2015 年，世界衛(wèi)生組織《世界老齡化與健康報(bào)告》強(qiáng)調(diào)迫切需要制定健康老齡化戰(zhàn)略，皮膚被認(rèn)為是一個(gè)需要更多關(guān)注的領(lǐng)域。隨著年齡的增長，皮膚的外觀和功能也會(huì)發(fā)生變化，這被稱為內(nèi)在老化或慢性老化，紫外線等外部因素的影響會(huì)加劇老化。在內(nèi)在老化過程中，膠原蛋白和皮膚組織會(huì)發(fā)生降解和重組，真皮層和表皮層的膠原蛋白和彈力纖維降解和斷裂，真皮層和真皮-表皮交界處的膠原蛋白和彈性纖維的降解和重組導(dǎo)致皮膚彈性和抗拉強(qiáng)度下降。與此同時(shí)表皮細(xì)胞-細(xì)胞連接的退化也會(huì)導(dǎo)致老年人皮膚更加脆弱。由于皮膚屏障功能和免疫能力下降，皮膚葡萄球菌和鏈球菌感染在老年人中很常見。此外，傷口愈合受到影響，從而增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)。

免疫功能隨著年齡的增長而退化，包括適應(yīng)性免疫力下降，即免疫衰老，其特點(diǎn)是免疫系統(tǒng)對(duì)新挑戰(zhàn)做出有效反應(yīng)的能力下降。這歸因于幼稚T細(xì)胞與記憶T細(xì)胞的比例降低、效應(yīng)器功能受損、T細(xì)胞受體庫受限以及抗體多樣性減少。免疫衰老伴隨著慢性、低水平的全身性炎癥，如 IL-6、IL-8 和 TNF-a。然而，人們對(duì)這些過程如何導(dǎo)致皮膚老化卻知之甚少。本綜述描述了內(nèi)在老化皮膚炎癥表型的證據(jù)，并主要關(guān)注細(xì)胞衰老在驅(qū)動(dòng)炎癥方面導(dǎo)致老化皮膚功能和外觀改變的作用。

衰老在正常組織生理中起著至關(guān)重要的作用，它能防止傷口愈合過程中的纖維化并抑制腫瘤的形成；然而，衰老也是導(dǎo)致年齡相關(guān)疾病的一個(gè)主要因素。

衰老是由衰老過程中發(fā)生的端?？s短和基因組不穩(wěn)定引發(fā)的，衰老細(xì)胞的積累會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥和代謝功能障礙，從而加劇衰老過程。

衰老過程中，衰老細(xì)胞會(huì)在皮膚中積聚，雖然它們無法分裂，但新陳代謝依然活躍。它們的分泌組發(fā)生改變，被稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP），其中包括促炎細(xì)胞因子，可顯著改變皮膚的微環(huán)境。除了增殖衰竭和端?？s短導(dǎo)致的細(xì)胞衰老外，壓力和癌基因的激活也會(huì)誘發(fā)衰老。由于皮膚持續(xù)暴露在紫外線和污染等外部壓力下，累積的環(huán)境因素可能會(huì)促進(jìn)衰老和癌基因的激活.

成纖維細(xì)胞衰老

真皮成纖維細(xì)胞通過分泌和重塑細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），是支持皮膚健康功能和傷口愈合的關(guān)鍵。衰老的皮膚中衰老成纖維細(xì)胞的數(shù)量會(huì)增加并可能促進(jìn)炎癥表型的形成。衰老皮膚中的成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出富含促炎細(xì)胞因子、趨化因子和蛋白酶的 SASP，這可能會(huì)對(duì)附近的細(xì)胞和局部組織環(huán)境產(chǎn)生有害影響。

