托克拉克（ABT-263，BH3模擬藥）只在部分衰老癌細(xì)胞中具有清除衰老效果。最新數(shù)據(jù)表明，通過激動抗體激活死亡受體信號傳導(dǎo)具有更廣泛的清除衰老活性。清除衰老的另一種方法是利用被衰老腫瘤分泌的細(xì)胞因子（衰老相關(guān)分泌程序的組成部分，SASP）吸引的免疫細(xì)胞。在胰腺癌的臨床前模型中，衰老的誘導(dǎo)導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞被招募至腫瘤中，從而對免疫檢查點治療產(chǎn)生敏感性。

盡管取得了這些初步進(jìn)展，仍有許多問題有待解答。成功利用“一二連擊”促衰老治療方法將需要理解哪些促衰老藥物加清除衰老藥物的組合最為活躍，以及這種藥物對的情境依賴性。此外，我們需要更好地理解衰老腫瘤中浸潤免疫細(xì)胞的復(fù)雜性以及如何治療性地利用它們的存在。然而，還有另一層復(fù)雜性，即在某些腫瘤中維持衰老細(xì)胞在表現(xiàn)上可能有益，這可能反映了它們SASP的變異性；這種功能的二分性需要進(jìn)一步研究，以便微調(diào)針對衰老的治療靶向。最后，在人類衰老大腦中，神經(jīng)細(xì)胞大量表達(dá)衰老標(biāo)記。因此，對于接受清除衰老治療的年老癌癥患者，定義一個治療窗口將至關(guān)重要。使用促衰老和清除衰老治療的成功概念驗證臨床研究將為這種癌癥治療方法的推廣起到催化劑作用。與衰老和衰老相交織的是癌細(xì)胞、腫瘤及宿主中代謝變異的復(fù)雜影響，如下文所述。

8.代謝、飲食與癌癥：系統(tǒng)性效應(yīng)與治療機會

圖5 作為系統(tǒng)性疾病的癌癥。癌細(xì)胞代謝、腫瘤微環(huán)境中異質(zhì)細(xì)胞的代謝以及系統(tǒng)性代謝之間的相互關(guān)系。這些代謝間的相互作用調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)展，并可能導(dǎo)致癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)。檢測這些代謝改變?yōu)樵缙跈z測和疾病監(jiān)測提供了臨床機會。

癌癥中普遍存在的代謝和細(xì)胞能量學(xué)紊亂表明，改變的代謝不僅僅是腫瘤發(fā)生的附帶后果，而是腫瘤啟動和進(jìn)展所選擇的需求。雖然癌細(xì)胞內(nèi)在的代謝變化支持腫瘤發(fā)生，但腫瘤與宿主之間的復(fù)雜代謝交流——無論是在直接的腫瘤微環(huán)境內(nèi)還是在遠(yuǎn)處器官之間——都突顯了我們對癌癥作為一種系統(tǒng)性疾病的新興認(rèn)識（見圖5）。

在癌變過程的早期，癌細(xì)胞被選擇進(jìn)行代謝重編程，最大化從微環(huán)境中產(chǎn)生和供應(yīng)營養(yǎng)物，以滿足異常生長所需的代謝需求。然而，腫瘤代謝與系統(tǒng)代謝之間的相互關(guān)系仍然很大程度上未被探索。本節(jié)我們將重點介紹這些交織的復(fù)雜性及其提供預(yù)防、檢測和治療癌癥的新方法的潛力。

癌細(xì)胞利用腫瘤微環(huán)境（TME）中的非癌細(xì)胞（例如成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞和神經(jīng)元）提供代謝支持，并補充營養(yǎng)貧乏的腫瘤環(huán)境，其中貪婪的營養(yǎng)攝取和大量代謝廢物的產(chǎn)生可以抑制抗癌免疫反應(yīng)。在宏觀環(huán)境中，腫瘤通過分泌特定的信號分子或改變營養(yǎng)物的可用性直接影響宿主的系統(tǒng)性代謝，或通過免疫系統(tǒng)對腫瘤的反應(yīng)間接影響宿主的系統(tǒng)性代謝。遠(yuǎn)端器官如肝臟和大腦的代謝重編程改變了全身代謝，促進(jìn)與癌癥相關(guān)的系統(tǒng)性表現(xiàn)，包括轉(zhuǎn)移、抗癌治療的抗性、癌癥相關(guān)消瘦癥（CAC）和死亡。由于這些系統(tǒng)性代謝的改變很早就開始了，理解這些變化可能指導(dǎo)并促使設(shè)計旨在保持宿主代謝和限制晚期癌癥系統(tǒng)性表現(xiàn)的策略。

癌癥對身體代謝影響的一個明顯例子是引發(fā)CAC的活躍分解狀態(tài)，這是一種復(fù)雜的、使人衰弱的消耗綜合癥，限制了療效和治療的有效性，導(dǎo)致病人預(yù)后不良。CAC可能代表了正常且短暫的傷口愈合過程的破壞，這在癌癥的背景下無法解決。腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的系統(tǒng)性變化如何促使肌肉和/或脂肪的喪失尚大部分未知，但可能反映了癌癥與宿主之間的相互作用，導(dǎo)致系統(tǒng)性代謝失衡，偏向于腫瘤而損害宿主。因此，防止或逆轉(zhuǎn)CAC的干預(yù)措施也可能限制腫瘤生長。更深入地理解CAC的不同代謝、炎癥、分子和神經(jīng)內(nèi)分泌驅(qū)動因素及其來源于宿主或不斷演變的腫瘤可能開辟新的治療途徑，不僅治療CAC的原因和后果，還能阻礙原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長。

代謝紊亂以及健康生理狀態(tài)的變化（受運動等因素影響）可以影響癌癥的發(fā)展和進(jìn)程，這種影響可能涉及宿主的基因組、飲食、身體狀態(tài)、生理狀況和微生物群之間的相互作用。大約4%至8%的所有癌癥直接歸因于肥胖，但隨著肥胖率的迅速增長，尤其是在中低收入國家，這一統(tǒng)計數(shù)字預(yù)計將快速增加。雖然減少肥胖和增加規(guī)律體育活動的策略是明顯的干預(yù)措施，具有預(yù)防或治療癌癥的潛力，但肥胖與癌癥之間的機制聯(lián)系仍然不清楚。一些重要的問題包括：是肥胖本身還是伴隨的代謝擾動導(dǎo)致癌癥發(fā)病率增加？脂肪細(xì)胞擴(kuò)張是否無差別地釋放促癌因素？某些個體是否對肥胖有特定的病理生理反應(yīng)，使他們更易患癌癥？腸道微生物群（下文將更詳細(xì)討論）的作用是什么？

規(guī)律的體育活動被認(rèn)為可以預(yù)防和/或改善幾種癌癥類型的特定癌癥生存率，顯然不僅通過減少體重指數(shù)，還通過降低激素水平、抑制炎癥、改善免疫功能和調(diào)節(jié)中間代謝發(fā)揮作用。新技術(shù)的出現(xiàn)，用于在個體水平識別體育活動的分子效應(yīng)因子，將提供前所未有的機會來定義對體育活動的生理響應(yīng)，這些響應(yīng)可以被用于癌癥的預(yù)防和控制。

