毫無疑問，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是疾病治療領(lǐng)域冉冉升起的一顆新星。

2022年，《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影響因子：40.8）一項綜述[1]稱MSC是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和肺纖維化、代謝/內(nèi)分泌相關(guān)疾病、骨關(guān)節(jié)炎和心血管疾病的“潛力股”[1]。而在全球范圍內(nèi)，以干細(xì)胞對抗衰老也已經(jīng)成為一種趨勢，一種風(fēng)尚。

△《Signal Transduction and Targeted Therapy》是《Nature》旗下的新期刊

不過談到具體應(yīng)用時，人們卻分成了兩派——有人偏向使用自體MSC，堅稱：“自產(chǎn)自用”更安全，回輸?shù)母杉?xì)胞更不容易被機體代謝。而“異體派”則認(rèn)為：使用嬰兒圍產(chǎn)組織來源的異體MSC是在“變廢為寶”，不但繞過了繁瑣的采集，還獲取了生物學(xué)特性更優(yōu)異的MSC。

事實上，兩者提到的觀點都具有一定的道理。只是生活總存在各類變量，比如年齡、身體狀況，使用時效，患者承受能力等等，它們會影響干細(xì)胞的使用，也會將這個問題引向不同的答案。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），是自然組織修復(fù)再生系統(tǒng)的基礎(chǔ)之一。憑借著強大的自我更新和多向分化能力，它能向成骨細(xì)胞、成肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等成基質(zhì)譜系細(xì)胞分化。而除了出色的“可塑性”之外，MSC還具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎的特性。

更難得的是，它的來源很廣泛，在成年人的牙髓、脂肪、骨髓中都能發(fā)現(xiàn)它的身影。

這意味著，我們能從自己的身體里獲得“良藥”，并以自然的方式去“糾正”機體的疾病，修復(fù)內(nèi)里的損傷，既沒有倫理風(fēng)險，也幾乎不存在副作用。

這些優(yōu)秀的特性吸引了大批的科學(xué)家，他們陸續(xù)將自體干細(xì)胞應(yīng)用于治療糖尿病、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等等疑難雜癥，并頗有建樹，自體干細(xì)胞也被陸續(xù)寫入心力衰竭、下肢慢性缺血性疾病等疾病的專家共識里。

然而，在干細(xì)胞研究這股浪潮之中，研究者們也發(fā)現(xiàn)了自體干細(xì)胞的局限。

我們體內(nèi)的干細(xì)胞并不是一成不變的，其數(shù)量及功能都會隨著年齡的增長而出現(xiàn)“斷崖式”的滑坡。這種耗竭用數(shù)字圖形表現(xiàn)起來非常直觀，讓我們逐一來看。

2007年，間充質(zhì)干細(xì)胞之父Arnold Caplan測定了從出生到80歲的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）的含量[2]。

在新生兒期，人體骨髓MSC含量最高，每1萬個骨髓細(xì)胞里有1個是BM-MSC；而到了80歲，每200萬個骨髓細(xì)胞里只能挑出1個BM-MSC。換句話說，80歲老人的骨髓MSC含量僅有新生兒的兩百分之一，這也是為什么老年人骨折恢復(fù)特別緩慢的重要原因。

△人類骨髓中間充質(zhì)干細(xì)胞含量隨年齡變化圖

強大的擴增能力是產(chǎn)生足量干細(xì)胞，滿足臨床治療需求的基礎(chǔ)，此前，亞利桑那大學(xué)醫(yī)學(xué)院曾將參與者按照年齡分組，分別檢測了來自年輕組（＜30歲），成年組（35-50歲）和老年組（＞60歲）脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AT-MSC）的擴增能力[3]。

他們發(fā)現(xiàn)，對比40歲以下的AT-MSC，50歲以上的AT-MSC表現(xiàn)出明顯的衰老特征，如：SA-β-gal活性是鑒定衰老細(xì)胞最常用的生物標(biāo)志物，而后者的含量幾乎是前者的兩倍多。

