本文是紐約大學醫(yī)學院生物化學和分子藥理學教授Itai Yanai和杜塞爾多夫海因里?！ずＤ髮W生物信息學教授Martin J. Lercher發(fā)表在Genome Biology的系列評論文章。原文標題“What is the question?”現(xiàn)標題為譯者所加。

文章借用諾獎得主Fran?ois Jacob提出的“夜間科學”概念，講述作者在科研過程中探究假設和問題方面的心得。不同于大眾視野中井然有序、邏輯嚴謹?shù)摹叭臻g科學”，“夜間科學”是指在提出假設之前的探索過程——想法尚未成熟的時候，科學有其跳脫、含混、盲目的另一面（參見前文“不發(fā)論文的時候，科學家們都在晚上做什么？”）。

翻譯 | 周舒義

公眾對科學的最大誤解，是認為科學家致力于解決問題。實際上，科學家主要是在創(chuàng)造問題。我們之前介紹了弗朗索瓦·雅各布（Fran?ois Jacob）提出的日間科學和夜間科學的概念：朝著既定目標前進，在實驗室或電腦前解決問題，這是日間科學；思緒自在游蕩，產(chǎn)生新想法，發(fā)現(xiàn)隱藏的聯(lián)系，這是夜間科學。把科學想象成一個邏輯嚴密、循序逐步的過程當然比較容易。但正是在夜間科學這一不可預測、徘徊不定的過程中，會產(chǎn)生新的問題，為新發(fā)現(xiàn)鋪平道路，深刻改變我們對現(xiàn)實的看法。

想象一下，時間回到1900年，在蘇黎世聯(lián)邦理工學院，你是海因里?！じダ锏吕锵！ろf伯（Heinrich Friedrich Weber）教授辦公室墻上的一只蒼蠅。

“有什么我能效勞的，愛因斯坦先生？"教授看著他最不喜歡的學生，語氣嚴厲。

“教授，”那位莽撞的學生開口了，“理論物理有哪些懸而未決的重大問題？我想解決它們?！?/span>

“唔，年輕人，只要你常來聽我的課，你就肯定清楚，當今有三大難題尚未解決。以你的天賦，解決它們是癡心妄想。但我還是給你再講一遍：一、我們要如何改變時間概念，使麥克斯韋方程組和觀測到的光速不變相符？二、光以分立單元的形式吸收和發(fā)射，如何避免這與黑體輻射概念的矛盾？最后，如何將引力理解為時間和空間的彎曲？”

帶著這些問題，年輕的愛因斯坦沖回他的冷板凳。這位充滿好奇心的科學家逐一解決問題，大膽邁出每一個邏輯步驟，他勢如破竹，每一步都邁向優(yōu)雅的結果。他在40歲時解決了所有三個問題，成為今天我們熟悉的科學圖騰。這就是科學進步的康莊大道：領域大牛尋覓科學大廈的缺漏之處，列出待解決的主要問題，然后全世界的研究人員為此絞盡腦汁，直到某個幸運兒得出答案。

為加速這一科學進程，公開列出的科學問題清單并不鮮見。美國國家癌癥研究所（NCI）發(fā)布了癌癥研究領域的挑戰(zhàn)性問題，并給予研究資助。數(shù)學家列出七個至今未解的“千禧年難題”，每個問題懸賞一百萬美元獎金。維基百科列出了包括物理、化學、生物、醫(yī)學和神經(jīng)科學在內(nèi)，14個不同學科的未決問題清單。那么我們是否可以順理成章地期待，各領域大牛在十年后歡聚一堂，提名答出這些問題的聰明人，頒發(fā)獎金獎牌，然后編制下一個“十大問題清單”？出人意料的是——或許也可以說意料之中——如果列出1990年到2015年生命科學領域的所有重大發(fā)現(xiàn)，再對比此前列出的問題清單，你會發(fā)現(xiàn)兩者幾乎沒有交集（表1）。

