引用格式：何凱婷, 張秦宏, 岳金換, 等. 針刺治療糖尿病的分子生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展［J］. 中國(guó)針灸, 2024, 44（11）: 1357-1362.

1.1  DM的主要類(lèi)型及其特點(diǎn)

DM是一組以持續(xù)高血糖為標(biāo)志的代謝障礙性疾病，根據(jù)病因、發(fā)病機(jī)制及臨床特征的不同，被劃分為多個(gè)類(lèi)型。這些類(lèi)型主要包括T1DM、T2DM、妊娠糖尿病以及一些特殊類(lèi)型的DM。T1DM通常是由遺傳和環(huán)境因素相互作用引發(fā)的自身免疫反應(yīng)所致，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞遭受破壞，從而影響胰島素的正常分泌。T1DM多在兒童和青少年中出現(xiàn)，治療需依賴(lài)終身注射胰島素。T2DM是最普遍的形式，由胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能不全共同引發(fā)。在這種情況下，胰島β細(xì)胞能在一定程度上保留分泌胰島素的能力，部分患者體內(nèi)胰島素水平甚至高于正常，但胰島素在發(fā)揮作用時(shí)卻遇到障礙，導(dǎo)致患者實(shí)際上處于胰島素相對(duì)缺乏的狀態(tài)。T2DM的發(fā)生與多種因素相關(guān)，包括肥胖、不健康飲食習(xí)慣、缺乏足夠體力活動(dòng)及年齡增長(zhǎng)等，另外高血壓、血脂異常等因素亦會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)。妊娠DM則指在懷孕期間首次被診斷出的高血糖狀態(tài)。其他特殊類(lèi)型的DM可能與遺傳病或某些內(nèi)分泌疾病有關(guān)。

總體而言，DM的分類(lèi)涵蓋了從青少年到成年人的廣泛年齡群體，不同類(lèi)型都有其獨(dú)特的病因、發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)。對(duì)這些不同類(lèi)型的DM進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷和有效的治療對(duì)于控制病情發(fā)展和預(yù)防潛在并發(fā)癥至關(guān)重要。

1.2  DM發(fā)病機(jī)制的分子基礎(chǔ)

DM的形成和發(fā)展涉及一系列復(fù)雜的分子生物學(xué)過(guò)程，主要受胰島β細(xì)胞功能障礙、胰島素抵抗、胰島素加工過(guò)程受損等多種因素影響。首先，T1DM是一種器官特異性的自身免疫性疾病，其特征是胰島的炎性反應(yīng)浸潤(rùn)和自身反應(yīng)性細(xì)胞對(duì)胰腺β細(xì)胞的破壞。這種破壞主要由T細(xì)胞介導(dǎo)，其中CD3 在細(xì)胞因子的刺激下分化為輔助性T細(xì)胞（Th）1、Th2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和Th17亞群，它們共同參與胰島β細(xì)胞的損傷和T1DM的發(fā)病。T2DM作為DM的常見(jiàn)類(lèi)型，其主要的病理特征包括胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙。肝臟作為胰島素最大的作用器官，針刺通過(guò)調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號(hào)通路所介導(dǎo)的關(guān)鍵因子PI3K，調(diào)節(jié)肝臟中的Akt、胰島素受體底物-1（IRS-1）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）水平，下調(diào)糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）表達(dá)，促進(jìn)肝糖原的合成，抑制糖原分解，從而調(diào)控肝臟對(duì)葡萄糖的代謝，維持體內(nèi)糖脂平衡。

