人一生中，約有三分之一的時間在睡眠中度過。睡眠的重要性不言而喻，但隨著社會飛速發(fā)展以及生活節(jié)奏加快，“拼命十三郎”們只能舍棄睡眠時間，轉而投入996甚至007的“社畜”工作中。

除了繁忙的工作壓縮了睡眠時間外，一個更常見的現(xiàn)象是“報復性熬夜”——白天被各種瑣事兒纏身，只有當晚上躺在床上的那一刻，時間才開始屬于自己，接著就是“無止境”的熬夜。當從手機中“緩過神”的時候，發(fā)現(xiàn)自己根本睡不了幾個小時又要搬磚了！

據(jù)《中國睡眠研究報告2023》最新公布的數(shù)據(jù)，2022年中國人的入睡時間集中在23點至1點，比2021年向后推遲了1小時。此外，一項針對中國職場青年的報告顯示，超五成職場青年每天在12點之后才睡覺，甚至有13%的要熬到凌晨2點后。

不過，正如大家調侃的那樣“晚上不睡，白天崩潰”。崩潰的不僅是精神，還有身體的方方面面！早在2007年，國際癌癥研究機構（IARC）就把熬夜（包括晝夜節(jié)律打亂的輪班工作）定義為2A類致癌物。除此之外，熬夜還會導致主要心血管不良事件的風險增加92%；增加海馬體中抑制神經(jīng)元活動，破壞記憶鞏固；甚至于死亡！

近日，來自北京生命科學研究所/清華大學生物醫(yī)學交叉研究院的團隊進一步發(fā)現(xiàn)，睡眠不足免疫崩潰并非“聳人聽聞”——睡眠不足可能會導致嚴重的病理生理后果，甚至誘發(fā)死亡！

在長達4天的熬夜之后，生物體表現(xiàn)出嚴重的炎癥反應，約有80%死亡。具體原因在于，睡眠剝奪會增加大腦中前列腺素D2（PGD2）的水平，而穿過血腦屏障的腦源性PGD2外排的增加，會誘發(fā)循環(huán)中性粒細胞的聚集和細胞因子風暴綜合征，給外周免疫系統(tǒng)帶去嚴重的病理后果。

“長時間的睡眠剝奪會導致生物體的過早死亡”并非新聞，早已在果蠅、小鼠、大鼠和狗等動物模型中得到證實。同時，先前Cell上刊登過哈佛醫(yī)學院團隊的研究揭示，“熬夜至死”的關鍵原因不在于大腦，而在于腸道。

然而，睡眠與健康之間關聯(lián)性非常復雜，睡眠調節(jié)免疫力的詳細機制以及睡眠不足影響健康的具體原因仍沒有完全闡明。與此同時，控制實驗動物的睡眠模式并非易事，想要完全地剝奪小鼠的睡眠，還需要探索出更為規(guī)范的實驗范式。

于是，研究者首先建立了一種改良版的小鼠睡眠剝奪系統(tǒng)，并將該方法命名為“Curling prevention by water（CPW）”。

簡單來說，CPW范式是指：將小鼠關在一個裝有水的籠子里，水位大概8毫米深，剛剛到達小鼠腳踝的位置。當小鼠表現(xiàn)出“身體蜷縮”的打瞌睡樣，就會因為鼻子接觸到水而迅速被“淹”醒。

為了確認CPW的有效性，研究者對小鼠開展了基于EEG/EMG的睡眠/覺醒分析，結果發(fā)現(xiàn)：暴露于CPW范式的小鼠確實處于“熬大夜”的狀態(tài)——小鼠每天有長達1400分鐘保持清醒，占全天時長的96%。與對照組相比，CPW小鼠有95%NREMS（約545分鐘/天））和83%REMS（54分鐘/天）被剝奪。

CPW的厲害之處在于，該范式能夠同時極大地消耗小鼠的快速眼動睡眠（REMS）和非快速眼動睡眠（NREMS），且保持較長時間上（>4天）。同時，在排除了混雜因素影響以及與多種方法進行對比后證實，CPW能夠有效地模擬“熬夜”，但不會誘發(fā)過度的應激或損害代謝平衡。

在短短4天內，“熬夜”的成年小鼠中有80%死亡，死亡時間在睡眠剝奪開始后的72-96小時不等。在死亡之前，這些小鼠表現(xiàn)出平衡能力的喪失，以及對輕觸刺激的反應極小或幾乎沒有。

對去世的小鼠進行全身病理分析顯示，“熬夜”的打擊是全身性、多系統(tǒng)的！多個器官組織受到了損傷，包括7/8的肝臟組織壞死伴隨炎癥細胞浸潤、1/2的脾臟的髓質邊界模糊、3/8的肺表現(xiàn)出急性損傷、1/4的腸道結構損傷以及1/8的腎臟出現(xiàn)了病變。

即使僥幸存活下來，“熬夜”的小鼠也出現(xiàn)了明顯的生化改變。與對照組相比，暴露于CPW的小鼠表現(xiàn)出更高水平的血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）以及尿素。

為了明確長期睡眠剝奪誘導的多器官功能障礙（MODS）早期表型，研究者對“熬夜”48小時的小鼠進行了全面的病理檢查。與先前開展的研究一致，研究者在睡眠剝奪小鼠中觀察到ROS的積累；正如前文提到的那樣，ROS是重要的信號分子和炎癥標志物，可能會誘發(fā)睡眠不足引起的死亡。

但令人驚訝的是，當研究者使用抗氧化劑中和ROS之后，無法阻止睡眠剝奪誘導的MODS的發(fā)生，暴露于CPW的小鼠依然會走向死亡。

可見，長時間地熬夜，不僅是單一途徑地“通過積累ROS而導致死亡”，一定還有其他途徑/通路的存在，比如：通過誘發(fā)全身炎癥反應，進而導致MODS的發(fā)生并最終死亡。

果不其然，隨著熬夜的時間延長，小鼠體內的大多數(shù)促炎調節(jié)因子都隨之上調，其中最主要的兩種是IL-6和IL-17A。而這兩種細胞因子均能介導人類細胞因子風暴的產生，尤其是IL-6被認為是這一過程的初始驅動因子。

此外，促炎因子趨化因子（C-X-C基序）配體（CXCL1）和CXCL2也顯著上調，而這些分子在中性粒細胞招募和滲出的過程中發(fā)揮著重要作用。

總結來說，長時間的睡眠剝奪能夠誘發(fā)促炎細胞因子的增加，且持續(xù)時間越長，釋放出來的細胞因子數(shù)量也越大。隨著細胞因子風暴在小鼠體內“席卷”，摧毀身體內多器官以及系統(tǒng)，最終導致疾病和死亡的發(fā)生。

下一個要回答的問題便是：細胞因子風暴究竟是如何形成的？

綜上，不同于先前實驗中提及的腸道ROS致死原理，來自清華大學的張二荃研究團隊提出了一個“睡眠剝奪導致免疫崩潰甚至死亡”的全新機制——在搭建了有效的睡眠剝奪系統(tǒng)CPW之后，研究者發(fā)現(xiàn)長時間睡眠剝奪會誘導PGD2在腦內的不斷積累，在穿透血腦屏障并進入血液循環(huán)之后，會導致促炎細胞因子的過量產生，最終誘發(fā)一系列的器官損傷以及死亡。

因此，“睡眠不足，免疫崩潰”是有科學依據(jù)的！睡眠的重要性不言而喻，不如就從今天開始拔起“早睡”的flag吧。