心房顫動(dòng)是高齡老年常見心律失常,顯著增加心力衰竭、血栓栓塞事件及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。為規(guī)范年齡≥80歲高齡心房顫動(dòng)患者抗凝管理,中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)血栓防治分會(huì)特制定《高齡心房顫動(dòng)患者抗凝治療中國專家共識(shí)2024》。

1高齡心房顫動(dòng)特點(diǎn)

1.1高齡心房顫動(dòng)流行病學(xué)特點(diǎn)心房顫動(dòng)患病率隨增齡而顯著增加,≥80歲高齡人群心房顫動(dòng)患病率顯著上升,80~84歲人群患病率為6.52%,95歲以上高達(dá)8.18%。在≥80歲高齡心房顫動(dòng)患者中,男女比例約為1.2︰1。

1.2高齡患者心房顫動(dòng)發(fā)生危險(xiǎn)因素高齡患者心房顫動(dòng)發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果。增齡是重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素,隨著增齡,高齡心房顫動(dòng)患者常出現(xiàn)多種慢病共存,這些疾病相互作用和影響,增加心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。共病需要多種藥物治療,勢必會(huì)增加藥物間相互作用,影響心房顫動(dòng)治療效果。對(duì)于共病高齡心房顫動(dòng)患者,需采取綜合管理策略。

1.3高齡心房顫動(dòng)患者的心房顫動(dòng)篩查篩查是高齡心房顫動(dòng)預(yù)防和管理的首要環(huán)節(jié)。通?？赏ㄟ^觸摸脈搏來初步判斷脈律是否規(guī)整。目前越來越多具有相關(guān)應(yīng)用程序的智能設(shè)備如智能手機(jī)、腕表等可長時(shí)間追蹤脈律,因而更加便捷實(shí)用,但確診有賴于心電圖檢查,包括常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖、24h動(dòng)態(tài)心電圖(Holter)、長程Holter監(jiān)測、遠(yuǎn)程心電監(jiān)測等。

專家建議1:高齡心房顫動(dòng)的篩查需結(jié)合多種方法,建議首選Holter,并根據(jù)患者具體情況制定個(gè)性化篩查方案。

1.4高齡心房顫動(dòng)患者血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)心房顫動(dòng)患者心室不規(guī)則搏動(dòng)使心臟泵血功能遭受影響,同時(shí)由于高齡老年心室順應(yīng)性下降,心房顫動(dòng)時(shí)心排血量通常低于正常水平。長期心室律不規(guī)律和心排血量變化會(huì)加重心臟負(fù)擔(dān),導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺氧、損傷和纖維化,進(jìn)而引發(fā)心力衰竭。高齡心房顫動(dòng)由于心臟儲(chǔ)備功能低下,更易發(fā)生心力衰竭和缺血事件,同時(shí)由于血管壁彈性下降、凝血功能亢進(jìn)等因素,血栓形成風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加,一旦血栓形成并脫落則可引發(fā)嚴(yán)重栓塞事件如腦卒中、心肌梗死等。

1.5高齡心房顫動(dòng)重要器官生理功能變化對(duì)抗栓藥物的影響高齡心房顫動(dòng)重要器官生理功能變化可直接影響藥物吸收、分布、代謝和排泄,因而增加藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。高齡患者多存在肝腎功能減退,這是導(dǎo)致包括華法林等抗凝藥物出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床需根據(jù)患者具體情況相應(yīng)調(diào)整劑量。對(duì)不能接受標(biāo)準(zhǔn)劑量直接口服抗凝藥(directoralanticoagulant,DOAC)的高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)(non-valvularatrialfibrillation,NVAF)患者,低劑量DOAC治療能顯著降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。

專家建議2:高齡心房顫動(dòng)抗凝治療應(yīng)基于患者個(gè)體情況如器官功能、出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)等因素綜合評(píng)估后確定方案。

2高齡老年心房顫動(dòng)的診斷及分類與分期

2.1心房顫動(dòng)診斷體表單導(dǎo)聯(lián)心電圖(≥30s)或標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖(≥10s)顯示P波消失,代之以大小、形態(tài)及時(shí)限均不規(guī)則的顫動(dòng)波(f波),RR間期絕對(duì)不規(guī)則。

2.2心房顫動(dòng)分類同一般年齡人群。

2.3心房顫動(dòng)分期根據(jù)心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展不同階段將心房顫動(dòng)分為4期:心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)期、心房顫動(dòng)前期、心房顫動(dòng)期和永久性心房顫動(dòng)期(表1)。

專家建議3:建議將高齡心房顫動(dòng)作為一種連續(xù)性疾病進(jìn)行管理,進(jìn)行準(zhǔn)確分類和分期有助于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及診療策略選擇。

3高齡心房顫動(dòng)患者的評(píng)估

3.1高齡心房顫動(dòng)患者綜合評(píng)估高齡心房顫動(dòng)患者綜合評(píng)估(comprehensivegeriatricassessment):包括基本健康狀況評(píng)估(如生命體征、既往史、用藥史及癥狀評(píng)估等)、營養(yǎng)膳食評(píng)估、日常生活能力評(píng)估日常生活活動(dòng)能力量表(activitiesofdailyliving,ADL)和工具性日常生活活動(dòng)能力量表(instrumental activities of daily living,IADL)]、認(rèn)知功能評(píng)估、衰弱評(píng)估、步態(tài)異常與跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、共病狀態(tài)及多重用藥評(píng)估等,可參考《老年健康綜合評(píng)估與管理系統(tǒng)應(yīng)用指南》。

3.1.1營養(yǎng)膳食評(píng)估營養(yǎng)狀態(tài)直接影響老年人身體健康、疾病管理及生活質(zhì)量。可參照簡化版微型營養(yǎng)評(píng)估量表(mininutritionalassessmentshortform,MNA-SF)。

3.1.2日常生活能力評(píng)估通常采用ADL和IADL來評(píng)估老年人活動(dòng)能力,可以應(yīng)用IADL評(píng)估。

3.1.3衰弱評(píng)估對(duì)于高齡老年進(jìn)行衰弱評(píng)估,可參照表2進(jìn)行初步評(píng)估,具體方法可參考《老年人衰弱預(yù)防中國專家共識(shí)》。

3.1.4步態(tài)和平衡功能可通過計(jì)時(shí)起立-步行測驗(yàn)、Berg平衡量表(Bergbalancescale)、Tinetti步態(tài)和平衡量表(Tinettiperformanceorientedmobilityassessment)測量,可參考《老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)綜合管理專家共識(shí)》。

3.1.5高齡老年患者共病特征可能對(duì)用藥安全性產(chǎn)生影響,其多重用藥安全評(píng)估具體可參考《高齡老年共病患者多重用藥安全性管理專家共識(shí)》。

專家建議4:高齡心房顫動(dòng)患者抗凝治療前推薦進(jìn)行老年綜合評(píng)估,包括一般情況、營養(yǎng)、衰弱、步態(tài)異常及跌倒風(fēng)險(xiǎn)、共病與多種用藥等。