針刺治療DM的作用機(jī)制展現(xiàn)了多通路、多靶點(diǎn)的特性。隨著研究的深入，針刺治療DM的分子生物學(xué)機(jī)制揭示了其主要通過(guò)調(diào)節(jié)基因和蛋白的表達(dá)、改善益生菌調(diào)節(jié)血糖、調(diào)節(jié)肝糖原而抑制其分解為葡萄糖、修復(fù)胰腺組織以及調(diào)整中樞神經(jīng)系統(tǒng)等實(shí)現(xiàn)。針刺作為一種體表刺激，通過(guò)針刺特定穴位觸發(fā)機(jī)體廣泛的生理調(diào)節(jié)反應(yīng)，將信息傳輸至腦內(nèi)進(jìn)行整合處理并輸出指令，形成“針刺體表穴位-外周神經(jīng)-腦中樞-疾病”的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這有效提升了神經(jīng)傳導(dǎo)速度，降低血糖和血脂水平，改善血液流變學(xué)異常。其中，與水液代謝相關(guān)的特定穴位在DM干預(yù)中表現(xiàn)出明顯效果，如涌泉、照海、足三里等。此外，脾俞和胃脘下俞在調(diào)節(jié)胰島素水平方面效果顯著，在治療DM及其并發(fā)癥方面展現(xiàn)出獨(dú)特的潛力。在DM遺傳易感性方面，全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）已取得顯著進(jìn)展，已知遺傳標(biāo)記預(yù)測(cè)T1DM遺傳性的能力高達(dá)90%，而對(duì)T2DM遺傳性的預(yù)測(cè)能力相對(duì)較低，還有許多未知因素有待進(jìn)一步探索。

針刺治療DM的機(jī)制展示了其在胰島素信號(hào)通路的調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)的調(diào)控、胰島β細(xì)胞保護(hù)與再生、脂肪代謝和能量平衡等方面的綜合作用，涵蓋了從分子到系統(tǒng)層面的多維度調(diào)控，共同促進(jìn)血糖水平的降低和DM患者臨床癥狀的改善。這些研究成果為針刺在DM管理中的應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。

3.1  胰島素信號(hào)通路的調(diào)節(jié)

胰島信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑在DM的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。胰島素，一種由胰島β細(xì)胞分泌的多肽激素，通過(guò)與胰島素受體（INSR）結(jié)合，觸發(fā)了一連串的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，進(jìn)而調(diào)控葡萄糖代謝以及細(xì)胞生長(zhǎng)、存活和增殖等關(guān)鍵生理功能。胰島素信號(hào)的主要傳遞路徑包括PI3K信號(hào)通路和膜受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)傳遞途徑（Ras-Raf-MAPK）。與胰島素抵抗相關(guān)的信號(hào)通路涉及c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號(hào)路徑、核因子-κB（NF-κB）信號(hào)路徑、細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制物-3（SOCS-3）信號(hào)路徑、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶一氧化氮（INOS-NO）信號(hào)路徑、蛋白激酶C（PKC）信號(hào)路徑以及其他與蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）和糖原合成激酶-3（GSK-3）相關(guān)的路徑。這些路徑在某些觸發(fā)因素下的激活，可能導(dǎo)致胰島素抵抗及T2DM的發(fā)生。Chen等對(duì)T2DM模型大鼠實(shí)施“調(diào)理脾胃針?lè)ā贬槾?，結(jié)果顯示針刺能夠提高肌肉組織中PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的IRS-1和胰島素受體底物-2（IRS-2）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4（GLUT-4）基因及蛋白的表達(dá)水平，改善T2DM胰島素抵抗，并降低大鼠的空腹血糖及空腹血清胰島素值。針刺治療糖尿病分子生物學(xué)調(diào)控機(jī)制見(jiàn)圖1。

近年研究揭示了多種新機(jī)制對(duì)胰島素信號(hào)通路的影響。微小核酸（miRNA）通過(guò)靶向PI3K/Akt信號(hào)通路，可以改善T2DM中的胰島素抵抗；PI3K/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路作為胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的經(jīng)典途徑，其激活參與了多種DM并發(fā)癥病理過(guò)程，如糖尿病骨骼肌減少癥、糖尿病腎病、糖尿病心肌病等。除了傳統(tǒng)胰島素信號(hào)通路，研究還發(fā)現(xiàn)了新的調(diào)節(jié)血糖水平途徑，如酸性成纖維細(xì)胞成長(zhǎng)因子1（FGF1）通路，這為解決胰島素治療產(chǎn)生耐藥性問(wèn)題和DM治療開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)提供了新視角。這些進(jìn)展不僅拓寬了我們對(duì)胰島素信號(hào)通路的理解，而且為開(kāi)發(fā)針對(duì)DM的新治療策略提供了重要的科學(xué)基礎(chǔ)。