成纖維細(xì)胞SASP可促進(jìn)ECM重塑，而ECM重塑是與年齡相關(guān)的皮膚外觀和功能變化的一個(gè)主要方面。來自衰老皮膚的人類真皮成纖維細(xì)胞表達(dá)較高水平的CCN1，這促使SASP成分IL-1b和IL-6的表達(dá)，而IL-1b和IL-6又導(dǎo)致膠原蛋白穩(wěn)態(tài)紊亂。研究還發(fā)現(xiàn)，衰老成纖維細(xì)胞會(huì)增加人體體外模型中皮膚的脆性，而端粒酶治療可以防止這種情況的發(fā)生。據(jù)報(bào)道，衰老相關(guān)色素沉著是由成纖維細(xì)胞衰老通過抑制SDF-1 表達(dá)驅(qū)動(dòng)的。雖然暫時(shí)性衰老在限制纖維化方面起著重要作用，但在衰老的皮膚中，衰老成纖維細(xì)胞的積累會(huì)破壞組織的平衡，導(dǎo)致延遲愈合和慢性傷口，并促進(jìn)皮膚腫瘤發(fā)生。細(xì)胞衰老的這些自相矛盾的后果支持衰老的拮抗多效性理論，即對(duì)年輕機(jī)體（如發(fā)育和傷口愈合）有積極影響的機(jī)制，在老年時(shí)會(huì)變成消極影響。因此，成纖維細(xì)胞衰老是皮膚老化的一個(gè)基本機(jī)制，可以通過藥物治療來改善老年人的皮膚健康。

角質(zhì)形成細(xì)胞的衰老

衰老的角質(zhì)形成細(xì)胞（KCs）也會(huì)隨著年齡的增長而累積；然而，人們對(duì)其分泌蛋白的變化卻知之甚少。有報(bào)道稱，年齡對(duì)原代人類 KCs（HKs）的蛋白質(zhì)表達(dá)幾乎沒有影響，但 ECM 的產(chǎn)生和分泌以及細(xì)胞粘附似乎受到了下調(diào)。

最近，一些與慢性炎癥有關(guān)的新型角質(zhì)層蛋白被發(fā)現(xiàn)在老年皮膚中上調(diào)，其中包括血漿結(jié)合蛋白ORM1，其對(duì)炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)很重要。這意味著KC分泌組會(huì)隨著年齡的增長而發(fā)生改變，但也許KC的更替率高于成纖維細(xì)胞的更替率，這可能會(huì)限制KC分泌組的活性。但與成纖維細(xì)胞相比，KC的更替率更高，這可能會(huì)限制表皮中衰老表型的影響。

還有人提出，細(xì)胞衰老是機(jī)體衰老過程中對(duì)細(xì)胞損傷和壓力做出反應(yīng)的一種有益的補(bǔ)償機(jī)制，只有在祖細(xì)胞耗竭和細(xì)胞周轉(zhuǎn)減少的情況下才會(huì)變得有害。在小鼠體內(nèi)，表皮干細(xì)胞（SC）終生保持不變，這在一定程度上保護(hù)了表皮區(qū)免受衰老細(xì)胞分泌物的長期影響。然而，在某些組織中，雖然成體干細(xì)胞的數(shù)量和自我更新能力不會(huì)隨著年齡的增長而下降，但它們生成祖細(xì)胞和分化細(xì)胞的能力卻有所降低。總之、 衰老對(duì)衰老機(jī)體的影響似乎取決于組織。在復(fù)雜的組織中，如皮膚中，這可能因特定的區(qū)塊或附屬器官而異。

皮膚中含有多種免疫細(xì)胞，它們是健康組織功能不可或缺的一部分。我們將討論一些關(guān)鍵免疫細(xì)胞在衰老過程中的變化可能會(huì)導(dǎo)致皮膚炎癥。