你可能已經(jīng)猜到了，從一開始，愛因斯坦所謂的“三大難題”清單純屬子虛烏有。他有的只是一些與物理現(xiàn)象相關的疑難，這些疑難主要來自他自己的思考。讓我們以第一個疑難為例。愛因斯坦還在上學的時候，他就發(fā)現(xiàn)了一個有趣的悖論：如果想象自己以光速追趕一束光，那么這束光看起來應該是一列振蕩而停滯不前的電磁波——但這會與麥克斯韋方程組矛盾，后者可以完美解釋電磁輻射的性質。多年來，愛因斯坦一直試圖修改麥克斯韋方程組，解決這一矛盾。他一次又一次地失敗了，直到一天晚上，他跟朋友發(fā)完牢騷，在回家的路上靈光一閃：問題不在麥克斯韋，而在時間。如果我們對時間本身的認識是錯誤的呢？在某個時刻，愛因斯坦并沒有和方程死磕到底，而是放任思緒自由飄蕩。換句話說，在夜間科學的思考中，他終于抵達了解開疑難的關鍵問題：能否改變我們對時間的認識，讓一切變得自洽？這個問題并非別人布置，而是愛因斯坦自己發(fā)現(xiàn)的。

對著問題清單按圖索驥的困難在于，所有好問題都已經(jīng)被解決了，特別是那些能被解決的問題。那么，為什么科學家們并沒有拋開問題，去放任思緒飄蕩呢？相反，“要有一個明確的問題”似乎是他們下意識的想法——畢竟，幾乎每篇科學論文的線索都是從一個明確的問題開始，然后朝著答案單刀直入。事實上，科學家們講述新發(fā)現(xiàn)的方式，可能更多是在反映人類如何交流知識，而非這些知識的實際產(chǎn)生過程。這不光是因為人們素來喜歡好的故事——為了把來龍去脈講清楚，邏輯環(huán)環(huán)相扣的線性說明確實是最有效的方法。在論文的線性敘事幕后，他們可能仍會花大量時間在黑夜里四處游蕩，尋找問題。但一旦撞見對的問題，就會改變我們的想法，甚至徹底扭轉整個研究方向。

我們常把知識體系比作一面墻：零碎知識像墻磚一樣拼嵌成一個整體，構成了某方面的已知領域。這個隱喻暗示，要推動科學發(fā)展，就要加固、擴展這面知識之墻，提高其解釋能力，將其延展到教科書之外。墻上的漏洞被視作“知識缺口”，我們可以填補這些缺口，完善、充實現(xiàn)有理論。解決一個特定問題，往往就是在廓清知識之墻的一角。

但是，這幅圖景會給人一種錯誤的印象，即知識和知識的積累是可以精心規(guī)劃和嚴密安排的。相反，科學發(fā)現(xiàn)的本質就在于它們不可預料：新發(fā)現(xiàn)可能會和已有知識體系格格不入。盡管研究初衷或許是為了填補某處空白，但實際結果可能并不是對的那塊拼圖，而是開辟一個意想不到的全新領域：我們有時不得不建造一面與舊墻垂直的新墻，甚至要把舊墻拆掉一部分。對許多人來說，這個觀念不那么讓人舒服，畢竟我們更喜歡一個整潔、美麗的世界，可以用一套理性的邏輯加以闡明。然而，科學最有趣的未知事物是未知的未知——在不期而遇之前，我們甚至不會意識到它們存在。

一個真正全新的問題，也就是未知的未知，是不可預料的。提出這樣的問題不僅需要日間科學，還需要夜間科學的工作，但這方面往往被問題的解決過程掩蓋了。在某些情況下，科學家們可能會花費多年時間來解決這個問題，就像文章開頭提及的霍金那樣。他們接受系統(tǒng)訓練，學習日間科學的研究方法——實驗的設計和把控；而夜間科學往往就只能靠自己慢慢摸索：新來實驗室的學生通常負責驗證假設，他們可能會把科學和驗證假設劃等號。許多年輕的博士后被告知，解決別人布置的課題，那是博士生的任務，現(xiàn)在他們必須靠自己去尋找未知的未知。

科學界列出的既有問題（例如表1和表2左欄所列）通常都十分籠統(tǒng)，無法啟發(fā)新的研究方向。要回答這樣的問題，往往需要重新組織、表述原始問題，使其重新聚焦。這會揭示問題新的方面，并且只有在對現(xiàn)象有了深刻洞察后才可能做到。舉例來說，“微生物組會影響腫瘤生長嗎？”這是個合理的問題，但它只能作為探索的起點。稍作分析，繼而通過大量夜間科學思考，我們可能會回過頭來問，例如，“微生物組是否會成為腫瘤'共犯’，受其操縱？”或者“細菌會進入腫瘤細胞內(nèi)嗎？”這些新問題才可能產(chǎn)生可供檢驗的全新假設。