3.2高齡心房顫動(dòng)患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)CHA2DS2-VASc評(píng)分是目前應(yīng)用最廣泛的腦卒中/血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。2024年歐洲心臟病學(xué)會(huì)推出的心房顫動(dòng)管理指南將該評(píng)分中性別項(xiàng)去除,改為CHA2DS2-VA評(píng)分。根據(jù)該評(píng)分,≥80歲高齡患者均為腦卒中高?；颊?均應(yīng)接受抗凝治療。心房撲動(dòng)與心房顫動(dòng)具有等同腦卒中風(fēng)險(xiǎn),抗凝管理與心房顫動(dòng)相仿。由于CHA2DS2-VASc評(píng)分在慢性腎病等特定人群中表現(xiàn)欠佳,全球抗凝劑實(shí)地登記研究-心房顫動(dòng)(GARFIELD-AF)及我國學(xué)者推出的CAS評(píng)分等新型風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)加入了吸煙狀況、腎病和癡呆癥等額外變量,有助于特定高齡患者在CHA2DS2-VASc評(píng)分基礎(chǔ)上進(jìn)行更精準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)分層。

專家建議5:根據(jù)CHA2DS2-VASc評(píng)分或CHA2DS2-VA評(píng)分,高齡老年均為腦卒中/血栓栓塞高危人群,在無禁忌證時(shí),應(yīng)積極考慮抗凝治療。

3.3高齡心房顫動(dòng)患者抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估高齡心房顫動(dòng)常合并多種基礎(chǔ)疾病,同時(shí)是高出血風(fēng)險(xiǎn)人群。HAS-BLED評(píng)分是目前較廣泛的抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,但該評(píng)分在高齡患者中難以區(qū)分真正出血高?；颊呤蛊鋺?yīng)用受限;此外,高齡老年心房顫動(dòng)臨床復(fù)雜性也是影響預(yù)后的重要因素,如貧血、衰弱、跌倒風(fēng)險(xiǎn)、認(rèn)知功能障礙及多重用藥等均增加抗凝治療的復(fù)雜度。心房顫動(dòng)抗凝的其他出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括HEMORR2HAGES評(píng)分(肝、腎疾病、酒精濫用、惡性腫瘤、年齡≥75歲、血小板計(jì)數(shù)或功能降低、再出血風(fēng)險(xiǎn)、未控制的高血壓、貧血、遺傳因素、過度跌倒風(fēng)險(xiǎn)、腦卒中)和ATRIA評(píng)分(貧血、腎病、年齡≥75歲、既往出血、高血壓)。這些評(píng)分工具較HAS-BLED增加了多個(gè)可能導(dǎo)致高齡老年患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加的非特異因素(如惡性腫瘤、過度跌倒風(fēng)險(xiǎn)及貧血等),在HAS-BLED評(píng)分基礎(chǔ)上對(duì)特定人群可進(jìn)一步精準(zhǔn)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。2024年歐洲心臟病學(xué)會(huì)推出的心房顫動(dòng)管理指南不推薦首先使用HAS-BLED等出血評(píng)分指導(dǎo)抗凝治療,強(qiáng)調(diào)應(yīng)首先管理可糾正的出血危險(xiǎn)因素(如血壓控制、酒精攝入、避免不必要的抗血小板藥物或抗炎藥物使用)。臨床醫(yī)師應(yīng)兼顧腦卒中與出血風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡,重視兩者的動(dòng)態(tài)變化和相互重疊作用,每次復(fù)查時(shí)均應(yīng)重新進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。

專家建議6:(1)建議對(duì)高齡心房顫動(dòng)進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,優(yōu)先管理可糾正的出血危險(xiǎn)因素。(2)高齡患者的臨床復(fù)雜性可影響抗凝治療策略,推薦在積極管理共病及合并癥基礎(chǔ)上應(yīng)用抗凝治療。

4高齡心房顫動(dòng)患者的抗凝治療

4.1高齡老年心房顫動(dòng)抗凝治療現(xiàn)狀抗凝治療可有效預(yù)防高齡心房顫動(dòng)患者腦卒中發(fā)生。新型DOAC已成為心房顫動(dòng)和靜脈血栓的首選和標(biāo)準(zhǔn)療法。RCT證據(jù)支持DOAC的安全性和有效性,不需頻繁監(jiān)測凝血功能及更易管理,新診斷高齡心房顫動(dòng)DOAC應(yīng)用不斷增加,但仍然存在的出血風(fēng)險(xiǎn)使其應(yīng)用并未充分,我國高齡心房顫動(dòng)患者僅26.4%接受了DOAC治療。同時(shí),高齡心房顫動(dòng)人群本身即被視為脆弱群體,常合并認(rèn)知障礙、多重用藥、多病共存等,血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)更高,尤其是衰弱、跌倒等相關(guān)出血事件增加等顧慮,使DOAC應(yīng)用更加不充分或劑量不足,還可因貧血、體質(zhì)量過輕、腎功能受損等原因中止使用。因此,高齡心房顫動(dòng)患者使用抗凝劑情況復(fù)雜,應(yīng)全面綜合評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)及凈獲益后,制定個(gè)體化抗凝決策。對(duì)有高出血風(fēng)險(xiǎn)的高齡心房顫動(dòng)患者,抗凝治療更具挑戰(zhàn)性。

專家建議7:(1)抗凝治療是預(yù)防高齡心房顫動(dòng)患者血栓栓塞事件的最有效方法,但高出血風(fēng)險(xiǎn)等使抗凝治療并不充分。(2)抗凝治療前應(yīng)全面綜合評(píng)估,權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)后決定個(gè)體化抗凝方案。(3)NVAF首選DOAC抗凝治療。

4.2高齡心房顫動(dòng)患者抗凝治療啟動(dòng)時(shí)機(jī)及抗凝藥物種類選擇持續(xù)超過48h的任何類型高齡心房顫動(dòng),無抗凝禁忌證時(shí),均應(yīng)啟動(dòng)抗凝治療。復(fù)發(fā)的陣發(fā)性心房顫動(dòng),應(yīng)立即開始抗凝治療。目前抗凝藥物包括兩類:維生素K拮抗劑(vitaminKantagonists,VKA)及DOAC。瓣膜性心房顫動(dòng),嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率≤15ml/min和極低體質(zhì)量患者),應(yīng)選用華法林進(jìn)行抗凝;NVAF首選DOAC,或患者不愿接受華法林、華法林應(yīng)用后國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(internatinalnormalizedratio,INR)波動(dòng)顯著患者也可選擇DOAC。

專家建議8:(1)持續(xù)超過48h的任何類型高齡心房顫動(dòng),無抗凝禁忌證時(shí)均應(yīng)啟動(dòng)抗凝治療。(2)復(fù)發(fā)的陣發(fā)性心房顫動(dòng),應(yīng)立即開始抗凝治療。(3)瓣膜性心房顫動(dòng)選擇VKA,NVAF首選DOAC。

4.3高齡心房顫動(dòng)患者應(yīng)用DOACDOAC目前有兩類,可逆性直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群酯)和Ⅹa凝血因子直接抑制劑(利伐沙班和艾多沙班)?，F(xiàn)有RCT證據(jù)表明,3種DOAC療效均與華法林相似或更優(yōu),且在老年和體弱患者更安全,其中艾多沙班還可顯著減少老年心房顫動(dòng)患者大出血事件。高齡心房顫動(dòng)患者應(yīng)用DOAC時(shí)仍需綜合評(píng)估,特別是合并共病的出血風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示,接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的高齡人群臨床凈效益優(yōu)于接受低劑量人群;故建議使用標(biāo)準(zhǔn)DOAC劑量,并密切監(jiān)測出血事件。由于DOAC均不同程度從腎臟清除,治療時(shí)必須考慮肌酐清除率(creatinineclearance,CrCl),以避免過量應(yīng)用和出血。利伐沙班(35%)從腎臟清除比例較低,在CrCl15~30ml/min之間時(shí)可首選。但CrCl<15ml/min時(shí)避免使用任何DOAC,應(yīng)選用華法林?？鼓陂g應(yīng)定期監(jiān)測腎功能以糾正可改變的腎功能衰退,并適當(dāng)調(diào)整DOAC劑量。有研究顯示,利伐沙班可降低冠心病,包括心肌梗死和急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acutecoronarysyndrome,ACS)事件風(fēng)險(xiǎn),建議冠心病合并心房顫動(dòng)時(shí)首選(表3)。