朗格漢斯細(xì)胞

在衰老的表皮中，抗原遞呈細(xì)胞，即朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans cells，LCs）的數(shù)量比年輕皮膚中的要少。這些細(xì)胞遷移到皮膚區(qū)域淋巴結(jié)，分別通過激活接收器或調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Tregs）來傳播免疫反應(yīng)或促進(jìn)對(duì)自身抗原的耐受。老化皮膚中LC數(shù)量減少的原因尚不確定，但由于它們被認(rèn)為是在表皮內(nèi)的局部平衡條件下維持的，因此原位LC祖細(xì)胞增殖減少可能是原因之一。在衰老的個(gè)體中，LCs 對(duì)創(chuàng)傷或 TNF-a（一種關(guān)鍵的 LC 動(dòng)員信號(hào)）做出反應(yīng)時(shí)從表皮遷移的能力也較弱。

LCs還與小鼠表皮屏障的維持有關(guān)，這表明它們?cè)谄つw穩(wěn)態(tài)中具有多重作用。我們發(fā)現(xiàn) LCs 是表皮中抗菌肽 hBD3 的主要來源，并認(rèn)為 LCs 在老化皮膚中數(shù)量的減少可能會(huì)導(dǎo)致抗菌和腫瘤細(xì)胞防御能力的降低。hBD3 還能調(diào)節(jié)HK中緊密連接的形成，將其應(yīng)用于人體皮膚可增加表皮厚度并減少皺紋的出現(xiàn)。也許老化表皮中 LC 數(shù)量的減少不僅會(huì)損害皮膚調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力，還會(huì)導(dǎo)致老年皮膚屏障完整性的降低。LC 衍生的抗菌肽在衰老過程中皮膚屏障退化中的重要性仍有待探索。由于屏障的擾動(dòng)會(huì)誘導(dǎo)皮膚細(xì)胞中的細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)，因此 LC 數(shù)量的減少可能會(huì)促進(jìn)老年皮膚慢性、低水平炎癥的發(fā)生。

T 細(xì)胞

在老年人的血液中，免疫衰老與功能失調(diào)的CD4t和CD8t T細(xì)胞有關(guān)，其特征是CD28的缺失。這些細(xì)胞產(chǎn)生較少的IL-2，但產(chǎn)生較多的TNF-a和IFN-g，從而導(dǎo)致全身炎癥。人們對(duì)皮膚組織駐留記憶T細(xì)胞在衰老過程中的變化知之甚少。據(jù)報(bào)道，老年人皮膚中的CD4t-CD8t T細(xì)胞比率高于年輕人，而且CD4tCD28 T細(xì)胞在老年皮膚中沒有增加。此外，在老年皮膚中，Tregs數(shù)量明顯增加，免疫抑制受體PD-1的表達(dá)也有所增加，這可能會(huì)導(dǎo)致適應(yīng)性免疫功能減弱。

研究中發(fā)現(xiàn)CD4t T細(xì)胞數(shù)量沒有年齡差異，但與年輕皮膚相比，老年皮膚中的 CD8t T細(xì)胞有所增加。這些變化可能是對(duì)表皮屏障功能受損或成纖維細(xì)胞衰老導(dǎo)致炎癥狀態(tài)加劇的反應(yīng)，但也可能會(huì)促進(jìn)炎癥微環(huán)境的形成。

在人類中，過度炎癥可能導(dǎo)致老年人適應(yīng)性免疫力低下。對(duì)老年人皮膚中水痘病毒（VZV）反應(yīng)的研究表明，CD4t和 CD8t T細(xì)胞的浸潤減少，而先天性炎癥通路和促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加。p38-MAPK是促炎信號(hào)級(jí)聯(lián)中的一個(gè)關(guān)鍵蛋白激酶，抑制它可降低 CRP 等全身炎癥指標(biāo)，并增強(qiáng)老年（大于65 ）志愿者皮膚對(duì)VZV的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。有趣的是，p38-MAPK 在應(yīng)激誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞衰老過程中起著關(guān)鍵作用，這表明它可能參與了衰老過程中適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)失調(diào)的過程。p38-MAPK抑制劑可抑制成纖維細(xì)胞SASP。