通過限制癌癥的營養(yǎng)支持或增強抗腫瘤宿主反應(yīng)，影響癌細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境（TME）或系統(tǒng)性宿主代謝的代謝干預(yù)措施，都可能提供新的治療機會。然而，針對癌癥中的代謝改變的治療已被證實充滿挑戰(zhàn)，因為包括許多因素，例如針對正常細(xì)胞中必需途徑可能的毒性，制造針對高豐度酶的選擇性藥物的難度，以及癌細(xì)胞的代謝靈活性和可塑性。將需要新的方法來克服這些限制，包括影響代謝酶的病理活動的策略，同時保持它們在正常器官中的功能。

癌癥改變系統(tǒng)性和組織特異性代謝的能力也表明了通過監(jiān)測循環(huán)或排泄代謝物的水平或類型變化來早期檢測疾病的新機會。氧化還原代謝、尿素循環(huán)代謝、硫代謝（包括膽汁酸產(chǎn)生）、單碳和核苷酸代謝的某些方面，甚至可能是三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）功能或糖酵解，都可以使用日益精細(xì)的技術(shù)系統(tǒng)地監(jiān)測，以了解宿主、腫瘤及其相互作用的代謝情況。

飲食干預(yù)是另一條有前景的途徑，最有可能在增強癌癥治療中發(fā)揮效果。禁食或模擬禁食飲食（FMDs）已被證明可以改善多種器官特異性腫瘤在嚙齒類動物和人類中的治療結(jié)果，顯然是通過調(diào)節(jié)多種調(diào)控途徑發(fā)揮作用，包括降低胰島素和瘦素信號以及減輕炎癥（這些也通過運動被降低）。

精準(zhǔn)營養(yǎng)——選擇性改變特定的膳食碳水化合物、氨基酸和脂質(zhì)——提供了另一種針對癌癥脆弱性的方法。減少非必需氨基酸如絲氨酸、甘氨酸和蛋氨酸的攝入可以減緩腫瘤生長并使耐治療的癌細(xì)胞更易敏感化。此外，操縱飽和與不飽和脂肪的平衡可以直接影響膜的組成，從而損害癌細(xì)胞的存活。此外，限制胰島素產(chǎn)生的低碳水化合物飲食可以增加某些癌癥中針對 PIK3CA 的治療的有效性。雖然這些飲食方法目前正在臨床環(huán)境中探索，但對飲食如何影響正常生理和抗癌反應(yīng)的進(jìn)一步理解仍在逐步顯現(xiàn)，并有望指導(dǎo)這一策略的進(jìn)一步應(yīng)用。

這類代謝干預(yù)的成功依賴于對癌細(xì)胞由其起源、遺傳和環(huán)境所施加的需求的更深入的機制性理解，以及治療的影響。我們還需要理解代謝及其生理和藥理調(diào)節(jié)與許多控制癌癥進(jìn)展的系統(tǒng)性宿主因素的相互作用和影響，如本綜述中其他地方所討論的，包括以下討論的晝夜節(jié)律。

9.晝夜節(jié)律與癌癥：時鐘作為生理和疾病的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器

腫瘤-宿主動態(tài)中一個鮮為人知的方面涉及對癌細(xì)胞行為和對治療的響應(yīng)的潛在時間效應(yīng)。晝夜節(jié)律描述了地球環(huán)境中光、溫度和其他方面的24小時振蕩，以及由幾乎所有哺乳動物細(xì)胞中存在的遺傳編碼的分子振蕩器（“晝夜時鐘”）驅(qū)動的基因表達(dá)和生理的日常波動。由夜班工作、跨越多個時區(qū)旅行和居住在時區(qū)的西部邊緣引起的晝夜節(jié)律的破壞，都與癌癥發(fā)病率增加有關(guān)。近期的研究揭示了可能導(dǎo)致這些關(guān)聯(lián)的機制。

哺乳動物的晝夜時鐘基于一個轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)，其中轉(zhuǎn)錄因子CLOCK和BMAL1的異二聚體推動其抑制因子PERIODs（PER1-3）和CRYPTOCHROMEs（CRY1和2）的表達(dá)。PERs和CRYs積累并失活CLOCK-BMAL1，之后PERs和CRYs被標(biāo)記進(jìn)行蛋白酶體降解，從而更新周期。每個已檢查的器官中數(shù)千個基因表達(dá)呈現(xiàn)日常振蕩，使得超過一半的基因組在體內(nèi)某處節(jié)律性表達(dá)。幾種機制促進(jìn)了轉(zhuǎn)錄振蕩，包括CLOCK-BMAL1的轉(zhuǎn)錄激活，以及通過PERs和CRYs對多種轉(zhuǎn)錄因子的抑制。有趣的是，已經(jīng)顯示PER2和CRY2能夠影響P53，這是癌癥中最常失活的腫瘤抑制因子。CRY2還促進(jìn)快速增殖細(xì)胞中癌蛋白c-MYC的周轉(zhuǎn)，盡管其刪除似乎不影響體內(nèi)健康脾臟中的MYC表達(dá)。

分子層面上，時鐘與眾所周知影響癌癥的蛋白質(zhì)（如P53和c-MYC）之間的聯(lián)系，促使人們猜測這些途徑的破壞可能解釋了與晝夜節(jié)律異常相關(guān)的癌癥發(fā)病率增加。然而，近期的研究表明可能存在其他機制，包括抗腫瘤免疫的破壞和細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的破壞。在小鼠模型中，單個時鐘組件的基因刪除對腫瘤生長的影響各不相同，因此似乎不太可能通過破壞核心時鐘組件的特定機制來普遍解釋由晝夜節(jié)律破壞引起的癌癥發(fā)病率增加。使用轉(zhuǎn)化的小鼠細(xì)胞啟動腫瘤，在不同時間段植入細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤生長的顯著差異，這表明晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)。宿主小鼠暴露于持續(xù)的晝夜節(jié)律破壞加劇了腫瘤生長，并消除了植入時間的影響，這表明受損的免疫反應(yīng)可能促進(jìn)了晝夜節(jié)律破壞時的腫瘤生長。持續(xù)的晝夜節(jié)律破壞還增加了基因工程小鼠模型中KRAS驅(qū)動的肺腺癌的腫瘤負(fù)擔(dān)。無偏見地分析肺腫瘤的基因表達(dá)揭示，晝夜節(jié)律破壞增加了熱休克因子1（HSF1）的表達(dá)，HSF1已在多種情境下與增強的腫瘤發(fā)生相關(guān)聯(lián)。需要進(jìn)一步研究以確定是否降低的免疫監(jiān)視和/或升高的HSF1對由慢性晝夜節(jié)律破壞引起的增強腫瘤發(fā)生是必需的。