由于特定DOAC的不同代謝途徑,在應(yīng)用DOAC之前必須始終評(píng)估藥物相互作用,如合用某些抗心律失常藥物需減少DOAC劑量(決奈達(dá)隆、維拉帕米、地爾硫、胺碘酮等);應(yīng)用多種抗腫瘤藥、抗癲癇藥和抗真菌藥都禁止使用DOAC。

專家建議9:(1)高齡心房顫動(dòng)患者是出血高風(fēng)險(xiǎn)人群,應(yīng)用DOAC期間應(yīng)密切觀察和監(jiān)測。(2)準(zhǔn)確評(píng)估腎功能有助預(yù)測出血風(fēng)險(xiǎn),并根據(jù)CrCl選擇DOAC種類和劑量;CrCl30~50ml/min應(yīng)適當(dāng)減少DOAC用量。(3)CrCl15~29ml/min時(shí),可首選利伐沙班;CrCl<15ml/min以下時(shí)避免使用任何DOAC,考慮應(yīng)用華法林,冠心病合并心房顫動(dòng)患者建議首選利伐沙班。(4)DOAC應(yīng)用期間需綜合評(píng)估衰老、虛弱、貧血、認(rèn)知障礙和跌倒風(fēng)險(xiǎn)等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn),注意潛在藥物間相互作用。

4.4高齡心房顫動(dòng)患者華法林治療強(qiáng)有力證據(jù)表明,機(jī)械心臟瓣膜患者無論年齡大小,都應(yīng)終身使用VKA抗凝治療。心臟機(jī)械瓣置換術(shù)后、中重度二尖瓣狹窄、嚴(yán)重慢性腎臟病(CrCl≤15ml/min)、極低體質(zhì)量等合并心房顫動(dòng)患者,僅可應(yīng)用VKA治療。高齡心房顫動(dòng)患者應(yīng)用華法林期間應(yīng)常規(guī)監(jiān)測凝血功能,維持INR1.6~2.5。建議起始每天1次服用華法林2.5~3mg,每3天復(fù)查1次INR,根據(jù)INR及時(shí)調(diào)整藥物劑量,直至INR達(dá)標(biāo);之后每周復(fù)查1次,2周后如INR達(dá)標(biāo)可每月復(fù)查1次INR。華法林治療主要問題是出血,顱內(nèi)出血在80歲以后顯著增加,尤其是在治療的第1~3個(gè)月。高齡患者HAS-BLED評(píng)分≥3分、出血史、合用NSAID、虛弱、貧血等,大出血發(fā)生率增高,應(yīng)給予嚴(yán)密監(jiān)測和評(píng)估。使用期間充分向患者說明藥物間相互作用、維生素K食物攝入建議、遵醫(yī)囑服用、按時(shí)監(jiān)測凝血功能以及密切觀察出血反應(yīng)等,可減少出血不良事件。最新心房顫動(dòng)指南強(qiáng)調(diào)VKA治療的高質(zhì)量管理,使治療目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(timeintherapeuticrange,TTR)>70%以上,確保有效性和安全性。

專家建議10:(1)華法林適用于心臟機(jī)械瓣置換、中重度二尖瓣狹窄、嚴(yán)重慢性腎臟病(eGFR≤15ml/min)、極低體質(zhì)量等心房顫動(dòng)患者。(2)應(yīng)用華法林應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行臨床監(jiān)測,評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn),維持INR1.6~2.5。(3)充分考慮藥物間相互作用、維生素K食物攝入、良好指導(dǎo)教育等,有助減少華法林不良反應(yīng)發(fā)生。(4)重視華法林治療高質(zhì)量管理,保持TTR>70%以上,可確保安全性和有效性。

4.5高齡心房顫動(dòng)患者抗凝治療并發(fā)出血的處置及停藥指征高齡老人發(fā)生出血并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,特別是顱內(nèi)出血。多達(dá)25%~50%高齡心房顫動(dòng)患者因出血而停用抗凝劑。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測和評(píng)估,盡早識(shí)別危及生命的大出血,并迅速控制出血、穩(wěn)定生命體征。輕微出血可繼續(xù)服用抗凝劑,但應(yīng)密切監(jiān)測出血加重可能,必要時(shí)停用抗凝劑并對(duì)癥處理;嚴(yán)重出血或致命性大出血,需立即停止抗凝治療,根據(jù)情況給予特異性逆轉(zhuǎn)劑、輸血或新鮮冷凍血漿(freshfrozenplasma,FFP)、凝血酶復(fù)合物等支持治療。關(guān)鍵部位出血(例如顱內(nèi)、眼部、胸部、腹部、心包、腹膜后)、危及生命或?qū)σ话憧刂拼胧┓磻?yīng)欠佳的大出血,可給予特異性抗凝逆轉(zhuǎn)劑治療。依達(dá)賽珠單抗用于達(dá)比加群酯;安得塞奈(andexanetalfa,AA)用于FⅩa抑制劑;非特異性4因子凝血酶原復(fù)合物濃縮物(Four-factorprothrombincomplexconcentrate,4F-PCC)可作為挽救生命的措施。華法林相關(guān)出血,可根據(jù)體質(zhì)量及INR靜脈注射維生素K和(或)4F-PCC。4F-PCC的劑量為每劑25U/kg體質(zhì)量,最高2500U,AA的劑量根據(jù)藥品說明書而定(圖1)。對(duì)有生命危險(xiǎn)的大出血、或局部治療不能控制出血源者必要時(shí)可進(jìn)行內(nèi)鏡、放射或外科機(jī)械止血。

專家建議11:(1)高齡老年發(fā)生出血并發(fā)癥可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn),這是停用抗凝劑導(dǎo)致血栓栓塞的重要原因。(2)小出血可繼續(xù)服用抗凝劑,如加重則停用抗凝劑,穩(wěn)定后盡快重啟。(3)出現(xiàn)臨床相關(guān)大出血或致命性大出血,應(yīng)立即停用抗凝劑并對(duì)癥治療。(4)對(duì)威脅生命的大出血可應(yīng)用特異性抗凝逆轉(zhuǎn)劑,必要時(shí)應(yīng)用內(nèi)鏡、放射或外科機(jī)械止血等治療。

4.6高齡心房顫動(dòng)患者出血后重啟抗凝治療的時(shí)機(jī)及藥物選擇高齡心房顫動(dòng)患者抗凝出血后是否恢復(fù)以及何時(shí)恢復(fù)抗凝需進(jìn)行綜合評(píng)估,考慮出血部位、嚴(yán)重程度、血栓形成、再出血風(fēng)險(xiǎn)、是否存在可改變的出血風(fēng)險(xiǎn)因素(包括高齡、肝病、腎功能衰竭、癌癥、血小板減少癥、抗血小板藥物使用、高劑量DOAC、INR控制不佳的過度抗凝等)。如存在多發(fā)顱內(nèi)微出血、無法逆轉(zhuǎn)或治療的出血原因、自發(fā)出血、未控制的高血壓、長期酒精攝入、冠狀動(dòng)脈介入治療后雙聯(lián)抗血小板治療等情況,一般傾向不重啟抗凝。