通過在衰老皮膚的皮內(nèi)注射創(chuàng)傷會(huì)誘導(dǎo)衰老成纖維細(xì)胞分泌 CCL2、釋放前列腺素 E2 的單核細(xì)胞浸潤以及抑制常駐記憶 T 細(xì)胞增殖，從而阻斷 p38-MAPK 可抵消這些影響，并增強(qiáng)老化皮膚中 VZV 特異性 T 細(xì)胞的增殖。這凸顯了過度炎癥對(duì)衰老過程中皮膚免疫的影響，并表明衰老皮膚的微環(huán)境是決定免疫反應(yīng)效果的關(guān)鍵。

B 淋巴細(xì)胞存在于健康皮膚中，通過向血漿和T細(xì)胞呈現(xiàn)抗原來促進(jìn)免疫防御。B 細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子，如IL-6，推動(dòng)炎癥并促進(jìn)過敏和自身免疫；但它們也有抗炎和平衡的作用，例如調(diào)節(jié)皮膚微生物群、屏障功能和傷口愈合。

針對(duì)炎癥改善衰老過程中的免疫力的前景正引起人們的興趣。然而，炎癥和免疫衰老之間的周期性關(guān)系使人們很難確定衰老過程中哪個(gè)先發(fā)生。

炎癥衰老和免疫衰老的最新理論表明，炎癥反應(yīng)的改變可能是衰老機(jī)體在缺乏有效的適應(yīng)性免疫力的情況下增強(qiáng)先天免疫力的一種適應(yīng)。此外，衰老皮膚中衰老免疫細(xì)胞的積累可能會(huì)導(dǎo)致異常炎癥，并阻止適當(dāng)?shù)倪m應(yīng)性免疫和有效的免疫監(jiān)視機(jī)制。然而，衰老免疫細(xì)胞對(duì)皮膚的SASP 狀態(tài)的貢獻(xiàn)，無論是直接通過細(xì)胞因子分泌，或通過低效清除衰老皮膚細(xì)胞而間接造成的，然而，人們對(duì)衰老免疫細(xì)胞直接通過細(xì)胞因子分泌或間接通過低效清除衰老皮膚細(xì)胞對(duì)皮膚 SASP 狀態(tài)所起的作用并不十分了解。

老年人皮膚免疫細(xì)胞的積累可能是終生暴露于各種環(huán)境壓力因素的結(jié)果（圖 1），但也有人認(rèn)為，免疫細(xì)胞可能被困在老化組織的ECM中，導(dǎo)致免疫反應(yīng)的協(xié)調(diào)失效。在老年人中，ECM的分解和重組并不局限于細(xì)胞外空間，皮膚微血管和淋巴管也會(huì)受到影響。細(xì)胞毒性細(xì)胞的積累可能會(huì)導(dǎo)致真皮ECM更容易受到酶（MMPs、絲氨酸蛋白酶、酪蛋白酶）的影響，這可能會(huì)使彈性纖維持續(xù)退化，從而損害皮膚的強(qiáng)度和彈性。此外，ECM在調(diào)節(jié)病原體入侵和相關(guān)免疫反應(yīng)方面的作用往往被忽視。膠原支架的異常會(huì)影響巨噬細(xì)胞向細(xì)胞毒性M1或抑制性M2表型的極化，而來自老化成纖維細(xì)胞的基質(zhì)會(huì)抑制T細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，同時(shí)促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

圖1：衰老過程中皮膚微環(huán)境的變化與皮膚免疫之間的復(fù)雜關(guān)系。

(a) 與年輕皮膚相比，衰老皮膚在結(jié)構(gòu)和功能上都發(fā)生了變化,(i) 老化真皮層中的 ECM（如膠原纖維）變得雜亂無章，(ii) 皮膚的強(qiáng)度和韌性影響。(iii)老化皮膚中衰老成纖維細(xì)胞的數(shù)量增加，分泌更多的蛋白酶和其他促炎分子（統(tǒng)稱為 SASP)，對(duì)皮膚造成損傷;(iv) LC 活性受表皮環(huán)境變化的影響，LC 還可能調(diào)節(jié)KC活性和皮膚屏障功能；(v)  免疫細(xì)胞的頻率、表型和活性也可能發(fā)生變化，這可能會(huì)影響皮膚的炎癥環(huán)境，并導(dǎo)致免疫細(xì)胞蛋白酶對(duì) ECM 的降解。