多種機制可能導(dǎo)致暴露于晝夜節(jié)律破壞的人觀察到的腫瘤發(fā)生增強。晝夜節(jié)律破壞還影響癌癥相關(guān)的表型，包括轉(zhuǎn)移和惡病質(zhì)。晝夜節(jié)律破壞作為一種腫瘤促進(jìn)的生活方式因素通過未知機制發(fā)揮作用，可能包括睡眠剝奪和代謝紊亂。需要繼續(xù)研究，以明確這里討論的機制的貢獻(xiàn)以及晝夜節(jié)律破壞對多種腫瘤類型病因的額外影響。雖然很少有臨床試驗在其設(shè)計中包括多個給藥時間和“晝夜邏輯”，但有跡象表明這樣的方案可以影響化療結(jié)果，并且在黑色素瘤的檢查點阻斷反應(yīng)中，MEMOIR研究的新興證據(jù)表明，晚上的適應(yīng)性免疫反應(yīng)不夠強烈。在臨床試驗中記錄活檢收集的時間和治療給予的時間，也將顯著提高在這一領(lǐng)域的理解潛力。另一個系統(tǒng)性調(diào)節(jié)宿主和腫瘤表型之間相互作用的調(diào)節(jié)器，可能與晝夜節(jié)律相交織，涉及神經(jīng)系統(tǒng)，如下所述。

10.神經(jīng)系統(tǒng)的影響：神經(jīng)-癌癥交互的重要作用

近年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)已成為腫瘤-宿主互動的關(guān)鍵組成部分。令人興奮的發(fā)現(xiàn)已將神經(jīng)支配和信號顛覆確定為可能的新型腫瘤宏觀和微觀環(huán)境因素，無論是在腦腫瘤還是大多數(shù)其他癌癥中，這使得神經(jīng)-癌細(xì)胞互動最終可能成為癌癥的另一個標(biāo)志。正如神經(jīng)系統(tǒng)在生命中管理生理傷口愈合、組織發(fā)育、器官形成以及穩(wěn)態(tài)和可塑性一樣，它似乎在癌癥的調(diào)控中扮演了工具性角色。具體來說，突觸和旁分泌的神經(jīng)活動，以及癌癥內(nèi)在的神經(jīng)特征，可以控制癌癥的啟動、生長、傳播和治療抗性；相反，腫瘤也可以負(fù)面影響神經(jīng)系統(tǒng)甚至重新編程它，導(dǎo)致有害的反饋循環(huán)。此外，神經(jīng)系統(tǒng)通過免疫系統(tǒng)的失調(diào)、血管生成的改變以及更廣泛的系統(tǒng)性影響，影響癌癥生物學(xué)和癌癥治療反應(yīng)。

一個突出的例子是GBM（膠質(zhì)瘤），其中正常神經(jīng)發(fā)育的途徑被劫持，將癌細(xì)胞連接成一個網(wǎng)絡(luò)，一個涉及細(xì)胞間通信的合胞體，促進(jìn)腫瘤表型。這個癌癥網(wǎng)絡(luò)接收來自真正谷氨酸能（興奮性）神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤突觸的直接輸入，激活網(wǎng)絡(luò)，推動腫瘤生長。網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的細(xì)胞群體不斷受到由起搏器樣癌細(xì)胞產(chǎn)生的自主節(jié)律活動的刺激，重現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育過程。GBM在大腦中的擴(kuò)散——神經(jīng)周圍侵襲——由這個癌癥網(wǎng)絡(luò)通過其神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤關(guān)聯(lián)以及其他被合并的神經(jīng)機制控制。值得注意的是，在人類大腦中，GBM還重塑了神經(jīng)回路，如語言表征區(qū)域，發(fā)展出癌癥和正常大腦之間的功能性互連，這與患者生存率降低有關(guān)。

在大腦以外，腫瘤分泌生長因子（例如，神經(jīng)生長因子，NGF），吸引周圍神經(jīng)的支配，甚至可以重新編程它們。已證明交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)的支配可以通過神經(jīng)因子的旁分泌推動全身大多數(shù)癌癥部位的腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和治療抗性。目前正在探索基于這些神經(jīng)-癌癥互動的新治療途徑。

腫瘤和癌癥治療如何負(fù)面影響患者神經(jīng)系統(tǒng)的一個重要例子是疼痛感覺。與前列腺癌、乳腺癌和肺癌的轉(zhuǎn)移相關(guān)的嚴(yán)重骨痛可嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。阿片類藥物仍是癌癥疼痛管理的主要手段，但耐藥性、依賴性和痛覺過敏的長期后果是問題所在。強效鎮(zhèn)痛藥利多卡因具有止痛和抗腫瘤活性以及對免疫反應(yīng)的影響，這與神經(jīng)-免疫癌癥軸在治療方法中的重要作用相一致。針對疼痛治療的新方法的臨床試驗，如使用中和免疫源性介質(zhì)（如NGF或TNF）的抗體來阻斷對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的輸入，顯示出前景（NCT02609828）。同樣，正在第三階段試驗中評估的小分子通道阻斷劑也旨在減輕與癌癥相關(guān)的疼痛。疼痛控制正成為管理和治療癌癥的一個日益重要的方面，帶來了令人鼓舞的希望。

未來轉(zhuǎn)化癌癥神經(jīng)科學(xué)的研究將需要解決三個主要問題：（1）繪制神經(jīng)-癌癥互動的世界（例如，突觸、旁分泌和系統(tǒng)性互動），包括對不同腫瘤實體和疾病階段相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)肽和激素的分類，結(jié)合分子成像、循環(huán)生物標(biāo)記物以及新切除的腫瘤組織的形態(tài)學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)和分子分析，需要開發(fā)專門的方法；（2）開發(fā)信息豐富的生物標(biāo)記物，以監(jiān)測特定患者中的神經(jīng)-癌癥互動；（3）確定最佳的組合治療伙伴，例如免疫療法，作為新興的神經(jīng)-免疫-腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一部分。由于有超過100種藥物在神經(jīng)學(xué)、精神病學(xué)和內(nèi)科被批準(zhǔn)用于靶向神經(jīng)信號傳導(dǎo)途徑，藥物再利用可能被證明是富有成效的，如通過抗癲癇藥物帕拉潘奈爾針對AMPA受體亞型的刺激性神經(jīng)-癌細(xì)胞突觸的臨床試驗，或針對類神經(jīng)癌細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的美克洛芬酸治療（EudraCT 2021-000708-39）。此外，針對癌細(xì)胞竊取的早期神經(jīng)發(fā)育調(diào)控因子以及癌癥特異性神經(jīng)互動的藥物開發(fā)展現(xiàn)出了充滿希望的途徑。雖然干擾正常的神經(jīng)傳遞可能導(dǎo)致需要監(jiān)控的副作用，但理解在推動腫瘤生成中特別涉及的介質(zhì)和受體應(yīng)當(dāng)產(chǎn)生基于更精確的機制洞見的治療靶點。