對(duì)于出血原因消除的高齡患者通?？苫謴?fù)抗凝治療。一般胃腸道出血有效控制1周后可重啟抗凝治療。顱內(nèi)出血患者需經(jīng)多學(xué)科綜合評(píng)估腦卒中獲益和再出血風(fēng)險(xiǎn),7~8周后考慮重啟DOAC。由于高齡患者腦微出血較常見,特別是合并腦淀粉樣血管病時(shí)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加,因此,建議重啟抗凝之前進(jìn)行頭顱磁敏感加權(quán)成像(susceptibilityweightedimaging,SWI)檢查,評(píng)估是否存在腦淀粉樣血管病和腦微出血。此外,非創(chuàng)傷性/自發(fā)性病因(如高血壓腦實(shí)質(zhì)出血、缺血性腦卒中、慢性硬膜下出血等)通常與較高的復(fù)發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),是否適合恢復(fù)及何時(shí)恢復(fù)有賴于個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)-獲益綜合評(píng)估。對(duì)有高血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn),且有恢復(fù)抗凝相對(duì)或絕對(duì)禁忌證者,可考慮左心耳封堵術(shù)。

高齡老年、低體質(zhì)量或體弱NVAF患者,可首選艾多沙班,其次達(dá)比加群酯和利伐沙班。鑒于高齡患者依從性和認(rèn)知功能問題,可選擇1次/d的DOAC,如利伐沙班或艾多沙班。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測肝腎功能、出血癥狀和體征,并密切隨訪(表4)。

專家建議12:(1)高齡心房顫動(dòng)患者出血后應(yīng)在全面評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-獲益后,確定是否重啟抗凝;繼發(fā)性出血原因消除后可恢復(fù)抗凝;胃腸道出血有效控制1周后一般可重啟抗凝。(2)顱內(nèi)出血患者經(jīng)多學(xué)科綜合評(píng)估腦卒中獲益和再出血風(fēng)險(xiǎn),7~8周后考慮重啟DOAC。(3)重啟抗凝之前建議進(jìn)行SWI檢查,明確是否存在腦淀粉樣血管病和腦微出血。(4)對(duì)具有高血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)者,可考慮左心耳封堵術(shù)。(5)重啟DOAC應(yīng)重視個(gè)體化,首選艾多沙班,其次達(dá)比加群酯和利伐沙班:選擇1次/d的DOAC可提高依從性;應(yīng)密切監(jiān)測和隨訪,避免出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

5高齡心房顫動(dòng)患者抗凝治療的實(shí)驗(yàn)室檢查及監(jiān)測

5.1高齡心房顫動(dòng)患者抗凝治療的實(shí)驗(yàn)室檢查

5.1.1VKA類抗凝劑實(shí)驗(yàn)室檢查華法林是VKA類最常用藥物,利用INR反映華法林抗凝強(qiáng)度。華法林治療窗較窄,治療強(qiáng)度控制不當(dāng)可導(dǎo)致出血或抗凝無效,定期評(píng)估抗凝治療強(qiáng)度和穩(wěn)定性至關(guān)重要。TTR用于評(píng)估華法林治療的有效性和穩(wěn)定性,TTR越高,預(yù)防血栓栓塞的有效性和安全性越好。

專家建議13:推薦高齡患者INR為1.6~2.5,維持TTR>70%,計(jì)算TTR時(shí)應(yīng)包括不少于6個(gè)月的INR監(jiān)測值。

5.1.2DOAC的實(shí)驗(yàn)室檢查

(1)凝血酶抑制劑———達(dá)比加群酯活化

部分凝血活酶時(shí)間(activatedpartialthromboplastintime,aPTT):aPTT會(huì)隨達(dá)比加群酯濃度升高延長。大多數(shù)接受達(dá)比加群酯治療患者aPTT比值>1.2(患者aPTT/正常對(duì)照aPTT),因此aPTT可用于達(dá)比加群酯抗凝效果的定性評(píng)估。正常aPTT可以排除高于治療劑量的達(dá)比加群酯,不能排除治療范圍內(nèi)的達(dá)比加群酯。不同廠家的aPTT試劑敏感性不一,且aPTT還會(huì)受狼瘡抗凝物、內(nèi)源性因子缺乏等因素影響。所以,在應(yīng)用aPTT評(píng)估患者抗凝治療狀態(tài)時(shí)應(yīng)綜合分析。

凝血酶時(shí)間(thrombintime,TT):達(dá)比加群酯可使TT延長,且TT對(duì)達(dá)比加群酯有很高敏感性。使用不同試劑檢測時(shí),低于30μg/L濃度的達(dá)比加群酯可使TT明顯延長,50μg/L或更高濃度達(dá)比加群酯可使TT高出檢測范圍上限。正常TT可以表明幾乎沒有達(dá)比加群酯作用。

稀釋凝血酶時(shí)間(dilutedTT,dTT):為克服TT試驗(yàn)太敏感,將1份患者血漿用3份正常人混合血漿稀釋,加入固定量凝血酶啟動(dòng)凝血反應(yīng),檢測dTT,同時(shí)測定含有已知濃度達(dá)比加群酯血漿樣本的dTT進(jìn)行定標(biāo),將患者血漿檢測出的dTT與該標(biāo)準(zhǔn)曲線比對(duì),即可得到達(dá)比加群酯濃度,范圍為0~500μg/L。

ecarin蛇毒凝固時(shí)間(ecarinclottingtime,ECT):ecarin蛇毒特異地激活凝血酶原,產(chǎn)生不穩(wěn)定的凝血酶,該凝血酶可被達(dá)比加群酯抑制,從而測定達(dá)比加群酯抗凝活性。纖維蛋白原和凝血酶缺乏會(huì)影響測試準(zhǔn)確性。達(dá)比加群酯血漿濃度與ECT結(jié)果呈線性。ECT試驗(yàn)改進(jìn)后出現(xiàn)ecarin蛇毒發(fā)色試驗(yàn),是將ecarin蛇毒加入血漿樣本中,通過發(fā)色底物測量不穩(wěn)定凝血酶產(chǎn)生。ecarin蛇毒發(fā)色試驗(yàn)不是基于血漿凝固的實(shí)驗(yàn),所以不受纖維蛋白原影響。ecarin蛇毒的檢測不受肝素干擾,在使用肝素的情況下會(huì)有更大應(yīng)用價(jià)值。

專家建議14:(1)aPTT和TT可作為達(dá)比加群酯抗凝藥物的篩查試驗(yàn),采用dTT或者ECT可定量檢測達(dá)比加群酯血藥濃度,與金標(biāo)準(zhǔn)有很好相關(guān)性。

(2)直接FⅩa抑制劑利伐沙班、艾多沙班的實(shí)驗(yàn)室檢查

凝血酶原時(shí)間(prothrombintime,PT):利伐沙班對(duì)PT影響最強(qiáng),其次是艾多沙班。PT隨利伐沙班濃度增長而延長,不同試劑敏感性不同。對(duì)于艾多沙班,PT延長在服藥后2h達(dá)峰值,但影響有限,可變性多,致使PT不適合艾多沙班抗凝效果的常規(guī)篩查試驗(yàn)。

抗FⅩa試驗(yàn)(發(fā)色底物法):抗FⅩa試驗(yàn)測定利伐沙班類的原理。利伐沙班類藥物直接與FⅩa結(jié)合并滅活FⅩa,剩余的FⅩa水解發(fā)色底物S-2765,釋放出黃色對(duì)硝基苯胺,其顏色深淺與血漿中利伐沙班類藥物濃度呈負(fù)相關(guān)(圖2)。