(b) 老化皮膚對(duì)環(huán)境刺激的非特異性促炎（先天性）反應(yīng)增強(qiáng)，而適應(yīng)性反應(yīng)則減弱。有證據(jù)表明，過度活躍的先天性免疫反應(yīng)會(huì)阻礙有效的適應(yīng)性,但也有假設(shè)認(rèn)為，在新陳代謝完整性降低的老化機(jī)體中，這種反應(yīng)試圖抵御有害的挑戰(zhàn)。然而，雖然這在短期內(nèi)可能對(duì)衰老機(jī)體有益，但從長遠(yuǎn)來看,它可能會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)皮膚炎癥和退化。

在肺部，由ECM蛋白分解產(chǎn)生的生物活性片段（通常稱為 “基質(zhì)素”）也可作為免疫細(xì)胞的趨化吸引物，并通過激活收費(fèi)樣受體刺激炎癥。這些發(fā)現(xiàn)更加了解皮膚基質(zhì)中與年齡有關(guān)的變化與皮膚免疫反應(yīng)的下降和皮膚免疫反應(yīng)失調(diào)之間關(guān)系的重要性。

有許多旨在延長健康和壽命的策略都是針對(duì)與年齡相關(guān)的炎癥。我們將討論一些它們?cè)诟纳扑ダ掀つw健康方面的應(yīng)用。

營養(yǎng)感應(yīng)蛋白激酶 mTOR 可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和新陳代謝，雷帕霉素（西羅莫司）對(duì)它的抑制可減少體外和體內(nèi)衰老細(xì)胞的形成。

二甲雙胍能延長秀麗隱桿線蟲的壽命，這歸因于單磷酸腺苷激酶（AMPK）的激活和對(duì) mTOR 途徑的抑制、溶酶體途徑的調(diào)節(jié)、線粒體應(yīng)激反應(yīng)以及微生物組的變化。二甲雙胍可改善年輕動(dòng)物的傷口愈合、膠原蛋白沉積和血管形成，并防止老年動(dòng)物的傷口愈合受損。

抗衰劑通過靶向途徑殺死衰老細(xì)胞，包括熱休克蛋白90抑制劑、Bcl-2家族抑制劑和槲皮素\魚腥草素等天然化合物。槲皮素是一種黃酮類化合物，在高劑量時(shí)可通過分解衰老活性延長小鼠的壽命，在低劑量時(shí)可通過改善基因組穩(wěn)定性延長小鼠的壽命和健康壽命。槲皮素相關(guān)化合物也有望抑制人類真皮成纖維細(xì)胞的衰老。

衰老是炎癥的主要驅(qū)動(dòng)因素，而衰老過程中慢性炎癥的其他來源包括自身缺陷，如線粒體損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）、腸道微生物群變化、凝血和纖維蛋白溶解活性增加以及補(bǔ)體途徑調(diào)節(jié)缺陷。尤其是，mtDNA缺失和突變的積累與皮膚老化有關(guān)，這很可能是由于產(chǎn)生了ROS。線粒體 DAMPs對(duì)慢性炎癥性疾病的研究也很有意義，因?yàn)樗鼈兣c病原體相關(guān)分子信號(hào)有相似之處。因此能有效激活先天免疫系統(tǒng)。環(huán)境因素在推動(dòng)皮膚炎癥方面的作用也應(yīng)得到承認(rèn),這些因素包括紫外線輻射、污染、吸煙和飲食，與內(nèi)在因素一起被統(tǒng)稱為 “暴露體”。與受光照保護(hù)的皮膚相比，長期暴露在紫外線輻射下的皮膚具有更多的免疫細(xì)胞，紫外線輻射會(huì)誘導(dǎo)真皮成纖維細(xì)胞衰老，這可能是造成所觀察到的更廣泛的ECM損傷的原因。由于急性和慢性紫外線輻射會(huì)抑制皮膚免疫系統(tǒng)，因此在光輻射部位，老年人的免疫和炎癥很可能會(huì)進(jìn)一步失調(diào)。這可能在一定程度上取決于行為，因?yàn)槔夏耆?，尤其是健康狀況不佳的老年人，接觸陽光的機(jī)會(huì)通常較少，而這也是導(dǎo)致老年人維生素D缺乏的一個(gè)因素。