總之，最近發(fā)現(xiàn)的密切的神經(jīng)-癌癥接口為我們對癌癥的更廣泛理解開辟了新的視野，包括調(diào)節(jié)認(rèn)知或其他神經(jīng)狀態(tài)可能損害關(guān)鍵癌癥表型的可能性。未來的研究將確定這些新興知識是否可以用于開發(fā)新的治療策略。

11.平衡：腫瘤防護(hù)的經(jīng)驗

前述關(guān)于宿主如何調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展和惡性進(jìn)展的例子主要關(guān)注了促進(jìn)腫瘤的交叉點。相反的考慮是人類行為和環(huán)境暴露保護(hù)免于腫瘤啟動的潛力。最近的研究揭示了雄激素和內(nèi)分泌系統(tǒng)等性激素在這些互動中的作用，并揭示了它們?nèi)绾握{(diào)控抗腫瘤免疫和T細(xì)胞檢查點反應(yīng)的機制。這種交流與關(guān)于自身免疫和傳染病的知識一致，例如，生物性別與疫苗介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的發(fā)生率和強度的明顯差異相關(guān)。一個明確的例子是生育和哺乳的持續(xù)時間，這兩者都被證明對母親和孩子都有積極的健康益處。懷孕和哺乳與乳腺癌和卵巢癌的防護(hù)有關(guān)，盡管短期內(nèi)風(fēng)險會上升，而且晚年全因死亡的風(fēng)險較低。哺乳每增加12個月，乳腺癌的風(fēng)險減少4%，此外每生育一次，風(fēng)險減少7%。哺乳特別降低了三陰性乳腺癌（TNBC）的風(fēng)險。認(rèn)為與懷孕相關(guān)的乳腺癌保護(hù)機制與乳腺上皮細(xì)胞的成熟有關(guān)，使其不易轉(zhuǎn)化，并通過閉經(jīng)減少循環(huán)雌激素。

先前的研究已確定乳腺癌早期T細(xì)胞浸潤的高水平具有積極的預(yù)后效應(yīng)，特別是在TNBC中。例如，一小部分具有組織駐留表型的T細(xì)胞顯示出高度的增殖和細(xì)胞毒性，這對持久的抗腫瘤反應(yīng)至關(guān)重要。最近使用小鼠模型的研究報告了駐留記憶（TRM）表型T細(xì)胞在免疫保護(hù)中防止乳腺腫瘤再次挑戰(zhàn)的關(guān)鍵作用，表明TRM可能對防止乳腺癌有幫助。健康、未受癌癥影響的乳腺組織包含多種免疫細(xì)胞，包括髓系、自然殺傷（NK）細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞，這些細(xì)胞不表達(dá)高水平的T細(xì)胞抑制性檢查點分子。鑒于這些流行病學(xué)數(shù)據(jù)，未來的工作應(yīng)尋找免疫機制的證據(jù)，這可能解釋哺乳、懷孕與乳腺癌長期防護(hù)之間的關(guān)系。懷孕后數(shù)年，人類乳腺的基因表達(dá)模式顯著改變，特別是免疫相關(guān)基因的上調(diào)。懷孕本身通過三個孕期引起母親腸道和陰道微生物群的巨大變化。眾所周知，母乳中含有豐富的微生物群，整個哺乳階段都在變化。在初乳樣本中，魏斯氏菌、乳酸樂斯菌、葡萄球菌、鏈球菌和乳酸球菌是主要種類。相比之下，1個月和6個月時，母乳中通常在口腔中發(fā)現(xiàn)的微生物（例如，威爾氏菌、利普托里希亞和普雷沃氏菌）顯著增加?？偟膩碚f，母乳中可以包含多達(dá)600種不同的細(xì)菌物種，這可能最終影響母親和孩子的免疫譜。

研究懷孕期間和產(chǎn)后的炎癥與微生物變化，以及母乳的成分，主要集中在對嬰兒的益處上，但尚未深入探討這些效應(yīng)如何長期造福于母親，以及如何有助于對乳房局部微環(huán)境的免疫監(jiān)控。進(jìn)一步研究性激素在各種生殖階段的變化，無論是在女性還是男性身上，以及它們?nèi)绾胃淖兛鼓[瘤免疫，可能有助于闡明控制癌癥保護(hù)及進(jìn)展的基本分子機制，不僅限于對激素敏感的器官。

12.血栓炎癥與癌癥

血栓栓塞是血管由于病理性凝血形成阻塞的狀況。這是癌癥患者主要死因之一，與預(yù)后不良有關(guān)，這種預(yù)后無法僅通過癌癥分期來解釋。與普通人群相比，癌癥患者的血栓形成風(fēng)險高出9倍，且癌癥相關(guān)的血栓栓塞發(fā)生率正在增加。

圖6 血栓炎癥與癌癥。凝血系統(tǒng)和先天免疫系統(tǒng)之間的相互作用在腫瘤的發(fā)展和生長過程中起著重要作用。中性粒細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的早期相互作用，包括中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs），促進(jìn)休眠腫瘤細(xì)胞的喚醒、腫瘤生存和免疫逃逸。后期血小板和腫瘤細(xì)胞之間的聚集促進(jìn)了腫瘤在血管內(nèi)的生存和腫瘤擴(kuò)散。通過腫瘤特異性機制（如組織因子的釋放）激活凝血，增加了癌癥相關(guān)血栓形成的風(fēng)險。

血栓形成的潛在傾向與一個失調(diào)的血栓炎癥反應(yīng)有關(guān)，該反應(yīng)涉及凝血和炎癥介質(zhì)之間的相互作用（見圖6）。中性粒細(xì)胞作為最豐富的髓系白細(xì)胞，通過釋放中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）促進(jìn)血栓炎癥，這是一種由組蛋白、蛋白酶和DNA組成的帶負(fù)電的復(fù)合物，能激活血栓形成。多種癌癥類型還會分泌組織因子，這是體內(nèi)凝血的主要激活劑。較高的組織因子血漿水平與較差的癌癥分期、較差的預(yù)后和血栓形成風(fēng)險相關(guān)。

血栓炎癥可能促進(jìn)腫瘤生長和擴(kuò)散。假設(shè)腫瘤細(xì)胞-血小板聚集體能促進(jìn)腫瘤遷移。升高的血小板計數(shù)是預(yù)后不良以及血栓栓塞風(fēng)險的標(biāo)志。GBM的小鼠模型表明，血小板通過Podoplanin與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，升高的Podoplanin血漿水平與更高的血栓栓塞風(fēng)險和患者更低的生存率相關(guān)。

在小鼠和人類的研究已經(jīng)確定了腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞的數(shù)量和類型與疾病進(jìn)展之間的關(guān)聯(lián)。中性粒細(xì)胞的表型受環(huán)境影響，許多類型的癌癥誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞發(fā)揮強大的免疫抑制和促血管生成功能，促進(jìn)腫瘤生長和/或擴(kuò)散。從這一觀點出發(fā)，新的證據(jù)也揭示了中性粒細(xì)胞的抗腫瘤活性以及通過促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的教育和激活作用的腫瘤衍生因子。

