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易基因:上海交大王瓊團(tuán)隊(duì)揭示TGFβ-Smad信號(hào)通路和DNA甲基化在調(diào)控胚胎干細(xì)胞命運(yùn)中的作用|NC

 深圳易基因科技 2024-12-03

大家好,這里是專注表觀組學(xué)十余年,領(lǐng)跑多組學(xué)科研服務(wù)的易基因。

TGF-β超家族包括TGFβ、Activin、Nodal、BMPs等,通過受體絲氨酸/蘇氨酸激酶傳遞信號(hào),對(duì)細(xì)胞生長、分化、組織再生和癌變至關(guān)重要。Smad2和Smad3(Smad2/3)在TGFβ激活后被磷酸化,形成三聚體,可以與共同介質(zhì)Smad4結(jié)合或不結(jié)合。Smad4與Smad2和Smad3(Smad2/3)結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄調(diào)控復(fù)合體在典型的TGFβ信號(hào)通路中至關(guān)重要,但并非所有響應(yīng)都必需,不依賴Smad4為共同介質(zhì)的Smad2/3作用仍研究不足。因此研究Smad2/3在獨(dú)立于Smad4情況下如何調(diào)控mESCs譜系起始和分化,并探索這一過程中的分子機(jī)制尤為重要。

近日,上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王瓊研究員、Yanhua Du和生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院章永春團(tuán)隊(duì)合作,共同探討了TGFβ-Smad信號(hào)通路和DNA甲基化在調(diào)控小鼠胚胎干細(xì)胞(mESCs)從原始態(tài)多能性(na?ve pluripotency)向始發(fā)態(tài)多能性(primed pluripotency)轉(zhuǎn)變以及隨后的分化過程中的作用。相關(guān)研究成果以“A stepwise mode of TGFβ-SMAD signaling and DNA methylation regulates na?ve-to-primed pluripotency and differentiation”為題發(fā)表在Nature子刊《Nature Communications》上。

標(biāo)題:A stepwise mode of TGFβ-SMAD signaling and DNA methylation regulates na?ve-to-primed pluripotency and differentiation(TGFβ-SMAD信號(hào)通路和DNA甲基化模式調(diào)控原始態(tài)到始發(fā)態(tài)多能性轉(zhuǎn)換和分化)

期刊:Nature Communications

影響因子:IF 14.7

應(yīng)用技術(shù):RNA-seq、ChIP-seq、CUT&Tag、ATAC-seq(易基因金牌技術(shù))

本研究引入了一個(gè)逐步模式,其中Smad2/3通過與不同效應(yīng)因子合作來調(diào)控小鼠胚胎干細(xì)胞(mESCs)的譜系啟動(dòng)和分化。在從原始態(tài)多能性向始發(fā)態(tài)多能性轉(zhuǎn)變的過程中,Smad2/3上調(diào)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3b(Dnmt3b),建立了適當(dāng)?shù)腄NA甲基化模式,進(jìn)而使Smad2/3能夠結(jié)合到外胚層標(biāo)記基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子的低甲基化區(qū)域。因此,在Smad2/3缺失情況下,Smad4單獨(dú)不能啟動(dòng)外胚層特異性基因轉(zhuǎn)錄。當(dāng)始發(fā)態(tài)外胚層細(xì)胞開始分化時(shí),Dnmt3b在全基因組甲基化中的活躍度降低,Smad4與Smad2/3形成復(fù)合物以支持中胚層和內(nèi)胚層誘導(dǎo)。因此,缺乏Smad4的mESCs可以經(jīng)歷啟動(dòng)過程,但在下游分化中遇到困難。本研究揭示了TGFβ信號(hào)及其在細(xì)胞過程中作用的復(fù)雜機(jī)制。

研究方法

  • 使用CRISPR/Cas9編輯技術(shù)生成Smad2/3和Smad4敲除(KO)小鼠胚胎干細(xì)胞系。

  • 通過RNA測序(RNA-seq)分析野生型(WT)、Smad2/3敲除(S2/3DKO)和Smad4敲除(S4KO)細(xì)胞的差異表達(dá)基因(DEGs),以及主成分分析(PCA)、基因本體(GO)分析、基因集變異分析(GSVA)。

