近十年來，膿毒癥和膿毒性休克（感染性休克）的發(fā)病率及死亡率持續(xù)上升，其死亡率已分別超過 20% 及 50%[1]。合理的使用糖皮質激素 (GCs)，可調節(jié)免疫反應和減少炎癥因子的產(chǎn)生，改善血管對血管活性藥物的反應能力，從而逆轉休克，降低病死率 [2]。

目前，國內外指南 [3-4]推薦：對于膿毒性休克患者，在經(jīng)過充分的液體復蘇及血管活性藥物治療后如果血流動力學仍不穩(wěn)定，建議靜脈使用氫化可的松。臨床常用的糖皮質激素種類眾多，為何首選氫化可的松？讓我們一起來看看吧！

糖皮質激素治療膿毒性休克的作用機制

2008 年美國重癥醫(yī)學會（SCCM）[5]就提出了危重癥相關性皮質醇功能不全（CIRCI）的概念，其病理特點為下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能障礙、皮質醇代謝改變及組織皮質醇抵抗，可導致強烈及持久的促炎癥反應。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克患者 CIRCI 患病率可高達 40%，超炎癥狀態(tài)可造成患者對補液和血管活性藥物反應不佳的頑固性低血壓 [6]。因此，外源性皮質激素的補充可緩解皮質醇相對不足的問題，抑制炎性細胞的合成，逆轉休克。

臨床常用糖皮質激素的藥理特性

表 1 氫化可的松、甲潑尼龍及地塞米松的藥理特性

注：表中糖代謝、鹽代謝比值均以氫化可的松作為 1 計；等效劑量以氫化可的松作為標準計

氫化可的松 (皮質醇) 為人體內天然的 GCs, 由腎上腺皮質束狀帶合成及分泌, 作用時間短、起效快，對 HPA 軸影響較小，是最符合人體生理性的 GCs，適用于生理性替代治療；地塞米松作為長效的 GCs，抗炎作用強，但對 HPA 軸抑制作用明顯, 不利于腎上腺功能恢復，故不推薦用于 CIRCI 患者 [6]。

為何首選氫化可的松？

1. 有效性研究

20 世紀 70～80 年代，大劑量糖皮質激素 (甲潑尼龍 30 mg/kg 或地塞米松 3～6 mg/kg) 因抗炎作用強勁，曾廣泛應用于膿毒性休克患者。但 1984 年，Sprung 等 [7]的研究顯示，給予感染性休克患者 3 mg/kg 地塞米松或 30 mg/kg 甲潑尼龍治療，治療組和對照組在 24 h 后逆轉血壓及病死率方面無明顯差異；此外，1987 年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》的一項多中心隨機研究顯示，與安慰劑組相比，甲潑尼龍組在逆轉休克方面沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異，但 14 天的病死率明顯升高 [8]。至此，大劑量糖皮質激素治療方案逐漸被否定。

隨后，對于小劑量氫化可的松的研究開始受到臨床關注。在 2002 年，Annane 等 [9]多中心研究發(fā)現(xiàn)，治療組靜注小劑量氫化可的松，可降低 28 天病死率和對血管活性藥物的依賴性；2018 年的 APROCCHSS 研究（納入 1241 例患者的多中心、雙盲、隨機對照試驗）顯示，氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松組可降低膿毒性休克患者 90 天的病死率（43.0% vs 49.1%, P = 0.03），且其不需要使用血管加壓藥的天數(shù)和無器官功能衰竭天數(shù)均顯著高于安慰劑組 [10]；另一項 ADRENAL 研究發(fā)現(xiàn)，氫化可的松組患者的休克持續(xù)時間、機械通氣時間及 ICU 滯留時間中位數(shù)（IQR）更短，需要輸血的發(fā)生率更低 [11]。

2. 安全性研究

糖皮質激素用于膿毒性休克患者相關的不良反應包括：繼發(fā)感染；高鈉血癥；高血糖；消化道出血；神經(jīng)肌肉無力等。

Cronin 等 [12]進行的大劑量糖皮質激素治療感染性休克的 meta 分析顯示，大劑量糖皮質激素可能增加病死率 [相對危險度 (RR)= 1.13]、二重感染率 (RR = 1.70) 以及消化道出血發(fā)生率 (RR = 1.17)；而 Dipayan[2]對 46 項 RCT 進行系統(tǒng)回顧及薈萃分析，結果表明小劑量氫化可的松可降低患者住院/長期死亡率（RR 0.94），但可能會增加神經(jīng)肌肉無力（RR 1.21），高鈉血癥（RR 1.64）和高血糖（RR 1.13）的發(fā)生，對胃腸道出血 、繼發(fā)感染、心肌梗死和中風的影響尚不確定。

故基于臨床有效性及安全性考慮，2024 年 SCCM 更新的關于 CIRCI 指南認為，膿毒性休克患者使用糖皮質激素利大于弊，并推薦膿毒性休克患者使用小劑量氫化可的松輔助治療。

氫化可的松的用法用量及注意事項

1. 用法用量：

目前，糖皮質激素治療膿毒性休克的最佳劑量和持續(xù)時間仍是持續(xù)研究的領域，通常不建議使用大劑量/短療程（＞ 400 mg/d 氫化可的松當量，療程 ＜ 3 d）。

2021 年指南 [3]推薦，對于成人膿毒性休克并需要持續(xù)血管升壓藥治療的患者，建議靜脈注射氫化可的松，劑量為 200 mg/d，每 6 h 靜脈注射 50 mg 或連續(xù)輸注；推薦開始使用去甲腎上腺素或腎上腺素 ≥ 0.25 μg/(kg·min) 后至少 4 h 應用。

而 2024 年關于 CIRCI 指南 [2]認為，無論血管活性藥物劑量大小，糖皮質激素對于需要使用血管活性藥物的膿毒性休克患者均有益處。指南中附表 4 給出常見的治療方案為：靜脈注射氫化可的松，劑量為 200 mg/d，每 6 h 靜脈注射 50 mg 或連續(xù)輸注（可同時 ± 氟氫可的松 50 μg/d 腸內給藥），持續(xù) 7 天或直到轉出 ICU。

2. 注意事項

（1）目前國內氫化可的松注射劑有 3 種，分別為氫化可的松注射液、醋酸氫化可松注射液、注射用氫化可的松琥珀酸鈉。由于氫化可的松注射液輔料中含有 50% 乙醇，故禁用于對乙醇過敏患者，且靜脈滴注時須充分稀釋至 0.2 mg/mL , 需用大劑量時應改用不含乙醇的注射用氫化可的松琥珀酸鈉；醋酸氫化可的松注射液屬于混懸液，含有增溶劑聚山梨酯 80 及防腐劑硫柳汞等，僅限于肌內注射，且日劑量不超過 40 mg[13]。

（2）氫化可的松注射液中含有乙醇，應避免與甲硝唑、頭孢哌酮、頭孢曲松等可抑制乙醛脫氫酶活性的藥物聯(lián)用，以免引起雙硫侖反應 (如出現(xiàn)潮紅、皮疹、胸悶、氣短、惡心、嘔吐、呼吸困難、血壓下降等)。

（3）用藥期間須密切監(jiān)測血壓、血糖、血鈉及血鉀等指標，觀察有無消化道出血、神經(jīng)肌肉無力、中風、心肌梗死、繼發(fā)性感染等癥狀，如出現(xiàn)不良反應，及時采取相應的處理措施。

本文審核：南方醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院 副主任藥師 鄧艷輝

本文轉自丁香園用藥時間