除了這些功能外，NETs的釋放已被顯示可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在血管內(nèi)的困住，通過物理屏障腫瘤免受細(xì)胞毒性T細(xì)胞的作用或通過重塑其局部微環(huán)境喚醒休眠癌細(xì)胞，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移（見圖6）。相反，NETs也可以是細(xì)胞毒性的，并已顯示可以通過相關(guān)的蛋白酶和組蛋白的作用殺死腫瘤細(xì)胞。

在治療癌癥患者過程中，許多因素可能改變血栓風(fēng)險，包括手術(shù)、化療、感染和靜脈注射治療藥物。需要進(jìn)行一項大規(guī)模的隊列研究，對接受治療的癌癥患者定期測量多個生物標(biāo)志物，以幫助識別可能用于定義個體風(fēng)險隨時間變化的風(fēng)險生物標(biāo)志物。未來的檢測開發(fā)應(yīng)尋找可靠的全球性血栓風(fēng)險標(biāo)志物，以允許更靈活和個性化的方法。這引出了一個問題：一旦我們能識別風(fēng)險，我們能做些什么來減輕它嗎？

使用低劑量抗凝藥（血栓預(yù)防）來預(yù)防靜脈血栓栓塞在高風(fēng)險癌癥人群中是有效的。然而，由于這種治療可能導(dǎo)致出血的風(fēng)險，目前尚無足夠證據(jù)支持在所有癌癥患者中使用血栓預(yù)防。臨床評分，最經(jīng)驗證的是Khorana評分，可以識別一些但不是所有高風(fēng)險患者。目前正在試驗用于治療癌癥血栓的新型抗凝劑，如因子XI抑制劑，這些藥物旨在“解耦”止血與血栓形成（NCT05171075）。未來的隨機對照試驗應(yīng)研究它們在預(yù)防血栓方面的有效性。

為了改善癌癥患者的預(yù)后，我們需要理解血栓炎癥的作用，并開發(fā)方法在整個癌癥管理過程中監(jiān)測血栓風(fēng)險，以改善預(yù)防和治療策略。

體細(xì)胞突變在造血干細(xì)胞中的存在與增加的中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NET）形成和血栓形成的促進(jìn)相關(guān)聯(lián)，無論是在血液惡性腫瘤的背景下還是在克隆性造血中（例如，在骨髓增生性腫瘤或克隆性造血中的JAK2V617F突變）。

意義未明的克隆性造血（CHIP）是一種隨年齡增長而出現(xiàn)的現(xiàn)象，其特征是沒有明顯血液克隆疾病的個體的造血干細(xì)胞中存在與白血病相關(guān)的體細(xì)胞突變。這些突變的造血干細(xì)胞產(chǎn)生了改變的免疫后代，影響宿主免疫。CHIP中最常見的突變被認(rèn)為是通過增加炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生促進(jìn)髓源性炎癥。

此外，CHIP與非血液癌癥有幾種聯(lián)系。CHIP與發(fā)展實體瘤的風(fēng)險增加有關(guān)，如肺癌、腎癌、淋巴瘤和肉瘤。大約20%至30%的癌癥患者中觀察到CHIP，它受到抗癌治療的影響，并與通過原發(fā)性非血液腫瘤的進(jìn)展增加死亡風(fēng)險相關(guān)。然而，關(guān)于CHIP中免疫功能障礙與抗腫瘤免疫在腫瘤啟動、進(jìn)展和對治療的反應(yīng)之間的關(guān)系知之甚少。未來針對CHIP背景下的腫瘤-免疫的研究有望揭示預(yù)后生物標(biāo)記物，并可能通過抗炎干預(yù)來減緩疾病的啟動和進(jìn)展。

13.微生物組與癌癥：疾病發(fā)病機制、治療反應(yīng)和治療靶向

除了上述討論的因素外，另一個超越宿主本身的環(huán)境復(fù)雜性涉及人類微生物組，它由微生物及其基因組構(gòu)成。越來越多的證據(jù)表明，微生物組在人類惡性腫瘤的疾病發(fā)病機制和治療結(jié)果上有著深遠(yuǎn)的影響，近期的研究將多態(tài)性微生物組突出為癌癥的一個標(biāo)志性表型特征。腸道及其他組織的微生物組對癌癥的發(fā)病機制及治療反應(yīng)有影響，同時也引出了腫瘤內(nèi)微生物組的有趣含義。

腸道內(nèi)的微生物通過多種機制對免疫和癌癥產(chǎn)生多樣化的影響。它們可以直接調(diào)節(jié)促進(jìn)癌變的細(xì)胞成分，例如在結(jié)直腸癌中，還能影響系統(tǒng)性和抗腫瘤免疫。腸道菌群在塑造對免疫檢查點阻斷的反應(yīng)方面的重要性首先在臨床前模型中得到證明，并迅速通過人類隊列的標(biāo)志性研究得到驗證，現(xiàn)在通過多項研究表明腸道菌群與人類癌癥的預(yù)后關(guān)聯(lián)。重要的是，我們正逐漸清晰了解腸道菌群的分類和功能特征與免疫治療的反應(yīng)和抗性之間的關(guān)聯(lián)，數(shù)據(jù)表明腸道中不利的菌群與系統(tǒng)性炎癥和抗腫瘤免疫功能受損有關(guān)，且不良事件的風(fēng)險增加。最近的研究還表明，飲食攝入可以影響腸道菌群及免疫治療的反應(yīng)和毒性，從而為治療干預(yù)提供了一個可操作的角度。

核酸測序和成像分析揭示了各種人類癌癥中腫瘤內(nèi)微生物的存在。腫瘤類型的微生物組成和負(fù)載與某些腫瘤類型的治療反應(yīng)和患者生存率相關(guān)聯(lián)。多組學(xué)方法的進(jìn)步為口腔和結(jié)直腸腫瘤微環(huán)境中腫瘤內(nèi)微生物的作用提供了機制性見解。最初，腫瘤內(nèi)微生物組研究集中在胃腸癌和微生物可接觸的粘膜部位。然而，在2020年，兩項標(biāo)志性研究報告了許多實體癌類型中特定于腫瘤類型的細(xì)菌群落，暗示了涉及癌癥患者血液中細(xì)菌核酸的診斷潛力。一項研究報告稱，非胃腸道癌癥中的腫瘤內(nèi)細(xì)菌主要是細(xì)胞內(nèi)的。同樣，也報告了特定于癌癥類型的腫瘤內(nèi)真菌群落。然而，最近的數(shù)據(jù)重新分析提出了關(guān)于腫瘤類型特異性微生物組普遍性的重要疑問，尤其是在癌細(xì)胞內(nèi)部，突出了數(shù)據(jù)集中的微生物污染、微生物參考資料中的人類DNA污染和機器學(xué)習(xí)問題。對細(xì)菌成像的重新分析質(zhì)疑了細(xì)菌在乳腺癌上皮細(xì)胞內(nèi)的定位，而是暗示它們存在于巨噬細(xì)胞和間質(zhì)基質(zhì)中。在胰腺癌中重現(xiàn)關(guān)于腫瘤內(nèi)真菌的發(fā)現(xiàn)也面臨挑戰(zhàn)。因此，盡管有令人信服的證據(jù)表明特定癌癥類型中存在感染腫瘤的微生物，如結(jié)直腸癌，現(xiàn)在關(guān)于真正腫瘤類型特異性微生物組在人類癌癥類型中的普遍性存在爭議。需要進(jìn)一步的研究來確定腫瘤內(nèi)細(xì)菌和真菌群落的存在是特定案例獨有的還是更廣泛的現(xiàn)象，以及它們在哪些癌癥類型中最為普遍和功能上有影響。