  • 利用染色質(zhì)免疫沉淀測序(ChIP-seq)和CUT&Tag技術(shù)研究Smad2/3和Dnmt3b的基因組結(jié)合位點(diǎn)。

  • ATAC-seq分析開放染色質(zhì)區(qū)域,以了解染色質(zhì)可及性。

  • WGBS和MeDIP分析ES和EpiLC階段WT和Dnmt3b敲除(3bKO)細(xì)胞的DNA甲基化水平。

  • 免疫共沉淀(IP)和質(zhì)譜(MS)用于鑒定與Smad2/3互作的蛋白質(zhì),包括Dnmt3b。

  • Western blot檢測特定蛋白質(zhì)的表達(dá)水平;免疫熒光檢測特定蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)和定位。

  • 體外蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作實(shí)驗(yàn):使用GST融合蛋白和His標(biāo)簽融合蛋白進(jìn)行體外拉下實(shí)驗(yàn),以研究蛋白質(zhì)間的直接相互作用。

結(jié)果圖形

(1)S2/3DKO 和 S4KO的的差異轉(zhuǎn)錄組分析

圖1:mESC分化過程中Smad2/3和Smad4的差異需求。

  1. 對(duì)野生型(WT)、Smad2/3雙敲除(S2/3DKO)和Smad4敲除(S4KO)細(xì)胞系中Smad2/3和Smad4蛋白的Western blot分析。Tubulin為對(duì)照。

  2. 對(duì)WT、S2/3DKO和S4KO在mESC(第0天,D0)和胚胎體(EB)分化4天(D4)產(chǎn)生的RNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行主成分分析(PCA)。

  3. WT、S2/3DKO或S4KO的D4 EBs的RNA-seq數(shù)據(jù)MA圖。與WT相比,在S2/3DKO或S4KO中上調(diào)(紅色)或下調(diào)(藍(lán)色)基因。每個(gè)條件分析兩個(gè)生物學(xué)重復(fù)樣本。

  4. 分別以紅色和藍(lán)色條表示上調(diào)和下調(diào)的差異表達(dá)基因(DEGs)。

  5. 在D0或D4 EBs中WT、S2/3DKO或S4KO的所有DEGs熱圖。

  6. 左側(cè)點(diǎn)線圖顯示(E)中C2和C4的平均表達(dá)模式。右側(cè)顯示C2和C4中基因的GO分析。

  7. 使用GSVA分析從D0到D4在WT、S2/3DKO和S4KO中的RNA-seq數(shù)據(jù)的譜系基因表達(dá)模式。ICM,內(nèi)細(xì)胞團(tuán);PrE,原始內(nèi)胚層;PreEpi,前外胚層;PostEpi,后外胚層;PS,原條;End,內(nèi)胚層;Mes,中胚層;Ect,外胚層;VE,內(nèi)臟內(nèi)胚層。

  8. 熱圖顯示W(wǎng)T、S2/3DKO和S4KO的mESC(D0)和D4 EBs中與外胚層相關(guān)的基因。

  9. 熱圖顯示W(wǎng)T、S2/3DKO和S4KO的mESC(D0)和D4 EBs中的PS或中胚層基因。

  10. WT、S2/3DKO和S4KO的mESC(D0)、EB D3和D4中的譜系標(biāo)記基因表達(dá)qRT-PCR分析。

(2)在Smad4缺失情況下,外胚層(Epiblast)可以形成

圖2:Smad4缺失情況下的外胚層形成。

  1. 圖表展示從mESC向EpiLC轉(zhuǎn)變過程(頂部)。mESCs在從2i+LIF培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移到含有Activin A和bFGF的N2B27培養(yǎng)基中培養(yǎng)6天后,轉(zhuǎn)變?yōu)镋piLCs。實(shí)驗(yàn)5次重復(fù),展示W(wǎng)T、S4KO、S2/3DKO以及用Smad2/3拯救的S2/3DKO在轉(zhuǎn)變過程中細(xì)胞形態(tài)變化的代表性圖像(底部)。