專家建議15:PT可作為利伐沙班類抗凝藥的篩查試驗(yàn),采用抗FⅩa試驗(yàn)可定量檢測利伐沙班血藥濃度,與金標(biāo)準(zhǔn)有很好相關(guān)性。

5.2高齡心房顫動(dòng)患者抗凝治療的動(dòng)態(tài)監(jiān)測及策略調(diào)整

5.2.1華法林抗凝治療的動(dòng)態(tài)監(jiān)測及策略調(diào)整

華法林抗凝療效確切,但不同個(gè)體有效劑量變異幅度較大且有效治療窗較窄,且其抗凝作用易受多種食物和藥物影響,應(yīng)在用藥過程中定期監(jiān)測凝血功能及INR。年齡≥75歲、肝腎功能減退等是華法林抗凝出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高齡患者應(yīng)平衡血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)后將INR維持在有效值低限。

專家建議16:高齡或出血高?；颊逫NR為1.6~2.5,如6個(gè)月內(nèi)2次INR>5.0或<1.5,或1次INR>8.0,均為INR不穩(wěn)定,應(yīng)積極尋找引起INR波動(dòng)原因。

5.2.2DOAC抗凝治療的動(dòng)態(tài)監(jiān)測及策略調(diào)整

(1)推薦非緊急情況下,對(duì)高齡患者進(jìn)行DOAC檢查。在監(jiān)測藥物濃度時(shí),患者應(yīng)服藥5次或以上使DOAC趨于穩(wěn)定狀態(tài)。在下一次服藥前,測定血漿DOAC谷濃度,血漿濃度值應(yīng)在相應(yīng)的濃度范圍內(nèi)。(2)緊急情況下,急性出血和確定適當(dāng)逆轉(zhuǎn)抗凝方案時(shí),測定DOAC濃度有助于確定其對(duì)出血的影響,確定何時(shí)進(jìn)行干預(yù)。推薦根據(jù)血漿DOAC濃度使用逆轉(zhuǎn)劑,達(dá)比加群酯濃度在嚴(yán)重出血患者>50μg/L。高出血風(fēng)險(xiǎn)需處理時(shí)>30μg/L,可考慮使用。

專家建議17:(1)使用DOAC發(fā)生大出血或致命性出血風(fēng)險(xiǎn)較低,無須反復(fù)監(jiān)測凝血狀況。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重出血或血栓栓塞事件、需手術(shù)操作時(shí)、明顯肝腎功能異常、出現(xiàn)可疑藥物相互作用或過量用藥時(shí)需及時(shí)檢測凝血狀況。(2)高齡、腎功能受損及存在其他出血高危險(xiǎn)因素者需相應(yīng)減少DOAC劑量,避免引起嚴(yán)重出血。對(duì)已接受DOAC進(jìn)行抗凝治療的患者,應(yīng)定期復(fù)查肝腎功能并調(diào)整抗凝方案,必要時(shí)應(yīng)停用DOAC或轉(zhuǎn)換為華法林。

6特定共病高齡心房顫動(dòng)患者的抗凝治療

6.1高齡心房顫動(dòng)患者合并缺血性腦卒中的抗凝治療心房顫動(dòng)與缺血性腦卒中在高齡老年群體中并存的比例高。目前國內(nèi)外相關(guān)指南,一致推薦口服抗凝藥物用于NVAF缺血性腦卒中,以降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),相關(guān)共識(shí)并未明確年齡分層。目前無確切文獻(xiàn)指導(dǎo)高齡心房顫動(dòng)合并缺血性腦卒中口服抗凝藥物治療。兩項(xiàng)研究顯示,心房顫動(dòng)合并既往腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作者,DOAC對(duì)復(fù)發(fā)缺血性腦卒中、顱內(nèi)出血及全因死亡的復(fù)合事件療效優(yōu)于VKA且與年齡分層無顯著相關(guān),即使最年長老年亦同樣有效。高齡患者缺血及出血風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加,且由于器官功能衰退、多種疾病共存,進(jìn)一步增加了高齡心房顫動(dòng)合并缺血性腦卒中急性期抗凝治療的復(fù)雜性。2018年EHRA提出以腦卒中臨床嚴(yán)重程度(美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分)來確定抗凝時(shí)機(jī)。2021年AHA/ASA建議在急性缺血性腦卒中發(fā)生后2~14d啟動(dòng)抗凝,高危出血轉(zhuǎn)化患者建議延遲14d后再開始抗凝。

TIMING和ELAN是針對(duì)泛年齡段心房顫動(dòng)合并急性缺血性腦卒中后DOAC啟動(dòng)時(shí)間的RCT研究。TIMING研究發(fā)現(xiàn),早期(≤4d)DOAC抗凝不劣于延遲(5~10d)抗凝,且癥狀性腦出血、大出血總體發(fā)生率低]。該試驗(yàn)入組高比例高齡患者,≥75歲占67.6%,超高齡(>84歲)超過1/4(28.6%)。ELAN研究2組年齡的中位數(shù)分別為77歲和78歲。該研究中腦卒中嚴(yán)重程度以基線梗死部位及體積大小確定,結(jié)果顯示,早期抗凝組30d包括缺血性腦卒中復(fù)發(fā)、全身栓塞性事件、嚴(yán)重顱外出血、癥狀性顱內(nèi)出血及血管性死亡的復(fù)合事件發(fā)生率較延遲抗凝組降低1.18%。TIMING和ELAN的研究結(jié)果對(duì)高齡心房顫動(dòng)合并急性缺血性腦卒中患者是適用和可參考的。

專家建議18:(1)高齡心房顫動(dòng)患者急性腦卒中后再發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高,根據(jù)臨床嚴(yán)重程度和權(quán)衡出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)后,可考慮重啟抗凝治療,優(yōu)選DOAC。(2)結(jié)合目前指南推薦及最新RCT研究,建議在聯(lián)合美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分和腦卒中影像綜合評(píng)估腦卒中類型、全面考慮高齡心房顫動(dòng)合并急性缺血性腦卒中患者整體狀況基礎(chǔ)上,選擇個(gè)體化抗凝時(shí)機(jī)。

6.2高齡心房顫動(dòng)患者合并出血性腦卒中(intracranialhemorrhage,ICH)的抗凝治療ICH包括腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血。一項(xiàng)卒中登記數(shù)據(jù)(中位年齡79歲)顯示,首次發(fā)生腦出血患者中21.9%合并心房顫動(dòng)]。

2023年一項(xiàng)薈萃分析提示,口服抗凝藥可明顯降低發(fā)生嚴(yán)重缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),出血事件無增加。此外,啟動(dòng)抗凝劑與避免抗凝劑患者在全因死亡、1年后死亡或依賴性方面也無差異。

目前尚無確切證據(jù)指導(dǎo)高齡心房顫動(dòng)合并ICH重啟抗凝治療的時(shí)機(jī)和藥物選擇(參考4.2部分)。亞洲心房顫動(dòng)腦卒中預(yù)防科學(xué)聲明建議有顱內(nèi)出血病史者,應(yīng)根據(jù)腦卒中二級(jí)預(yù)防獲益和ICH復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素,制定個(gè)體化抗凝方案。ENGAGEAF-TIMI試驗(yàn)對(duì)≥80歲心房顫動(dòng)患者艾多沙班60mg、30mg和艾多沙班30mg、華法林治療的缺血和出血預(yù)后的對(duì)比研究顯示,30mg/d艾多沙班治療時(shí)大出血事件低于60mg/d及華法林,且缺血性事件無增加;提示即使目前無減量標(biāo)準(zhǔn),高齡老年心房顫動(dòng)也可考慮減低抗凝藥物劑量。腦小血管病患者腦微出血、繼發(fā)于腦血管淀粉樣變的腦葉出血、自發(fā)性或與華法林相關(guān)腦出血在老年患者中較常見,且可增加ICH風(fēng)險(xiǎn),重啟抗凝治療前建議進(jìn)行腦SWI檢查。