越來越多的證據(jù)支持調(diào)節(jié)微生物群作為增強癌癥治療效果的策略，包括糞便微生物移植或接種以明確機制為指導(dǎo)的微生物種類。其他策略包括通過靶向抗生素方法消除腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)腫瘤的物種。隨著我們前進(jìn)，制定評估病原（和有益）微生物的標(biāo)準(zhǔn)化方法將變得至關(guān)重要，這些微生物作用于遠(yuǎn)離它們自然棲息的腸道和粘膜組織的地方，以及腫瘤內(nèi)部。我們必須加深對腸道和腫瘤內(nèi)微生物如何直接和間接塑造癌癥發(fā)病機制的機制性理解，從而影響患者結(jié)果。一個相關(guān)的機會是利用這些信息來識別基于微生物的癌癥預(yù)防或預(yù)后生物標(biāo)記物，以幫助設(shè)計和測試旨在調(diào)節(jié)微生物從而更好地治療癌癥的治療策略，最終甚至預(yù)防或攔截惡性轉(zhuǎn)化。

14.未來策略旨在利用癌癥的復(fù)雜性

基因工程（及傳統(tǒng)的癌癥細(xì)胞移植）小鼠模型已經(jīng)用于研究人類癌癥40年，闡明了多步驟腫瘤形成和惡性進(jìn)展的機制，并越來越多地用于研究對療法的響應(yīng)和適應(yīng)性抗藥性，后者得益于組建年齡和疾病相匹配的隊列進(jìn)行臨床前試驗的可能性。然而，本文討論的癌癥復(fù)雜性的廣泛范圍無法完全在這些模型中得到解決，包括評估基因-環(huán)境（GxE）相互作用的影響。對大型人類隊列的研究，如英國生物庫和“我們所有人”，使我們意識到包括人口結(jié)構(gòu)、種族背景和環(huán)境暴露在內(nèi)的混雜因素對遺傳分析和治療靶向結(jié)果的重大影響。這個簡單的教訓(xùn)本質(zhì)上是觀察性的，生物醫(yī)學(xué)實驗者還沒有有效地接受它。因此，不足為奇的是，在近交動物中進(jìn)行的實驗，旨在支持人類遺傳學(xué)所暗示的基因型與表型之間的因果和機制聯(lián)系，可能無法轉(zhuǎn)化到人類上。這些遺傳受限的實驗?zāi)Ｐ鸵l(fā)了關(guān)于動物模型用于癌癥研究的局限性的討論，并助長了一種觀點，即人類是研究人類疾病的最佳模型，盡管現(xiàn)實是在人類中進(jìn)行實驗來全面解決基本機制是非常困難甚至不可能的。展望未來，為了應(yīng)對癌癥復(fù)雜性的挑戰(zhàn)以及將其研究成果轉(zhuǎn)化為更好的人類癌癥治療，我們設(shè)想將不斷完善和利用其他模型系統(tǒng)，包括在遺傳多樣性的小鼠模型和包含人類細(xì)胞和組織的體外模型中。

在一種用于模擬癌癥中GxE效應(yīng)的方法中，可以利用小鼠的遺傳多樣性。通過在遺傳參考群體（GRP）中進(jìn)行研究，如BXD和協(xié)作交叉GRP，或在雜交小鼠中，如多樣性雜交小鼠，可以實現(xiàn)這種多樣性，這些小鼠總體上捕獲了90%的實驗室小鼠中的遺傳變異，超過了人類中存在的遺傳多樣性。這種遺傳多樣性的小鼠不僅可以用來研究保護(hù)性或易感性的遺傳擾動對癌癥發(fā)展的影響（例如，生成與攜帶致癌基因的菌株交叉的F1動物），還可以用來研究環(huán)境修飾因素，從飲食挑戰(zhàn)、壓力到藥理干預(yù)。這種小鼠的縱向人群研究有望（1）模擬人類群體中存在的遺傳多樣性，（2）研究GxE相互作用，（3）允許獲取內(nèi)部腫瘤和組織進(jìn)行分子表征，以及（4）通過數(shù)量性狀位點（QTL）分析確定負(fù)責(zé)特定表型的基因。未來的一個未解決的技術(shù)挑戰(zhàn)將是開發(fā)有效的方法，用于遺傳工程雜交癌癥模型，以產(chǎn)生與相應(yīng)人類癌癥攜帶相同致癌突變的器官特異性腫瘤，這些模型適合進(jìn)行臨床前試驗。當(dāng)然，癌癥領(lǐng)域通過擁抱遺傳多樣性來模擬腫瘤的啟動和進(jìn)展，并利用這些模型進(jìn)行新的癌癥藥物和機制引導(dǎo)的組合的臨床前試驗，有很多收獲，推動知識及其在癌癥醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。

除了各種人類癌癥的小鼠模型之外，我們設(shè)想涉及人類細(xì)胞和組織的體外系統(tǒng)將日益精細(xì)化，并被創(chuàng)造性地應(yīng)用于闡明癌癥復(fù)雜性的機制，并開發(fā)用于測試治療假設(shè)和指導(dǎo)個別癌癥患者治療決策的“精確/個性化”檢測。一旦明顯地認(rèn)識到組織干細(xì)胞，單獨或與基質(zhì)細(xì)胞一起，可以在三維基質(zhì)中體外繁殖成類似組織的結(jié)構(gòu)，器官樣培養(yǎng)體的使用便開始增多，作為簡化的二維培養(yǎng)和體內(nèi)人類生物學(xué)復(fù)雜性之間的橋梁。器官樣培養(yǎng)體提供了一種方法，可以在三維中體外繁殖腫瘤，代表母體腫瘤的病理特征，因此擴(kuò)展了適用于實驗的患者衍生模型系統(tǒng)的數(shù)量，以補充來自小鼠模型的觀察。器官樣培養(yǎng)體可以從成體組織或癌細(xì)胞特異性干細(xì)胞以及多能干細(xì)胞（誘導(dǎo)性或胚胎性）建立，盡管后者在忠實地重現(xiàn)生化信號和組織/腫瘤發(fā)展的空間組織方面有額外的挑戰(zhàn)。