△從年輕和老年供體分離的AT-MSC中年齡相關(guān)參數(shù)的比較

在隨后的擴增測試中，年輕組和成年組的干細(xì)胞也不出所料地擴增出更大的細(xì)胞集落，相較而言，老年組的細(xì)胞增殖速度更慢，細(xì)胞倍增時間顯著增加，最后生成的集落也很小。

亞利桑那大學(xué)醫(yī)學(xué)院還就不同年齡段MSC的分化能力做了進一步分析，具體評估AT-MSC向脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞分化的能力。其中成脂的分化潛能與年齡無關(guān)，但在比較后三者時，老年干細(xì)胞的“頹勢”再次浮現(xiàn)。

△供體年齡對 AT-MSCs 成骨潛力的影響

以上研究不難看出，年齡就像是干細(xì)胞質(zhì)量的一道道門檻，隨著歲月漸長，體內(nèi)干細(xì)胞數(shù)量、及其擴增和分化能力都會有不同程度的下滑，甚至腰斬。而這種改變勢必會影響到干細(xì)胞治療的效果。

除了年齡之外，一些疾病的存在也會“重創(chuàng)”體內(nèi)的干細(xì)胞。

2017年，《Stem Cells Translational Medicine》（影響因子：6.9）上有一則研究就證實[4]：長期患有2型糖尿病會降低干細(xì)胞的增殖能力、免疫抑制潛力及存活率。文章明確建議：當(dāng)病患患有糖尿病超過10年且較為肥胖時，不再適合使用自體干細(xì)胞進行治療。

除此以外，有文章還稱從系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和特發(fā)性血小板減少性紫癜患者骨髓中分離出的MSC存在異常形態(tài)，并伴有增殖速度減慢、和免疫調(diào)節(jié)功能下降的態(tài)勢。

這一點，從研究治療的選擇也能窺見端倪。在2022年發(fā)布的《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識》中曾提到：我國利用MSC治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者共有695例，其中691例接受異種MSC移植，只有4例接受自體MSC。

所以綜合來看，如果你年紀(jì)不超過40歲，且身體健康（沒有影響干細(xì)胞質(zhì)量的疾病或亞健康狀態(tài)），那么自體間充質(zhì)干細(xì)胞會是一個很好的選擇，除此之外，則建議選擇異體間充質(zhì)干細(xì)胞。

聽到異體，許多人第一反應(yīng)是要配型，這里我們要明晰一個概念：與造血干細(xì)胞不同，回輸異體MSC是不需要配型的，因為MSC的免疫原性很低——不表達(dá)白細(xì)胞抗原HLA-DR，且僅表達(dá)可以忽略的HLA-A、HLA-B，因此，即使異體使用也不會觸發(fā)免疫排斥反應(yīng)。

這道“豁免金牌”極大地拓寬了異體MSC的使用范圍，也讓自體與異體研究的數(shù)量走勢總體相當(dāng)，而到近些年，異體MSC研究甚至隱隱有超越之勢。

△2004-2018年間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗趨勢

為什么會這樣？這其實是多因素造成的結(jié)果。

首先，異體MSC多源自于嬰兒的圍產(chǎn)組織，如胎盤、臍帶和羊膜等，這類MSC素有“零歲細(xì)胞”之稱，生來沒有“年齡焦慮”。

2021年，愛爾蘭國立大學(xué)曾對比臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AT-MSC）和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）之間的生物學(xué)特性[5]，他們發(fā)現(xiàn)：

△ UC-MSC、AT-MSC及BM-MSC生物差異性對比，圖中額外增加表面標(biāo)志物對比

所以對比其他組織來源的MSC，UC-MSC應(yīng)該是臨床中泛用性更強，生物學(xué)特性更優(yōu)異的間充質(zhì)干細(xì)胞。

其次，在生物學(xué)特性之外，異體MSC比自體MSC更具有時效性。作為“一對一”的定制化治療，自體MSC治療要經(jīng)歷多個步驟：從患者體內(nèi)采集干細(xì)胞——在實驗室培養(yǎng)（約4周）——進行治療等步驟，這通常需要耗費一個月以上，對于需求迫切的急性疾病（如脊髓損傷、心肌梗塞等）而言，這是“致命”的缺陷。