衰老皮膚中衰老細(xì)胞的積累會(huì)削弱其解決和修復(fù)炎癥和結(jié)構(gòu)損傷的能力。細(xì)胞衰老、炎癥和皮膚功能低下之間的關(guān)系可能會(huì)循環(huán)往復(fù),可能會(huì)在人的一生中,周期性地隨著保護(hù)性對(duì)策被皮膚防御過程中的炎癥機(jī)制所抵消和侵蝕（圖 2）。衰老細(xì)胞產(chǎn)生的皮膚炎癥環(huán)境促進(jìn)了皮膚 ECM 的損傷和重塑 ,同時(shí)破壞適應(yīng)性免疫。這不僅會(huì)導(dǎo)致皮膚結(jié)構(gòu)和臨床外觀，還可能直接影響皮膚駐留和浸潤免疫細(xì)胞以及老年人的免疫能力。

圖2: 在皮膚老化過程中細(xì)胞衰老加劇的背景下，炎癥、適應(yīng)性免疫和損傷與修復(fù)之間的循環(huán)關(guān)系.

在人的一生中，皮膚受到如外部壓力（環(huán)境、微生物因素）和內(nèi)部壓力因素（健康狀況不佳和/或不良飲食習(xí)慣導(dǎo)致的系統(tǒng)性因素）的影響下，皮膚始終面臨著炎癥挑戰(zhàn)，并通過消炎和修復(fù)作出反應(yīng)。由于端粒縮短，細(xì)胞衰老會(huì)隨著年齡的增長而加劇，皮膚細(xì)胞的促炎癥分泌物可能會(huì)促進(jìn)皮膚炎癥微環(huán)境，從而干擾正常的組織功能。這包括損害適應(yīng)性免疫和ECM的降解、重塑。此外，ECM 碎片可能會(huì)進(jìn)一步刺激促炎信號(hào)通路，而紊亂的 ECM 可能會(huì)直接 損害有效免疫細(xì)胞反應(yīng)的協(xié)調(diào)。目前還不確定 這是否會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞被困在 ECM 中。

但與年輕皮膚相比，老化皮膚中的皮膚駐留免疫細(xì)胞數(shù)量增加，并表現(xiàn)出與年輕人不同的改變行為。這種 免疫細(xì)胞組成和行為的改變可能會(huì)進(jìn)一步影響皮膚微環(huán)境和 ECM 微環(huán)境，并可能導(dǎo)致組織炎癥、 這一點(diǎn)仍有待探索（虛線箭頭）。

此外，衰老免疫細(xì)胞的積累和不適當(dāng)?shù)倪m應(yīng)性免疫反應(yīng)可能會(huì)促進(jìn)衰老皮膚細(xì)胞的存活以及ECM的破壞和重塑。探索衰老過程中皮膚成纖維細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的關(guān)系,將加深我們對(duì)這些細(xì)胞如何相互影響的理解，并為開發(fā)皮膚愈合保護(hù)劑提供新的見解。雖然抑制炎癥可能有助于提高疫苗療效，但最終可能需要一種更全面的方法來來重新平衡老化皮膚中的炎癥通路并支持組織再生。將針對(duì)免疫監(jiān)視、荷爾蒙反應(yīng)和抗炎作用的衰老劑和治療劑相結(jié)合，可以支持老化皮膚的適應(yīng)性平衡和改善老年人的皮膚健康和外觀。

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