  2. 通過qRT-PCR分析誘導(dǎo)EpiLCs期間多能性基因(Nanog, Oct4)和著床后外胚層基因(Fgf5, Dnmt3a/3b, T)的mRNA水平。

  3. 維恩圖顯示W(wǎng)T中Smad4 ChIP-seq、WT中Smad2/3 ChIP-seq和S4KO中Smad2/3 ChIP-seq之間的重疊峰值。注釋了與7926個(gè)峰值相鄰的基因,其中標(biāo)記了始發(fā)態(tài)外胚層基因。

  4. 熱圖顯示在AC處理的S4KO D3 EBs中,Smad2/3和Smad4的ChIP-seq標(biāo)簽密度在11080個(gè)高置信度Smad2/3結(jié)合位點(diǎn)±1.5 kb基因組區(qū)域內(nèi)。SB,SB431542,TGFβR的選擇性抑制劑;AC,Activin A,Nodal/Activin受體的可用配體。

  5. Fgf5、Dnmt3a、Dnmt3b和T位點(diǎn)的基因軌跡視圖。在SB或AC處理的D3 EBs和未處理的D0 mESCs中進(jìn)行Smad2/3和Smad4 ChIP-seq。底部示意性表示RefSeq基因結(jié)構(gòu)。

(3)Dnmt3b與Smad2/3互作

圖3:Dnmt3b與Smad2/3互作。

  1. Smad2/3共免疫沉淀和質(zhì)譜(IP-MS)分析維恩圖。在WT和S4KO的D3 EBs中進(jìn)行Smad2/3 IP-MS,包括未處理的、用SB或AC處理的樣本。在所有三個(gè)比較中(S4KO與WT、S4KO+AC與S4KO+SB、S4KO與S4KO+SB)鑒定出16種蛋白質(zhì),包括Dnmt3b。

  2. 經(jīng)SB或AC添加處理后,通過使用Dnmt3b、pSmad2/3、Smad2/3和Smad4抗體的western blot實(shí)驗(yàn)分析WT和S4KO D3 EBs中Smad2/3的免疫沉淀。

  3. 在Smad2/3/4TKO細(xì)胞中,HA標(biāo)記的Smad2/3(HA-S2/3)或/和Smad4(HA-S4)被過表達(dá),進(jìn)行靶向HA的免疫沉淀western blot分析。細(xì)胞在SB或AC處理后收集。

  4. 在AC處理的WT和S4KO D3 EBs中,分析Smad2/3的染色質(zhì)結(jié)合蛋白的免疫沉淀,使用了Dnmt3b、Smad2/3、Smad4和Otx2抗體的western blot分析。

  5. 展示W(wǎng)T、S4KO和S2/3DKO D3 EBs的PLA實(shí)驗(yàn)的代表性共聚焦圖像。

  6. 在293T細(xì)胞中過表達(dá)HA標(biāo)記的Smad2(HA-S2)或Smad3(HA-S3),或/和Flag標(biāo)記的Dnmt3b(Flag-3b)。在進(jìn)行抗Flag免疫沉淀后檢測Flag和HA的western blot。

  7. 使用細(xì)菌表達(dá)的GST-Dnmt3b或GST-GFP,以及6x組氨酸標(biāo)記的Smad2(His-S2,左)或Smad3(His-S3,右)進(jìn)行GST拉下實(shí)驗(yàn)。

  8. 使用細(xì)菌表達(dá)的GST-Dnmt3b或GST,以及6x組氨酸標(biāo)記的Smad2(His-S2,左)或Smad3(His-S3,右)進(jìn)行His拉下實(shí)驗(yàn)。

(4)Smad2/3上調(diào)Dnmt3b對(duì)外胚層形成至關(guān)重要

圖4:Smad2/3上調(diào)Dnmt3b對(duì)外胚層形成非常重要。

  1. 對(duì)WT、S4KO、S2/3DKO和S2/3/4TKO細(xì)胞在EB分化(D0、D3和D4)期間的Dnmt3a、Dnmt3b、Eomes、Smad2/3和Smad4蛋白水平進(jìn)行western blot分析。