3.2  炎性反應(yīng)的調(diào)控

在T2DM的研究中，針刺作為一種有效的治療手段，因其能良好調(diào)節(jié)自然免疫和低度炎性反應(yīng)而備受關(guān)注。T2DM主要由胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙特征化引起，針刺能夠通過(guò)激活迷走神經(jīng)直接調(diào)節(jié)靶器官的局部炎性反應(yīng)，并調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性，實(shí)現(xiàn)免疫平衡。這種抗炎機(jī)制在針對(duì)DM胃腸類(lèi)并發(fā)癥的治療中得到了證明。周俊采用常規(guī)療法配合子午流注納子法針刺治療糖尿病胃輕癱患者，結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組相比，針刺能降低患者的血糖水平并減輕機(jī)體的氧化應(yīng)激炎性反應(yīng)，改善糖尿病胃輕癱狀態(tài)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示了針刺通過(guò)神經(jīng)-內(nèi)分泌通路參與炎性反應(yīng)和免疫調(diào)控的機(jī)制，這與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的活動(dòng)密切相關(guān)。馬建華等發(fā)現(xiàn)針刺可調(diào)節(jié)T2DM大鼠“脂肪-胰島內(nèi)分泌軸”的紊亂，降低胰島素和瘦素水平，從而改善胰島素抵抗?fàn)顩r并增強(qiáng)胰島素敏感性。張雙雙使用高脂飲食和鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的T2DM模型大鼠開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針后T2DM模型大鼠在空腸與遠(yuǎn)端結(jié)腸中都表現(xiàn)出血管活性腸肽（VIP）蛋白表達(dá)的增加，提示電針能激活抗炎因子。這些研究成果不僅展現(xiàn)了針刺在調(diào)節(jié)T2DM炎性因子、促進(jìn)免疫平衡方面的潛力，也為針刺治療DM及其并發(fā)癥的機(jī)制提供了科學(xué)依據(jù)。

3.3  胰島β細(xì)胞保護(hù)與再生

在T1DM和T2DM的治療研究中，兩種類(lèi)型都表現(xiàn)為胰島素的絕對(duì)或相對(duì)缺乏，且在臨床發(fā)病階段均能觀(guān)察到胰島β細(xì)胞功能和數(shù)量的降低。針灸可以作為T(mén)1DM治療的一個(gè)有效補(bǔ)充方法，尤其是在改善血糖控制和減少并發(fā)癥方面展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。研究表明，針刺治療DM能有效抑制胰島細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的存活和功能恢復(fù)，從而改善胰島β細(xì)胞功能障礙并保護(hù)其形態(tài)，有利于維持或恢復(fù)胰島素的正常分泌。特別是胰島β細(xì)胞的保護(hù)與再生方面，曹昺焱等通過(guò)針刺T2DM模型大鼠“胃脘下俞”，發(fā)現(xiàn)針刺能提高胰腺胰高血糖素樣肽１受體（GLP-1R）的表達(dá)，提示針刺“胃脘下俞”能促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、恢復(fù)胰腺形態(tài)。這一改善效果可能歸因于針刺促進(jìn)胰島β細(xì)胞內(nèi)相關(guān)基因蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)胰島β細(xì)胞的功能。進(jìn)一步的研究也證實(shí)了針刺對(duì)胰島β細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)的積極影響，針刺能夠改善T2DM模型大鼠胰島β細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)。王栩等連續(xù)針刺T2DM模型大鼠4周，結(jié)果表明針刺可以有效降低大鼠的空腹及餐后血糖和胰島素水平，提升胰島素敏感性，改善胰島素抵抗?fàn)顩r，并促進(jìn)胰島結(jié)構(gòu)及胰島β細(xì)胞的修復(fù)。綜上，針刺治療DM主要通過(guò)抑制胰島細(xì)胞凋亡、改善胰島β細(xì)胞功能障礙、保護(hù)胰島β細(xì)胞形態(tài)以及促進(jìn)胰島β細(xì)胞內(nèi)相關(guān)基因蛋白的表達(dá)等多種機(jī)制發(fā)揮作用。這些共同作用不僅促進(jìn)了胰島β細(xì)胞的保護(hù)與再生，也為DM患者提供了一種有效的非藥物治療選擇。

