 作者：seacat 9月27日，艾伯維宣布向美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 提交生物制品許可申請 (BLA)，以加速批準 telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 用于治療先前接受過治療的局部晚期或轉移性表皮生長因子受體(EGFR) 野生型、非鱗狀非小細胞肺癌 (NSCLC)且 c-Met蛋白過表達的成年患者。 今年6月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）正式將艾伯維臨床研發(fā)階段的Teliso-V納入突破性治療藥物品種名單，擬用于治療在鉑類藥物治療期間或治療后發(fā)生疾病進展的c-Met 蛋白高表達晚期/轉移性EGFR野生型非鱗狀非小細胞肺癌患者。 靶向c-Met的第一代ADC Teliso-V有望獲批，同時療效更強的第二代靶向c-Met的ADC ABV-400也已經進入臨床試驗階段，初步數據顯示治療經治非鱗EGFR野生型非小細胞肺癌客觀緩解率達47%，c-Met高表達患者的客觀緩解率高達77.8%，低表達患者客觀緩解率也有40%，不過兩代c-Met ADC的肺毒性都需要注意。 什么是c-Met c-Met是MET基因編碼產生的具有自主磷酸化活性的跨膜受體，簡單說c-Met是MET基因的產物，是一種蛋白質，位置跨越細胞膜，接受外界的生長因子并激活下游信號通路。c-Met與HGF（肝細胞生長因子）結合會激活相關信號通路促進細胞的增殖、遷移和血管生成。c-MET還可以被EGF（EGFR的配體）激活。在缺氧等的腫瘤微環(huán)境壓力下腫瘤細胞可以無需MET基因變異（擴增、突變、融合）而增加c-Met表達（過表達）使自己可以存活下去。c-Met表達狀態(tài)需要腫瘤組織樣本進行免疫組化（IHC）檢測。 Teliso-V治療c-Met 過表達非小細胞肺癌總生存期14.5個月 Teliso-V的上市申請基于單臂的II期臨床研究LUMINOSITY。該研究納入經治的c-Met過表達非小細胞肺癌患者。c-Met過表達的定義為在 ≥25%的 腫瘤細胞中 c-Met 3+ 染色強度，其中再細分為中表達：≥25% 至 <50% 的腫瘤細胞中 c-Met 3+染色強度；高表達：≥50% 的腫瘤細胞中c-Met 3+染色強度。 研究結果顯示，總體人群、c-Met高表達和c-Met中表達患者經獨立中央審查（ICR）評估的總體客觀緩解率（ORR）分別為28.6%、34.6%和22.9%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）分別為8.3個月、9.0個月和7.2個月，中位總生存期（OS）分別為14.5個月、14.6個月和14.2個月，中位無進展生存期（PFS）分別為5.7個月、5.5個月和6.0個月。 總的來說只要是c-Met過表達，高表達還是中表達的Teliso-V療效差異不大。  圖一LUMINOSITY研究的PFS和OS曲線，綠色為高表達，紫色為中表達，橙色為總體人群 Teliso-V治療亞洲患者的療效與全體人群相似，而高表達患者似乎OS更長。具體來說，在亞洲患者中，總體人群、高表達、中表達患者的中位OS分別為17.4個月、25.4個月和17.0個月，中位PFS分別為5.5個月、5.5個月和5.4個月。  圖二 LUMINOSITY研究亞洲患者的PFS和OS曲線，綠色為高表達，紫色為中表達，橙色為總體人群 接受Teliso-V治療注意間質性肺病（ILD） Teliso-V的安全性與之前的研究結果一致，沒有發(fā)現新的安全性問題。最常見的任何級別治療相關不良事件（TRAE）是外周感覺神經病變（30.2%）、外周性水腫（16.3%）和疲勞（14%） ，最常見的≥3級AE是外周感覺神經病變（7%）。 值得注意的是藥物相關的間質性肺?。↖LD）發(fā)生率為9.9%，其中≥3級為5.2%，5級（死亡）為1.7%。 有2例患者因治療相關不良反應死亡，1例為ILD，1例為呼吸衰竭。  圖三 Teliso-V治療的不良反應 二代 c-Met ADC亮相， 療效更強，肺毒性仍需關注 ABBV-400同樣是艾伯維開發(fā)的靶向c-Met的ADC，單抗部分依然是telisotuzumab，載荷部分則更換為抗腫瘤譜更廣的新型拓撲異構酶1（TOP1）抑制劑Adizutecan。 今年歐洲內科腫瘤學會（ESMO）大會首次公布了 ABBV-400 應用于晚期非鱗狀肺癌的 I 期臨床研究結果。 本項研究入組了既往接受鉑類化療、免疫檢查點抑制劑（ICI）和/或靶向治療后疾病仍進展的 EGFR 野生型非鱗非小細胞肺癌患者。入組患者分兩組接受了 ABBV-400 每三周給藥一次治療：一組接受 2.4 mg/kg（n=39），另一組接受 3.0 mg/kg（n=9）。 入組48例患者，中位年齡為66歲（32-85歲）。患者的中位既往治療線數為2線（1-9線），中位隨訪時間為6.8個月。 安全性方面：100%的患者出現了不同級別的治療期間不良事件（TEAE），其中最常見的是血液系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)不良事件。未經評審的肺炎/間質性肺?。↖LD）：13%（n=6）。發(fā)熱性中性粒細胞減少癥：2%（n=1）。共有8名（17%）患者發(fā)生了致命的治療相關不良事件，其中3例為疾病進展；另外5例致命的不良事件為：3例（6%）感染，1例（2%）呼吸窘迫，1例（2%）肺炎。  圖四 ABBV-400安全性匯總 療效方面，ABBV-400在總體患者中的ORR為48%，中位PFS為6.9個月，因為包含了c-Met低表達的患者，因此這個療效表現還不錯。  圖五ABBV-400 治療后腫瘤變化瀑布圖 ABBV-400在過表達（≥25%腫瘤細胞 3+染色）患者中展現了亮眼的療效，ORR達60%，，而在≥50% 腫瘤細胞3+染色的高表達患者中ORR更高達77.8%。 此外在<50%腫瘤細胞2+染色的低表達患者中，ORR也有40%。  圖六 隨著c-Met表達增加ABBV-400的ORR也相應提高 多家c-Met ADC進入臨床， 未來更多治療選擇 c-Met是非小細胞肺癌重要靶點，在大約25%的晚期 EGFR 野生型非小細胞肺癌患者存在 c-Met 過表達，并且與這些患者的不良預后相關。從艾伯維的兩款ADC數據看，載荷為微管蛋白抑制劑的ADC療效相對沒那么強，但似乎毒性也相對較低，載荷為TOP1抑制劑的ADC療效強勁，毒性也更大。因此療效和毒性的平衡是非常考驗研發(fā)功力，目前已經有多家藥企投入c-Met ADC的研發(fā)，期待有療效和毒性更加平衡的新產品進入臨床，為患者帶來更好的選擇。  圖七 在研的c-Met ADC |
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