  2. mESC-EpiLC-ME兩步誘導(dǎo)方案(頂部)。將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到含有Activin A和bFGF的N2B27培養(yǎng)基中培養(yǎng)6天后,EpiLCs進(jìn)一步在加入CHIR99021的N2B27培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時(shí)以形成ME。western blot顯示W(wǎng)T、S4KO和S2/3DKO中Dnmt3a、Dnmt3b、Eomes、Smad4和Smad2/3的表達(dá)。

  3. 對(duì)WT、S2/3DKO、S4KO以及帶有Dnmt3b shRNA 1或2的S4KO細(xì)胞的EB分化(D0、D3)和EpiLC誘導(dǎo)(D0、D4、D6)期間的始發(fā)態(tài)外胚層基因(Dnmt3b、Fgf5)和多能性基因Oct4進(jìn)行qRT-PCR分析。

  4. WT、S4KO和S2/3DKO EBs中5-mC(紅色)和DAPI(藍(lán)色)染色的代表性共聚焦顯微鏡圖像。

  5. IGV視圖顯示W(wǎng)T和Dnmt3b敲除(3bKO)中Sox2位點(diǎn)在ES和EpiLC階段的WGBS信號(hào)譜。CpG島(紫色)和差異甲基化區(qū)域(DMRs)(紅色)也進(jìn)行標(biāo)記。在WT、S2/3DKO和S4KO的D3 EBs中進(jìn)行Sox2 DMR1和DMR3的DNA甲基化水平的MeDIP-qPCR分析。

  6. qRT-PCR檢測WT、S2/3DKO和S4KO細(xì)胞在EB分化前后(D0、D3、D4)的Sox2 mRNA水平。

(5)Dnmt3b獨(dú)立于Smad4介導(dǎo)Smad2/3與外胚層基因結(jié)合。

圖5:Dnmt3b獨(dú)立于Smad4介導(dǎo)Smad2/3與外胚層基因結(jié)合。

  1. Fgf5基因位點(diǎn)的WGBS、ChIP-seq和CUT&Tag分析綜合視圖。WGBS以及H3K27ac、H3K4me1和H3K4me3的ChIP-seq在ESC或EpiLC階段進(jìn)行,H3K36me3 ChIP-seq在小鼠E6.5外胚層進(jìn)行。Smad2/3 ChIP-seq在WT和S4KO的EBs中進(jìn)行(本研究),Dnmt3b CUT&Tag在WT、S4KO、WT+Dnmt3b-shRNA2(WT+3b-sh2)和S4KO+Dnmt3b-shRNA2(S4KO+3b-sh2)的EBs中進(jìn)行,F(xiàn)lag CUT&Tag實(shí)驗(yàn)在Dnmt3a-Flag或Dnmt3b-Flag細(xì)胞中進(jìn)行;WT和S4KO EBs中Dnmt3a或Dnmt3b的ChIP-seq顯示在底部。

B 在Dnmt3b-Flag EBs中68204個(gè)Dnmt3b結(jié)合位點(diǎn)±1.5 kb基因組區(qū)域內(nèi)Flag CUT&Tag的標(biāo)簽密度熱圖,以及在WT或S4KO中32717或11080個(gè)Smad2/3結(jié)合位點(diǎn)中心的Smad2/3 ChIP-seq。

C. S4KO和S4KO+3b-sh2的EBs中Smad2/3 CUT&Tag的基因軌跡視圖,靶向Fgf5、Dnmt3a和Dnmt3b位點(diǎn)。

D. 在S4KO和S4KO+3bsh2周圍7926個(gè)Smad4獨(dú)立的Smad2/3峰值的Smad2/3 CUT&Tag信號(hào)熱圖。

E. Dnmt3b依賴的Smad2/3結(jié)合位點(diǎn)峰值得分圖。標(biāo)記了與峰值相鄰的外胚層標(biāo)記基因。

F. 對(duì)WT、S2/3KO、S4KO+Scr-shRNA、S4KO+3b-Sh1或S4KO+3b-sh2細(xì)胞系的D3 EBs中Fgf5啟動(dòng)子(Fgf5_PP)、基因體(Fgf5_GB)和增強(qiáng)子(Fgf5_+30k、Fgf5_+40k和Fgf5_+56k)的Smad2/3和Dnmt3b結(jié)合進(jìn)行ChIP-qPCR分析。使用抗IgG的ChIP作為陰性對(duì)照。