專家建議19:(1)高齡心房顫動(dòng)合并ICH重啟口服抗凝藥治療的時(shí)機(jī)和藥物選擇應(yīng)采用個(gè)性化定制方案。(2)抗凝治療前應(yīng)篩查腦淀粉樣變性、腦微出血等高風(fēng)險(xiǎn)因素。(3)高齡高出血風(fēng)險(xiǎn)患者可考慮使用低劑量抗凝藥物。

6.3高齡心房顫動(dòng)合并腫瘤的抗凝治療腫瘤患者發(fā)生心房顫動(dòng)顯著高于非腫瘤人群,合并心房顫動(dòng)的發(fā)生率隨年齡增長顯著增高,由于腫瘤患者病理生理狀態(tài)復(fù)雜,血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)均增加。一項(xiàng)英國人群研究發(fā)現(xiàn)合并乳腺癌或前列腺癌心房顫動(dòng)患者,腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無腫瘤者。研究發(fā)現(xiàn)特別是血液系統(tǒng)惡性腫瘤、肺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌及合并肝腎功能不全者出血風(fēng)險(xiǎn)更高。

現(xiàn)有心房顫動(dòng)指南推薦應(yīng)對(duì)栓塞風(fēng)險(xiǎn)增高的心房顫動(dòng)患者進(jìn)行抗凝治療,但高齡腫瘤患者并發(fā)心房顫動(dòng),抗凝治療因高出血風(fēng)險(xiǎn)面臨挑戰(zhàn)。一項(xiàng)英國流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)>85歲高齡心房顫動(dòng)合并腫瘤患者口服抗凝處方率最低。一項(xiàng)日本前瞻性多中心ANAFIE隊(duì)列研究對(duì)>75歲心房顫動(dòng)患者研究發(fā)現(xiàn),腫瘤組和無腫瘤組腦卒中/全身性栓塞事件的2年發(fā)生率相似。腫瘤組患者大出血發(fā)生率、全因死亡發(fā)生率和凈臨床結(jié)局發(fā)生率均高于非腫瘤組患者。與華法林相比,進(jìn)展性腫瘤患者未觀察到DOAC與腦卒中/全身性栓塞事件、大出血等風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。

專家建議20:(1)對(duì)栓塞風(fēng)險(xiǎn)增高的高齡心房顫動(dòng)合并腫瘤患者抗凝治療是合理的,但進(jìn)行特異性治療或高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者,抗凝治療應(yīng)謹(jǐn)慎。(2)華法林、DOAC均可作為高齡心房顫動(dòng)合并腫瘤患者的治療藥物。

6.4高齡心房顫動(dòng)患者合并衰弱的抗凝治療一項(xiàng)大樣本薈萃分析發(fā)現(xiàn),心房顫動(dòng)患者合并衰弱風(fēng)險(xiǎn)約為40%,高齡老年心房顫動(dòng)患者合并衰弱的風(fēng)險(xiǎn)最高可達(dá)82%。

衰弱與跌倒發(fā)生呈正相關(guān),反復(fù)跌倒會(huì)顯著增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn),因此衰弱和反復(fù)跌倒成為臨床不對(duì)患者進(jìn)行抗凝的常見原因之一。薈萃研究顯示,合并衰弱的心房顫動(dòng)患者使用抗凝藥物比例低于無衰弱心房顫動(dòng)患者。不建議將合并衰弱作為高齡老年心房顫動(dòng)患者抗凝治療的禁忌證,應(yīng)充分評(píng)估患者血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn),權(quán)衡抗凝治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)后決定。

一項(xiàng)薈萃分析顯示,與華法林相比,心房顫動(dòng)合并衰弱患者服用DOAC可降低缺血性腦卒中和全因死亡風(fēng)險(xiǎn),且大出血與顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)更低。ELDERCARE-AF研究亞組分析,納入≥80歲心房顫動(dòng)合并衰弱患者,發(fā)現(xiàn)小劑量艾多沙班(15mg/d)可顯著減少腦卒中或系統(tǒng)性血栓事件,且不顯著增加出血事件。因此,對(duì)于合并衰弱的高齡老年心房顫動(dòng)患者,首次處方抗凝藥物時(shí)可考慮優(yōu)選DOAC,并酌情減少藥物劑量。對(duì)高齡心房顫動(dòng)患者,是否應(yīng)將VKA轉(zhuǎn)換為DOAC仍存爭議。一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照研究顯示,對(duì)高齡心房顫動(dòng)合并衰弱者,將INR指導(dǎo)的VKA轉(zhuǎn)換為DOAC與出血事件增多相關(guān),而血栓栓塞事件發(fā)生并未減少。

專家建議21:(1)不建議將合并衰弱作為高齡老年心房顫動(dòng)患者抗凝治療的禁忌證,應(yīng)充分評(píng)估患者血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn),權(quán)衡抗凝治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)后決定。嚴(yán)重衰弱及疾病終末期患者不適合抗凝治療。(2)對(duì)合并衰弱的高齡心房顫動(dòng)患者抗凝治療可優(yōu)先選擇DOAC,對(duì)既往長期服用VKA的高齡心房顫動(dòng)患者,可繼續(xù)使用VKA。

6.5高齡心房顫動(dòng)患者合并心力衰竭的抗凝治療高齡心力衰竭患者常合并心房顫動(dòng)。高齡、心力衰竭及常伴發(fā)的腎功能不全等決定了血栓事件的高危特征和抗凝重要性,出血風(fēng)險(xiǎn)因素也更復(fù)雜,包括高齡、抗血小板治療、肝腎功能不全、貧血、多種藥物治療、跌倒、虛弱等。良好權(quán)衡血栓與出血收益是抗凝治療的關(guān)鍵基礎(chǔ)。HAS-BLED評(píng)分等可能無法準(zhǔn)確反映抗凝治療帶來的額外出血風(fēng)險(xiǎn)。目前共識(shí)認(rèn)為,DOAC對(duì)高齡心房顫動(dòng)血栓預(yù)防作用不劣于華法林,而大出血風(fēng)險(xiǎn)低于華法林。尚無確切臨床證據(jù)支持最優(yōu)DOAC選擇。美國老年醫(yī)學(xué)會(huì)將華法林、利伐沙班和達(dá)比加群酯列入潛在不適當(dāng)藥物名單中,建議≥80歲患者應(yīng)慎用。

專家建議22:高齡心房顫動(dòng)患者合并心力衰竭時(shí),血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,需要個(gè)體化權(quán)衡利弊。DOAC對(duì)高齡心房顫動(dòng)患者血栓預(yù)防療效不劣于華法林,而大出血風(fēng)險(xiǎn)低于華法林,推薦DOAC優(yōu)先于華法林選擇。

6.6高齡心房顫動(dòng)合并瓣膜病臨床上將瓣膜性心房顫動(dòng)定義為與血流動(dòng)力學(xué)顯著相關(guān)的中重度二尖瓣狹窄及人工機(jī)械心臟瓣膜相關(guān)心房顫動(dòng),瓣膜性心臟病(valvularheartdisease,VHD)稱為歐洲心律學(xué)會(huì)(EuropeanHeartRhythmSociety,EHRA)1型,其他原因心房顫動(dòng)為NVAF,簡稱EHRA2型VHD。