除了各種人類癌癥的小鼠模型之外，我們設(shè)想涉及人類細(xì)胞和組織的體外系統(tǒng)將日益精細(xì)化，并被創(chuàng)造性地應(yīng)用于闡明癌癥復(fù)雜性的機制，并開發(fā)用于測試治療假設(shè)和指導(dǎo)個別癌癥患者治療決策的“精確/個性化”檢測。一旦明顯地認(rèn)識到組織干細(xì)胞，單獨或與基質(zhì)細(xì)胞一起，可以在三維基質(zhì)中體外繁殖成類似組織的結(jié)構(gòu)，器官樣培養(yǎng)體的使用便開始增多，作為簡化的二維培養(yǎng)和體內(nèi)人類生物學(xué)復(fù)雜性之間的橋梁。器官樣培養(yǎng)體提供了一種方法，可以在三維中體外繁殖腫瘤，代表母體腫瘤的病理特征，因此擴(kuò)展了適用于實驗的患者衍生模型系統(tǒng)的數(shù)量，以補充來自小鼠模型的觀察。器官樣培養(yǎng)體可以從成體組織或癌細(xì)胞特異性干細(xì)胞以及多能干細(xì)胞（誘導(dǎo)性或胚胎性）建立，盡管后者在忠實地重現(xiàn)生化信號和組織/腫瘤發(fā)展的空間組織方面有額外的挑戰(zhàn)。

腫瘤來源的切片和芯片上器官技術(shù)提供了解決這些挑戰(zhàn)的額外方案，它們可能通過允許適當(dāng)?shù)暮投鄻踊娜祟惏┌Y模型及其代表性的腫瘤微環(huán)境來增強癌癥藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。芯片上器官技術(shù)提供了更為復(fù)雜的疾病模型，利用微流控技術(shù)模擬組織界面，并開始重現(xiàn)復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境，允許研究腫瘤/基質(zhì)相互作用和抗癌藥物測試?；颊邅碓吹哪[瘤切片通過培養(yǎng)新鮮腫瘤組織的碎片或厚切片（振動切片機切片）啟動，允許短期內(nèi)維持母體腫瘤的組織病理特征。由于可以維持腫瘤的空間形態(tài)，這些方法可能提供結(jié)合體外藥物測試與生物標(biāo)記物分析的能力，以識別藥物反應(yīng)的預(yù)測因子，并解析腫瘤微環(huán)境對藥物反應(yīng)和抗性的影響。

患者來源的異種移植模型（PDX）小鼠也便于在人類腫瘤的免疫缺陷背景下進(jìn)行體內(nèi)藥物測試；部分“人源化”的PDX小鼠具有人類免疫系統(tǒng)的某些特征，進(jìn)一步擴(kuò)展了它們評估免疫療法的用途，盡管需要進(jìn)一步改進(jìn)才能完全模擬人類對人類腫瘤的免疫反應(yīng)在小鼠宿主中的復(fù)雜性和多態(tài)性。此外，PDX模型操作繁瑣、成本高昂，在許多情況下無法復(fù)制人類腫瘤及其微環(huán)境的復(fù)雜性和異質(zhì)性?；颊邅碓吹哪[瘤碎片（PDTF）通過允許體外測試新藥對從患者獲得的多個腫瘤碎片的影響來解決其中一些問題。PDTF平臺允許對新鮮或冷凍的腫瘤碎片進(jìn)行干擾，保留原始腫瘤的微環(huán)境，盡管只是短暫地。關(guān)鍵的是，一項研究顯示，PDTF體外對檢查點抑制劑的反應(yīng)與同一患者對抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1（anti-PD1）藥物的臨床反應(yīng)高度一致，說明了這個平臺的潛在價值。雖然在某些方面仍有局限性（如碎片的短期存活性和先天免疫細(xì)胞及功能性血管的喪失），我們設(shè)想該平臺的進(jìn)一步改進(jìn)將顯著促進(jìn)我們對癌癥治療在人類腫瘤的復(fù)雜性和異質(zhì)性中的反應(yīng)（和抗性）的理解。

過去二十年來研究針對靶向治療的耐藥性揭示了一個主要的抗藥機制：通過二級突變重新激活被藥物抑制的信號通路。通過抑制癌細(xì)胞依賴的信號，我們可以引導(dǎo)癌細(xì)胞朝著更高信號的方向演變。這引發(fā)了一個問題：我們是否也能引導(dǎo)癌細(xì)胞朝相反的方向演變，即通過減少致癌信號通路發(fā)展成為較不惡性的表型。在考慮這一概念時，重要的是要認(rèn)識到癌細(xì)胞努力優(yōu)化而非最大化有絲分裂信號。與此一致的是，新興證據(jù)表明，在癌細(xì)胞中進(jìn)一步刺激有絲分裂信號可以像抑制這些信號一樣具有毒性，通過進(jìn)一步激活細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)通路。事實上，動物模型中結(jié)腸癌的致癌信號過度激活與抑制相關(guān)應(yīng)激反應(yīng)的組合治療非常有效。值得注意的是，對這種組合的抗性與致癌信號的下調(diào)和致癌能力的喪失相關(guān)。在這種治療方法中一個明顯的問題是，衰老體內(nèi)許多看似正常的細(xì)胞攜帶致癌突變（見腫瘤促進(jìn)部分）。這些細(xì)胞可能會被進(jìn)一步激活致癌信號的藥物刺激擴(kuò)展。然而，在癌前狀態(tài)的小腸腺瘤動物模型中，用氯化鋰處理增加Wnt信號與腺瘤形成的減少而不是增加相關(guān)，表明在癌前狀態(tài)中也存在一個“剛剛好”的情境，更多的致癌信號并非更好。一致地，流行病學(xué)研究顯示，用氯化鋰長期治療雙相情感障礙患者與較低的結(jié)直腸癌風(fēng)險相關(guān)。盡管這種矛盾方法的風(fēng)險和障礙必須得到解決，但通過故意超激活致癌信號引導(dǎo)癌細(xì)胞朝著較不惡性的表型發(fā)展，為未來的癌癥治療提供了希望。