易小結(jié)

本研究通過RNA-seq、ChIP-seq、CUT&Tag、ATAC-seq、WGBS等分析揭示了Smad2/3在mESCs向EpiLCs轉(zhuǎn)變過程中通過誘導(dǎo)Dnmt3b表達(dá)來調(diào)控DNA甲基化模式,從而促進(jìn)原始態(tài)多能性向始發(fā)態(tài)多能性的轉(zhuǎn)變。同時(shí)還揭示了在Smad2/3缺失情況下,Smad4單獨(dú)不能啟動(dòng)Epiblast特異性基因轉(zhuǎn)錄。在分化過程中,Dnmt3b活性降低,Smad4與Smad2/3形成復(fù)合物,支持中胚層和內(nèi)胚層的誘導(dǎo)。

總之,本研究闡明了TGFβ信號(hào)通路在細(xì)胞過程中的復(fù)雜機(jī)制,特別是Smad2/3和Smad4在mESCs的原始態(tài)多能性向始發(fā)態(tài)多能性轉(zhuǎn)變以及隨后分化中的作用,提出了一個(gè)逐步調(diào)控模型。

關(guān)于易基因染色質(zhì)免疫共沉淀測序 (ChIP-seq)

染色質(zhì)免疫共沉淀(Chromatin Immunoprecipitation,ChIP),是研究體內(nèi)蛋白質(zhì)與DNA相互作用的經(jīng)典方法。將ChIP與高通量測序技術(shù)相結(jié)合的ChIP-Seq技術(shù),可在全基因組范圍對(duì)特定蛋白的DNA結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行高效而準(zhǔn)確的篩選與鑒定,為研究的深入開展打下基礎(chǔ)。

DNA與蛋白質(zhì)的相互作用與基因的轉(zhuǎn)錄、染色質(zhì)的空間構(gòu)型和構(gòu)象密切相關(guān)。運(yùn)用組蛋白特定修飾的特異性抗體或DNA結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)錄因子特異性抗體富集與其結(jié)合的DNA片段,并進(jìn)行純化和文庫構(gòu)建,然后進(jìn)行高通量測序,通過將獲得的數(shù)據(jù)與參考基因組精確比對(duì),研究人員可獲得全基因組范圍內(nèi)某種修飾類型的特定組蛋白或轉(zhuǎn)錄因子與基因組DNA序列之間的關(guān)系,也可對(duì)多個(gè)樣品進(jìn)行差異比較。

應(yīng)用方向:

ChIP 用來在空間上和時(shí)間上不同蛋白沿基因或基因組定位

  • 轉(zhuǎn)錄因子和輔因子結(jié)合作用

  • 復(fù)制因子和 DNA 修復(fù)蛋白

  • 組蛋白修飾和變異組蛋白

技術(shù)優(yōu)勢:

  • 物種范圍廣:細(xì)胞、動(dòng)物組織、植物組織、細(xì)菌微生物多物種富集經(jīng)驗(yàn);

  • 微量建庫:只需5ng以上免疫沉淀后的DNA,即可展開測序分析;

  • 方案靈活:根據(jù)不同的項(xiàng)目需求,選擇不同的組蛋白修飾特異性抗體。

技術(shù)路線:

關(guān)于易基因全基因組重亞硫酸鹽測序(WGBS)

全基因組重亞硫酸鹽甲基化測序(WGBS)可以在全基因組范圍內(nèi)精確的檢測所有單個(gè)胞嘧啶堿基(C堿基)的甲基化水平,是DNA甲基化研究的金標(biāo)準(zhǔn)。WGBS能為基因組DNA甲基化時(shí)空特異性修飾的研究提供重要技術(shù)支持,能廣泛應(yīng)用在個(gè)體發(fā)育、衰老和疾病等生命過程的機(jī)制研究中,也是各物種甲基化圖譜研究的首選方法。