臨床上高齡1型VHD合并心房顫動(dòng)相對(duì)少見?，F(xiàn)有研究表明,≥80歲患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加同時(shí)血栓栓塞事件和全因死亡率與普通人群無差異。指南推薦抗凝藥物選擇華法林,我國建議治療INR目標(biāo)范圍1.6~2.5。

對(duì)于高齡2型VHD合并心房顫動(dòng)患者,大型RCT研究及亞組分析表明,DOAC對(duì)減少腦卒中或全身性栓塞療效較華法林更優(yōu),且DOAC顱內(nèi)出血更少,但并未降低伴有心房顫動(dòng)的2型VHD心房顫動(dòng)患者總體病死率。DOAC對(duì)高齡患者血栓栓塞預(yù)防和副反應(yīng)療效可能更優(yōu)于華法林,依從性更好,不同DOAC間存在細(xì)微差異。

對(duì)生物瓣膜(外科手術(shù)或介入治療)或瓣膜修復(fù)術(shù)后患者,抗凝劑選擇存在一定爭議,如經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(transcatheteraorticvalveimplantation,TAVI)術(shù)后。針對(duì)2型VHD生物瓣或瓣膜修復(fù)合并心房顫動(dòng)患者研究顯示,DOAC不增加腦卒中、出血或死亡風(fēng)險(xiǎn),發(fā)生大出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林更低。但是目前達(dá)比加群酯和利伐沙班的研發(fā)商并不建議上述藥物應(yīng)用于人工心臟生物瓣膜置換術(shù)患者。對(duì)置換生物瓣膜的心房顫動(dòng)患者采用DOAC進(jìn)行抗凝治療時(shí),應(yīng)與患者詳細(xì)溝通,共同制訂決策。

專家建議23:(1)高齡心房顫動(dòng)患者合并中重度二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣膜,出血風(fēng)險(xiǎn)增加,但血栓栓塞事件和全因死亡率無差異,推薦華法林治療。(2)高齡心房顫動(dòng)合并非VHD患者,推薦優(yōu)先選擇DOAC。(3)高齡心房顫動(dòng)合并生物瓣膜或瓣膜修復(fù)術(shù)后,除TAVI外,DOAC治療不劣于華法林,推薦DOAC或華法林治療。

6.7高齡心房顫動(dòng)合并心肌病擴(kuò)張型心肌病高齡心房顫動(dòng)患者抗凝,其循證證據(jù)來源于RCT研究的心力衰竭亞組,建議個(gè)體化權(quán)衡抗凝與出血的收益。目前共識(shí)指出,DOAC對(duì)高齡心房顫動(dòng)血栓預(yù)防效果不劣于華法林,而大出血風(fēng)險(xiǎn)低于華法林。

肥厚型心肌病(hypertrophiccardiomyopathy,HCM)心房顫動(dòng)發(fā)生率顯著升高,心房顫動(dòng)發(fā)生時(shí)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)亦顯著升高。即使CHA2DS2-VASc評(píng)分為0,發(fā)生栓塞事件的概率也很高。HCM相關(guān)心房顫動(dòng)被認(rèn)為是一種嚴(yán)重并發(fā)癥,與患者腦卒中的高風(fēng)險(xiǎn)以及病死率增加有關(guān)。近年多數(shù)指南建議,所有HCM合并心房顫動(dòng)患者第1次臨床心房顫動(dòng)發(fā)作后即應(yīng)開始口服抗凝劑治療,即使只有單次心房顫動(dòng)短暫發(fā)作亦如此。積極抗凝治療已顯著降低了HCM患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。臨床證據(jù)表明,DOAC與華法林對(duì)HCM合并心房顫動(dòng)患者出血風(fēng)險(xiǎn)和抗凝效果療效無明顯差異。兩項(xiàng)來自美國和韓國的大型HCM和心房顫動(dòng)患者真實(shí)世界數(shù)據(jù)表明,DOAC治療對(duì)降低血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)與VKA治療相似,除不增加出血風(fēng)險(xiǎn)外,對(duì)降低病死率和顱內(nèi)出血更具優(yōu)勢。由于HCM特殊的解剖和血流動(dòng)力學(xué)特征,HCM合并心房顫動(dòng)的節(jié)律控制也受到臨床重視,控制心室率的策略對(duì)于無癥狀(或癥狀輕微)心房顫動(dòng)患者具有良好療效。對(duì)大多數(shù)癥狀明顯且生活質(zhì)量受損的心房顫動(dòng)患者,特別是心臟儲(chǔ)備顯著不良的高齡患者,恢復(fù)和維持竇性心律必要性更強(qiáng)。

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變性(transthyroidhormoneproteincardiacamyloidosis,TTRCA)患者有明顯的限制性心肌病表型,高齡患者發(fā)病多見,且伴心房顫動(dòng)比例顯著升高。血栓栓塞事件是TTRCA伴發(fā)心房顫動(dòng)常見并發(fā)癥,且TTRCA左心耳血栓發(fā)生率也升高,抗凝效果亦較差,即使經(jīng)過28d規(guī)范抗凝治療,其左心房血栓比例仍可達(dá)43%。同時(shí),由于淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致血管壁脆弱,更易發(fā)生出血。鑒于該類患者出血發(fā)生率高、抗凝禁忌證多或盡管進(jìn)行了抗凝治療但仍發(fā)生心房血栓的患者,左心耳封堵術(shù)可能是TTRCA患者重要替代方案。

專家建議24:(1)高齡HCM相關(guān)心房顫動(dòng)是一種嚴(yán)重并發(fā)癥。建議所有HCM合并心房顫動(dòng)患者第1次臨床心房顫動(dòng)發(fā)作后即開始口服抗凝治療,DOAC優(yōu)于華法林。由于HCM特殊血流動(dòng)力學(xué)特征,建議優(yōu)選節(jié)律控制。(2)高齡心房顫動(dòng)合并限制性心肌病,特別是TTRCA患者,血栓風(fēng)險(xiǎn)及出血風(fēng)險(xiǎn)均顯著升高,推薦DOAC優(yōu)于華法林。可考慮左心耳封堵術(shù)作為TTRCA患者重要替代方案。

7高齡心房顫動(dòng)患者心臟手術(shù)后抗凝治療

7.1高齡心房顫動(dòng)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneouscoronaryintervention,PCI)術(shù)后抗凝治療高齡PCI合并心房顫動(dòng)抗凝曾是過去10年研究的熱點(diǎn)。高齡患者由于較高出血風(fēng)險(xiǎn)等特殊性,對(duì)藥物的選擇和使用提出了更高要求。PCI合并心房顫動(dòng)患者,抗血栓治療管理的關(guān)鍵是良好平衡出血、冠狀動(dòng)脈缺血事件和腦卒中風(fēng)險(xiǎn),抗血小板和抗凝藥物的合理聯(lián)合具有嚴(yán)峻挑戰(zhàn)性。多項(xiàng)RCT表明,與三聯(lián)抗血栓療法相比,雙聯(lián)(單抗血小板聯(lián)合DOAC抗凝治療)療法具有更好安全性,減少三聯(lián)抗栓治療應(yīng)用時(shí)間已被證實(shí)可明顯減少出血事件?？鼓翱寡“迓?lián)合治療時(shí),DOAC比VKA具有更好安全性,尤其是大出血發(fā)生率顯著降低,應(yīng)該優(yōu)先考慮包含DOAC的雙聯(lián)抗栓治療策略。高強(qiáng)度抗凝方案時(shí)間已明顯縮短,ESC、AHA和國內(nèi)指南均已將三聯(lián)抗栓治療應(yīng)用減少至PCI后7d。對(duì)于經(jīng)過術(shù)前綜合評(píng)估需PCI的高齡患者,可以良好耐受該種抗凝方案。此外,超過50%~70%接受包含阿司匹林抗血栓治療方案的患者,同時(shí)接受質(zhì)子泵抑制劑治療有助于減少消化道癥狀。