3.4  脂肪代謝和能量平衡的影響

肝臟是代謝調(diào)節(jié)的中樞，是體內(nèi)能量代謝最大的作用器官。針刺通過(guò)調(diào)節(jié)甲狀腺素、胰島素和瘦素水平來(lái)影響脂肪代謝和能量平衡。研究表明，針灸能夠調(diào)整HPA軸的生理功能，加快基礎(chǔ)代謝率，從而促進(jìn)脂肪代謝，增加產(chǎn)熱，使積存的脂肪得到消耗。高珊將成功造模的52只T2DM雄性大鼠隨機(jī)分為模型組、格列美脲灌胃組和3個(gè)電針實(shí)驗(yàn)組（電針腎俞組、電針脾俞組和電針胰俞組），采用比色法測(cè)定血脂（TG）的含量，放射免疫分析法測(cè)定糖化血清蛋白（GSP）、胰島素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）等含量，結(jié)果顯示電針“胰俞”可下調(diào)大鼠CRH分泌水平。表明針刺可通過(guò)HPA軸加快T2DM大鼠的代謝，進(jìn)而促進(jìn)脂肪代謝。此外，針刺治療DM還可能通過(guò)增強(qiáng)胰島功能、減輕體重及減少食物攝入等機(jī)制起作用。綜上，針刺通過(guò)改善胰島素敏感性和胰島β細(xì)胞功能，促進(jìn)脂肪代謝和減輕體重及減少食物攝入，共同促進(jìn)了DM患者脂肪代謝和能量平衡的改善。 

4.1  針刺治療糖尿病的分子生物學(xué)機(jī)制的潛力和挑戰(zhàn)

隨著研究的深入，除已知的分子信號(hào)通路外，新的作用途徑和靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)正不斷豐富我們對(duì)針刺治療DM機(jī)制的理解，為疾病治療提供新的策略。在分子生物學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)了更多新的分子機(jī)制。在T2DM發(fā)病初期的Lepr db突變小鼠（db/db）實(shí)驗(yàn)研究中，隨著血糖水平的升高，膜聯(lián)蛋白A10（ANXA10）基因的表達(dá)水平也隨之升高。該基因編碼的蛋白導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣平衡失調(diào)和鉀誘導(dǎo)的胰島素分泌受阻，這為開(kāi)發(fā)DM早期生物標(biāo)志物提供了新的可能性。

表觀(guān)遺傳學(xué)的研究也為DM和持續(xù)的微血管及大血管并發(fā)癥提供了新的解釋框架。近些年，GWAS在探究T2DM遺傳易感性方面取得顯著成果，成功鑒定了65個(gè)與T2DM發(fā)病相關(guān)的DNA序列。如與胰島素分泌有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子7樣2（TCF7L2）、細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶5調(diào)節(jié)亞基相關(guān)蛋白1類(lèi)似物1（CDKAL1）以及與胰島素抵抗有關(guān)的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）、肥胖相關(guān)蛋白（FTO）、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子鋅指并列基因1（JAZF1）等，這些基因在胰島β細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育和功能維護(hù)以及外周胰島素抵抗的過(guò)程中扮演著至關(guān)重要的角色。此外，單基因DM的研究為探尋DM發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)提供了重要線(xiàn)索，對(duì)于早期DM患者的基因檢測(cè)和篩查具有重要意義。