易基因全基因組甲基化測序技術(shù)通過T4-DNA連接酶,在超聲波打斷基因組DNA片段的兩端連接接頭序列,連接產(chǎn)物通過重亞硫酸鹽處理將未甲基化修飾的胞嘧啶C轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏,進(jìn)而通過接頭序列介導(dǎo)的 PCR 技術(shù)將尿嘧啶U轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏。

應(yīng)用方向:

WGBS廣泛用于各種物種,要求全基因組掃描(不錯(cuò)過關(guān)鍵位點(diǎn))

  • 全基因組甲基化圖譜課題

  • 標(biāo)志物篩選課題

  • 小規(guī)模研究課題

技術(shù)優(yōu)勢:

  • 應(yīng)用范圍廣:適用于所有參考基因組已知物種的甲基化研究;

  • 全基因組覆蓋:最大限度地獲取完整的全基因組甲基化信息,精確繪制甲基化圖譜;

  • 單堿基分辨率:可精確分析每一個(gè)C堿基的甲基化狀態(tài)。

易基因染色質(zhì)可及性-轉(zhuǎn)座酶易接近染色質(zhì)測序(ATAC-seq)

ATAC-seq(Assay for Transposase-Accessible Chromatin with high throughput sequencing)是通過使用高通量測序?qū)D(zhuǎn)座酶可接近性核染色質(zhì)區(qū)域進(jìn)行分析的一種創(chuàng)新表觀遺傳學(xué)研究技術(shù)。該技術(shù)通過轉(zhuǎn)座酶對(duì)某種特定時(shí)空下開放的核染色質(zhì)區(qū)域進(jìn)行切割,進(jìn)而獲得在該特定時(shí)空下基因組中所有活躍轉(zhuǎn)錄的調(diào)控序列。

真核生物的DNA并不是裸露的,而是被包裝成核小體形成串珠狀結(jié)構(gòu)并進(jìn)一步被折疊、包裝。而基因的轉(zhuǎn)錄,需要將這種高級(jí)結(jié)構(gòu)解開,使DNA成為可以使各種轉(zhuǎn)錄機(jī)器與其結(jié)合的裸露狀態(tài),即形成開放染色質(zhì)區(qū)域。如何鑒定開放染色質(zhì)區(qū)域呢?傳統(tǒng)的方法主要是借助和DNase-Seq、MNase-Seq及ChIP-seq。但這些方法需要的起始細(xì)胞量較大,對(duì)于少量樣本和珍稀樣本可行性不高。ATAC-Seq是一種新型的研究開放染色質(zhì)的技術(shù),利用Tn5轉(zhuǎn)座酶進(jìn)入并切割裸露的DNA,并同時(shí)連接上特異性的測序接頭。因?yàn)榍懈詈图咏宇^一步完成,因此該技術(shù)可大大降低所需細(xì)胞起始量。

技術(shù)優(yōu)勢:

(1)所需細(xì)胞起始量低。

(2)應(yīng)用范圍廣,適用于大部分物種及細(xì)胞類型。

實(shí)驗(yàn)策略:

信息分析:

易基因提供全面的表觀基因組學(xué)(DNA甲基化、DNA羥甲基化)和表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)(m6A、m5C、m1A、m7G、ac4C)、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能組學(xué)技術(shù)方案(ChIP-seq、ATAC-seq),詳詢易基因:0755-28317900。

參考文獻(xiàn):

Zhao B, Yu X, Shi J, Ma S, Li S, Shi H, Xia S, Ye Y, Zhang Y, Du Y, Wang Q. A stepwise mode of TGFβ-SMAD signaling and DNA methylation regulates na?ve-to-primed pluripotency and differentiation. Nat Commun. 2024 Nov 22;15(1):10123. pii: 10.1038/s41467-024-54433-5. doi: 10.1038/s41467-024-54433-5. PubMed PMID: 39578449.

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