專家建議25:(1)高齡心房顫動(dòng)患者ACS接受PCI術(shù)以及慢性冠狀動(dòng)脈綜合征接受擇期PCI術(shù)后,建議采用三聯(lián)抗栓治療1周,繼以DOAC聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗栓方案治療6~12個(gè)月,1年后可單獨(dú)使用DOAC。(2)高齡心房顫動(dòng)患者PCI術(shù)后接受包含ASA的抗血栓治療方案時(shí),使用包括質(zhì)子泵抑制劑在內(nèi)的黏膜保護(hù)治療可能有助于減少消化道癥狀。

7.2高齡心房顫動(dòng)患者冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronaryarterybyassgraft,CABG)術(shù)后抗凝高齡CABG后合并心房顫動(dòng)患者,臨床多見于CABG多年后伴發(fā)心房顫動(dòng),按照指南可以采用單一抗凝治療對(duì)CABG進(jìn)行二級(jí)預(yù)防及心房顫動(dòng)抗凝,推薦DOAC單藥治療。正在進(jìn)行抗凝治療的高齡心房顫動(dòng)患者即將進(jìn)行CABG時(shí),術(shù)前應(yīng)全面評(píng)估實(shí)施CABG時(shí)圍術(shù)期血栓、心力衰竭以及感染等復(fù)雜問題。目前指南推薦應(yīng)擇期行CABG,抗凝治療在術(shù)前停用,不進(jìn)行橋接治療。術(shù)后推薦單一抗血小板藥物(阿司匹林或氯吡格雷)與DOAC聯(lián)合治療1年,之后根據(jù)CHA2DS2-VASc評(píng)分,可以DOAC單藥治療或低劑量阿司匹林+DOAC。

CABG術(shù)后心房顫動(dòng)是目前研究的一個(gè)熱點(diǎn),CABG本身對(duì)凝血功能影響較大,CABG術(shù)后房顫動(dòng)雖然大多數(shù)是短暫一過性的,但發(fā)作超過24~48h高血栓風(fēng)險(xiǎn)患者,建議在口服抗血小板基礎(chǔ)上加用抗凝治療。高齡患者采用單一抗血小板藥物+DOAC,避免三聯(lián)抗血栓治療。新近多個(gè)研究顯示,CABG術(shù)后心房顫動(dòng)患者可能與非手術(shù)心房顫動(dòng)患者病理生理機(jī)制存在不同,其血栓發(fā)生率相對(duì)較低,接受DOAC治療者,血栓栓塞和病死率與未接受抗凝治療的患者相似,但出血風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,如果患者心房顫動(dòng)已轉(zhuǎn)為竇性心律,常規(guī)4周抗凝治療不僅不能減少栓塞,尚可能增加出血事件。

專家建議26:(1)病情穩(wěn)定的CABG術(shù)后1年以上的高齡心房顫動(dòng)患者,推薦單用抗凝治療,DOAC優(yōu)于華法林。(2)慢性心房顫動(dòng)擇期CABG圍術(shù)期,抗凝治療在術(shù)前停用,不進(jìn)行橋接治療,術(shù)后單一抗血小板藥物(阿司匹林或氯吡格雷)與DOAC聯(lián)用1年,之后可DOAC單藥治療。

7.3高齡心房顫動(dòng)患者非心臟手術(shù)或操作圍術(shù)期抗凝 高齡心房顫動(dòng)圍術(shù)期抗凝由手術(shù)本身大小、基礎(chǔ)狀況、綜合評(píng)估決定,抗凝治療臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)在手術(shù)決策中必須綜合考慮,包括圍術(shù)期血栓和出血的高危因素、抗凝橋接、停用與恢復(fù)等?？蓞⒄掌胀挲g圍術(shù)期抗凝治療指南。

專家建議27:(1)高齡心房顫動(dòng)患者,拔牙、根管治療等小型牙科手術(shù)、皮膚科表淺手術(shù)、白內(nèi)障、青光眼等眼科小手術(shù)、胃腸鏡檢查等出血風(fēng)險(xiǎn)較低的小手術(shù),圍術(shù)期不建議停用抗凝治療。(2)應(yīng)用DOAC的高齡心房顫動(dòng)患者,擇期手術(shù)建議手術(shù)前1~2d(高出血風(fēng)險(xiǎn))停用利伐沙班或艾多沙班,達(dá)比加群酯根據(jù)肌酐清除率和出血風(fēng)險(xiǎn)在術(shù)前1~4d停用,DOAC在圍術(shù)期停用時(shí),無需肝素類橋接治療。條件允許情況下,術(shù)后24h恢復(fù)DOAC治療,高出血風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后48~72h恢復(fù)DOAC。(3)應(yīng)用華法林的高齡患者,建議在擇期手術(shù)前5d停用華法林,不需肝素類橋接治療;條件允許情況下,術(shù)后24h以常規(guī)劑量恢復(fù)華法林治療,高出血風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后48~72h恢復(fù)。血栓風(fēng)險(xiǎn)極高者,如CHA2DS2-VASc評(píng)分≥7分高齡心房顫動(dòng)患者,可考慮給予肝素橋接治療。

7.4主動(dòng)脈瓣介入治療的心房顫動(dòng)患者抗凝治療 TAVI是治療嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄的重要微創(chuàng)手術(shù),9%~40%的TAVI患者出現(xiàn)心房顫動(dòng),增加了血栓形成風(fēng)險(xiǎn),其全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2倍以上。ENVISAGE-TAVIAF研究納入患者年齡明顯高于其他臨床試驗(yàn)10~20歲,平均年齡達(dá)82歲,結(jié)果表明,與VKA相比,艾多沙班有更好的依從性和有效性,但出血風(fēng)險(xiǎn)也更高,特別是胃腸道大出血,即使是低劑量組出血事件也顯著增多?，F(xiàn)有指南共識(shí)均已涉及高齡患者,甚至大多數(shù)資料直接來源于高齡患者,抗凝治療可基本依照現(xiàn)有指南,同時(shí)仍應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則。中國TAVI指南建議,合并心房顫動(dòng)的TAVI患者終身口服抗凝藥,并依據(jù)CHA2DS2-VASc評(píng)分,選用VKA或新型口服抗凝劑。高齡患者應(yīng)充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)并對(duì)出血事件進(jìn)行詳細(xì)預(yù)估,口服VKA抗凝患者,應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格INR監(jiān)測教育。

專家建議28:高齡TAVI伴發(fā)心房顫動(dòng)患者抗凝治療是必要的,建議終身服用口服抗凝藥物,DOAC對(duì)華法林在血栓出血事件上優(yōu)勢并不明顯,甚至胃腸道出血比例更高,推薦使用VKA(首選)或DOAC進(jìn)行抗凝治療。

來源：高齡心房顫動(dòng)患者抗凝治療中國專家共識(shí)(2024)[J]. 中華老年心腦血管病雜志2024年10月 第26卷 第10期 ChinJGeriatrHeartBrainVesselDis,Oct2024,Vol26,No.10

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