盡管針刺治療DM展現(xiàn)出了顯著的治療潛力，但其在臨床應(yīng)用中仍面臨著若干挑戰(zhàn)。目前，關(guān)于針刺治療DM分子機(jī)制的研究仍然較為有限。“黎明現(xiàn)象”作為普遍存在于T1DM及T2DM中的現(xiàn)象，其機(jī)制尚未明確。雖然已有不少研究采用子午流注針刺聯(lián)合藥物治療DM，但目前還缺少證據(jù)驗(yàn)證子午流注針刺治療DM“黎明現(xiàn)象”的效果，未來(lái)仍需借助更多關(guān)于針刺對(duì)DM“黎明現(xiàn)象”的具體效果及其作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和理論支撐，并針對(duì)臨床應(yīng)用中遇到的問(wèn)題提出解決方案，以促進(jìn)這一傳統(tǒng)治療方法在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)一步應(yīng)用和發(fā)展。

4.2  針刺與傳統(tǒng)藥物治療的相互作用及其綜合應(yīng)用的可能性

針刺與傳統(tǒng)藥物治療在DM管理中的協(xié)同應(yīng)用，展現(xiàn)了其在改善胰島素抵抗、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、提高胰島素水平、降低血糖以及改善病情相關(guān)的氧化應(yīng)激等方面的顯著效果。這種綜合治療方式為DM患者提供了一種更全面和有效的治療策略。薈萃分析結(jié)果顯示，與單純西藥治療相比，針刺聯(lián)合西藥治療糖尿病腎病療效更佳。臨床研究表明，針刺聯(lián)合二甲雙胍治療能夠改善T2DM患者空腹血糖和餐后血糖水平，效果優(yōu)于單純藥物治療；針刺聯(lián)合中藥治療能改善糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者的臨床癥狀。綜上，針刺作為DM治療策略的重要組成部分，通過(guò)與常規(guī)藥物治療聯(lián)合應(yīng)用，可以發(fā)揮出更加顯著的治療效果。

4.3  目前研究的局限性和未來(lái)研究方向

盡管針刺在治療DM方面展現(xiàn)了一定的潛力，其背后的分子機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究和驗(yàn)證。本文總結(jié)了針刺治療DM的分子生物學(xué)機(jī)制，包括改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島細(xì)胞等方面，但這些機(jī)制主要運(yùn)用于針刺調(diào)控T2DM的研究，尚缺少直接證據(jù)證明針刺在改善T1DM患者血糖控制方面的效果。目前部分研究指出針刺治療對(duì)DM患者有益，但這些研究往往是非隨機(jī)對(duì)照或小規(guī)模研究。開(kāi)展大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)驗(yàn)證針刺治療DM的效果和安全性，成為當(dāng)前研究面臨的一項(xiàng)重要挑戰(zhàn)。此外，針刺作為一種傳統(tǒng)治療手段，其科學(xué)性和標(biāo)準(zhǔn)化程度相對(duì)較低，如何實(shí)現(xiàn)針刺治療DM方法的科學(xué)化、標(biāo)準(zhǔn)化，以便于臨床廣泛應(yīng)用，亦是需要解決的問(wèn)題之一。

在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展的背景下，探索針刺的微觀(guān)調(diào)控機(jī)制，實(shí)現(xiàn)針刺治療向微觀(guān)化、自然科學(xué)化方向的轉(zhuǎn)變，已成為大勢(shì)所趨。近年來(lái)，圍繞針刺治療DM的作用機(jī)制已進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)研究，取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展和突破。面對(duì)這些機(jī)遇與挑戰(zhàn)，未來(lái)的研究方向應(yīng)包括開(kāi)展大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，深入解析其顯效機(jī)制；繼續(xù)研究針?biāo)幗Y(jié)合的效用機(jī)制，明確針?biāo)幝?lián)合治療顯著療效的同時(shí)，探索針刺和藥物相互作用涉及的通路、靶點(diǎn)和細(xì)胞因子等機(jī)制，為針刺治療DM，尤其為優(yōu)化T1DM的臨床方案提供科學(xué)依據(jù)；組織權(quán)威專(zhuān)家制定針刺治療DM的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可比性和說(shuō)服力，推動(dòng)針刺治療在分子生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。

● 編輯 排版：羅宇婷

● 審核：徐暉