15.將研究成果轉(zhuǎn)化為患者治療：下一代臨床試驗

許多基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)現(xiàn)為我們提供了關(guān)于腫瘤形成早期步驟的信息。因此，有機會發(fā)展針對早期癌癥和預(yù)防平臺測試藥物的臨床試驗。兩種不同類型的術(shù)前試驗代表了藥物開發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化的有吸引力的設(shè)計。首先，新輔助臨床試驗評估在手術(shù)前幾個月治療性給藥的藥物效果。這些試驗還允許調(diào)查抗藥性的機制。其次，窗口期機會試驗并不旨在評估藥物效果，而是特別適合探索新藥的作用機制和在癌癥治療開始前短期內(nèi)（通常是幾天）給藥的藥效動力學(xué)。此外，在預(yù)防設(shè)置中，將研究分為初級、次級和三級是一個吸引人的框架，如果得到科學(xué)社團(tuán)的認(rèn)可，可能對未來的藥物開發(fā)有用。初級化學(xué)預(yù)防研究描述了在高風(fēng)險個體中使用藥物預(yù)防癌癥的用途。精確定義臨床、基因組、人口統(tǒng)計和環(huán)境因素，能夠突出高風(fēng)險患者群體，將是開展此類研究所需的。這種能力可能通過結(jié)合流行病學(xué)和臨床前研究實現(xiàn)，得益于臨床數(shù)據(jù)收集能力的提高，包括數(shù)字化人工智能輔助的腫瘤病理學(xué)。作為治療效益早期指標(biāo)，需要新的生物學(xué)終點來捕捉與癌癥發(fā)展受損相關(guān)的治療效果。次級化學(xué)預(yù)防研究指的是在已確診前癌癥患者中評估潛在干預(yù)措施。在此治療背景下，需要對臨床前空間的有前景的藥物進(jìn)行多種癌癥適應(yīng)癥的前瞻性隨機評估。三級化學(xué)預(yù)防研究涉及減少癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險的方法，無論是局部還是在其他器官部位。在這一類別中，循環(huán)腫瘤DNA將作為一種工具在非侵入性檢測最小殘留疾?。∕RD）中發(fā)揮越來越大的作用，作為生物標(biāo)記和治療效果的早期終點，因為這項技術(shù)能夠檢測并確定臨床影像學(xué)無法識別的微轉(zhuǎn)移疾病的治療反應(yīng)。

由于癌癥是由生物機制驅(qū)動的疾病，除了基于發(fā)病器官的當(dāng)前分類系統(tǒng)外，還需要建立基于疾病生物學(xué)的新分類系統(tǒng)。多組學(xué)分類可以通過器官不依賴的臨床試驗顯著加速針對生物途徑的藥物開發(fā)。本文前面的部分已經(jīng)表明，癌癥是由多種相互關(guān)聯(lián)的生物機制驅(qū)動的復(fù)雜疾病。因此，應(yīng)將這些復(fù)雜性整合到重現(xiàn)每個癌癥患者完整生物學(xué)的肖像中。盡管目前在擴(kuò)大患者數(shù)量上驗證多重分析中各個組成部分的效用仍是一項挑戰(zhàn)，但正在開發(fā)測試這些多重、全面的癌癥分子肖像的臨床效用的試驗。此外，癌癥治療的未來幾乎肯定是一種結(jié)合多種癌癥藥物類別的組合治療，這些藥物能夠破壞腫瘤驅(qū)動機制以及系統(tǒng)表現(xiàn)。因此，隨著對驅(qū)動癌癥復(fù)雜性及其致病效應(yīng)的分子和細(xì)胞機制的知識進(jìn)展，這些和其他創(chuàng)新的臨床（和臨床前）治療試驗設(shè)計將有助于將結(jié)果轉(zhuǎn)化為癌癥患者的利益。

16.結(jié)束語

提高癌癥患者的生命質(zhì)量仍是癌癥研究的首要目標(biāo)。展望未來，提高生命質(zhì)量和壽命（“無病癌癥”）、減輕癥狀負(fù)擔(dān)、提高醫(yī)療保健的可持續(xù)性、可負(fù)擔(dān)性和可及性，面臨著巨大但最終可解的挑戰(zhàn)，這需要通過更好地理解疾病的復(fù)雜生物學(xué)來實現(xiàn)，無論是局部還是全身，正如本文所詳細(xì)說明的。

盡管我們對這種疾病的理解有所進(jìn)步，但預(yù)計在未來20年內(nèi)癌癥發(fā)病率將增加20%至50%，部分原因是人口老齡化、肥胖率上升以及多方面的環(huán)境因素對癌癥的發(fā)生和惡性進(jìn)展的影響。這一現(xiàn)實要求持續(xù)投資并加倍努力應(yīng)對其復(fù)雜性。此外，早發(fā)性癌癥的發(fā)病率正在上升，其原因尚不清楚。在新時代解決癌癥復(fù)雜性問題時，一個總體問題涉及疾病的系統(tǒng)表現(xiàn)以及環(huán)境暴露和影響——從公認(rèn)的和隱秘的污染到不健康的飲食、微生物群等——對多步腫瘤形成、惡性進(jìn)展和治療抗性的影響。成功地闡明和應(yīng)對這些復(fù)雜性將受益于吸納具有非腫瘤學(xué)領(lǐng)域?qū)ｉL的科學(xué)家和臨床學(xué)者進(jìn)入癌癥研究領(lǐng)域，如數(shù)據(jù)科學(xué)、數(shù)學(xué)建模、神經(jīng)科學(xué)、炎癥和自身免疫、衰老、代謝學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和肌肉生理學(xué)。這種專業(yè)和能力的擴(kuò)展將需要跨學(xué)科和國際邊界的新資金和研究機會，超越傳統(tǒng)的（主要是政府的）資金機制。類似于慈善基金會支持的CRUK/NCI癌癥大挑戰(zhàn)計劃的努力，特別旨在鼓勵多學(xué)科合作，以解決本文概述的諸多問題。此外，在全球臨床學(xué)術(shù)培訓(xùn)和職業(yè)道路受到威脅的時刻，迫切需要重振臨床學(xué)術(shù)MD/PhD培訓(xùn)計劃，以及代替正式PhD的MD后研究獎學(xué)金，并開發(fā)創(chuàng)新的計劃和資金機制，為醫(yī)生科學(xué)家“購買”保護(hù)時間，以實質(zhì)性地參與轉(zhuǎn)化研究。

可以理解的是，很多努力都集中在治愈這種疾病上；雖然這是一個適當(dāng)?shù)膽?zhàn)略目標(biāo)，但由基因組不穩(wěn)定性、突變演化和表觀遺傳可塑性使能的癌細(xì)胞的新達(dá)爾文適應(yīng)性表明，所有形式的癌癥可能永遠(yuǎn)無法完全治愈。然而，樂觀地看，闡明和針對使癌細(xì)胞表型可塑性和靈活性的機制，通過腫瘤形成、惡性進(jìn)展和對治療的適應(yīng)性抵抗，可能提供將癌癥轉(zhuǎn)變?yōu)槁?、大多?shù)無癥狀的疾病的機會，從而提高癌癥患者的生存率和生活質(zhì)量。衰老與癌癥之間的聯(lián)系超出了突變的積累。了解器官/組織和腫瘤景觀如何隨年齡和不同環(huán)境暴露發(fā)生變化，以及這些變化如何影響癌癥進(jìn)化的所有階段——從選擇啟動克隆到轉(zhuǎn)移——將是在癌癥戰(zhàn)爭中贏得更多戰(zhàn)役甚至戰(zhàn)爭的關(guān)鍵。

在未來二十年中，隨著世界面臨人口老齡化，癌癥將影響至少三分之一的人口，全球發(fā)病率將上升，本文可能為旨在解決其中描述的復(fù)雜性的倡議提供一個合理的框架。這些倡議旨在防止癌癥的發(fā)生，減少有癥狀癌癥的發(fā)生率，更早診斷癌癥，并在減輕痛苦的同時延長受這種令人畏懼的疾病影響的人的生命質(zhì)量和數(shù)量。