△ 圖片為自體脂肪干細(xì)胞制備的過程，每個病患都將是一個獨立的生產(chǎn)線

相較而言，異體MSC所有的生產(chǎn)流程都可以發(fā)生在“有需求”前，生產(chǎn)藥企會提前從健康供體身上提取MSC，通過分離，擴增等步驟將其制備成藥，而后，這些藥品會被放置于倉庫凍存，靜待“隨取隨用”，因此，異體MSC是真正有望實現(xiàn)批量化、規(guī)范化生產(chǎn)的“細(xì)胞藥品”。

最后與采集繁瑣程度有關(guān)，自體干細(xì)胞的采集通常使用“骨髓穿刺”和“抽脂手術(shù)”，我們以程度較輕的抽脂舉例，手術(shù)時，醫(yī)生會將一根空心金屬管（直徑從1mm到10mm不等）伸入患者的皮下脂肪層，一邊“搗爛”脂肪，一邊連血帶脂地抽出脂肪組織。這番景象常常會“勸退”患者，而異體MSC直接省略掉了這一步驟。

△ 抽脂其實也是一種需要麻醉的外科手術(shù)

不用配型，較好生物學(xué)特性及便捷高效的使用，這些優(yōu)勢打開了異體干細(xì)胞成藥及治療更多疾病的可能性，也讓其成為了目前干細(xì)胞治療的有力選擇。

總的來說，在能保障細(xì)胞質(zhì)量的前提下，無論異體MSC還是自體MSC都能給予患者非凡的益處。但基于每個人不同的情況，40歲以下，且身體健康可選自體MSC ；40歲以上，或身體存在疾病或亞健康狀態(tài)可選異體MSC。

而隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，我們或許不再需要于自體與異體當(dāng)中“擇優(yōu)而選”，一個同時具備“自取自用”及“優(yōu)異生物學(xué)特性”的選項開始浮現(xiàn)，它就是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。

21世紀(jì)初，日本京都大學(xué)教授山中伸彌通過四個轉(zhuǎn)錄因子（OCT4、SOX2、KLF4和c-MYC），抹去了成熟纖維細(xì)胞的發(fā)育痕跡，使其退回到類似胚胎干細(xì)胞（ESC）的狀態(tài)，即iPSC。

iPSC擁有不輸ESC的“全能分化性”，能在適當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)下分化為動物體內(nèi)幾乎所有細(xì)胞類型，比如心肌細(xì)胞、胰島細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞，當(dāng)然也包括本文的主角——間充質(zhì)干細(xì)胞（iPSC-MSC）。

這極大地拓寬間充質(zhì)干細(xì)胞的來源，它意味著，我們可以無視供體的年齡與身體狀況，只需用iPS技術(shù)將供體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閕PSC，并進一步誘導(dǎo)，就可以得到具有年輕遺傳特征的iPSC-MSC。

與天然的MSC相比，iPSC-MSC的具有諸多優(yōu)勢，據(jù)國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》今年10月發(fā)表的一篇論文[6]表示：

△ 論文：誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的間充質(zhì)干細(xì)胞：能否成為細(xì)胞治療的新星

這種優(yōu)勢也延續(xù)到了疾病治療里面。研究者發(fā)現(xiàn)：iPSC-MSC所展現(xiàn)的功能與傳統(tǒng)MSC類似，同樣具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進組織修復(fù)，也同樣在治療缺血和炎癥相關(guān)病癥——如心肌梗死、下肢缺血、炎癥性腸病和急性肺損傷等疾病上展現(xiàn)出不俗的潛力。而得益于突出的性質(zhì)，iPSC-MSC在骨關(guān)節(jié)炎、椎間盤退變等研究中的治療效果要優(yōu)于傳統(tǒng)MSC。

豐富的來源、充足的數(shù)量、良好的治療效果、高度同質(zhì)性、還有能夠有效解決免疫排斥及倫理問題，iPSC-MSC就像一個集“自體”與“異體”優(yōu)勢于一體，且生物學(xué)特性還要更上一層樓的“最佳選項”，被科學(xué)家們視作未來細(xì)胞療法的關(guān)鍵細(xì)胞來源，也引領(lǐng)著干細(xì)胞新的治療方向。