有時，新問題提出的初衷甚至未必針對某個具體的既有問題，卻可能會以一種意想不到的方式引出后者答案。我們對某個領域的無知往往為問題涌現(xiàn)提供了沃土，進一步發(fā)掘新問題則需要對該領域進行深入研究。例如，弗朗西斯科·莫?？?/span>（Francisco Mojica）提出了一個全新的假設，解釋了為什么細菌基因組具有一種特殊結構——研究人員稱之為“規(guī)律間隔、成簇的短回文重復序列（CRISPR）”，其間有著序列看似隨機的等長“間隔區(qū)”。在莫?？ㄖ埃r有科學家對這種奇特的結構感興趣。關于CRISPR，問題可以表述為“為什么細菌會有CRISPR元件？”但是，這種問題過于籠統(tǒng)，讓人無從下手，間隔區(qū)也在很大程度上被忽視了。而莫希卡卻問道：“間隔區(qū)和已知DNA序列的相似性說明了什么？”這個問題一針見血，它孕育自夜間科學，進一步的解答則由嚴格縝密的日間科學來完成：間隔區(qū)是病毒序列的副本，引導細菌的后天免疫系統(tǒng)抵御相應病毒入侵，并摧毀其DNA。表2列出了讓問題重新聚焦、取得突破的更多例子。

正如文章開頭薩斯坎德對斯蒂芬·霍金的評價那樣，如果一位科學家提出了一個重要問題，那么即使他給的答案后來發(fā)現(xiàn)是錯的，他也仍然會因提出問題而受到贊譽。這是因為，一個前無古人的問題，理所當然會超出舊有認知：解答問題只需按部就班合乎邏輯，提出問題卻需要向未知領域不合邏輯地縱身一躍——這正是夜間科學的特征。

那么，為什么實際情況看起來并非如此呢？為什么比起問題，人們似乎更重視答案？這可能是因為，一個新問題的力量太過強大，足以扭轉我們的現(xiàn)實。問題往往會抹消它本身的起源——一旦問題提出，就很難想象在它提出之前是什么樣子。問題能夠揭示現(xiàn)實的一個新方面，隨后人們的注意力會立即被尋求解答吸引。為了直觀說明這一點，以《紐約客》漫畫大賽為例——你要為一幅漫畫起一個有趣的標題。這是一項艱巨挑戰(zhàn)，任何嘗試過的人都深有體會（如圖1，請讀者試試看?。?/span>。不過，一旦你讀到別人的標題，你就很容易形成定勢，再難跳出這個框框（參考標題藏在圖2題注里）。同樣，一個新的科學問題一旦提出，似乎就顯而易見了（比如“CRISPR間隔區(qū)和已知DNA序列的相似性說明了什么？”）——但這并不意味著問題在提出前也那么顯而易見。

尋找問題可能很有趣，就像想漫畫標題一樣，但這也可能讓人感覺極其困難。公眾通常期待科學家無所不知，然而我們在日常工作中常常感覺自己很“蠢”?？茖W是一門處理我們尚不了解的事物的藝術。正如德國和美國火箭之父沃納·馮·布勞恩所說：“研究就是我自己都不知道自己在做什么的時候所做的事情?！笨茖W就是這么讓人謙卑。對年輕科學家來說，他們往往很難理解：不知道答案，甚至不知道問題，這是再正常不過的事情。學會擁抱這種不確定性，是我們作為科學家走向成熟的一部分。

尤里·阿隆（Uri Alon，分子生物學家）直觀形象地描述了我們重新發(fā)掘問題的過程。根據(jù)我們對特定主題“A”的了解，研究人員預測應該可以到達“B”點，這是一個看起來很有趣的科學目標（假設）。然而在研究過程中，情況不可避免越來越復雜，障礙層出不窮，研究人員不得不反復迂回。很快他就迷失了方向，不見路途發(fā)端（似乎突然搖搖欲墜），也不見其終極（似乎遙不可及）。尤里把這種情況稱為“云里霧里（being in the cloud）”——你迷失了原來的問題，但出現(xiàn)這種情況的原因本身就很奇怪，可能會有什么激動人心的發(fā)現(xiàn)蘊含其中，值得加以研究。從云中看去，情況似乎令人絕望，但尤里認為“云”是科學的標志：如果你身在云端，那么你可能偶然發(fā)現(xiàn)了一些很隱蔽但又有趣的東西。學生對尤里說：“我很困惑?！庇壤锘卮穑骸芭?，很好——這么說你在云里霧里！”最終，云中浮現(xiàn)的新問題可能會把我們帶到一個意想不到的目的地“C”。

盡管反復修改假設可能會花很長時間，科學方法通常被認為是一個從問題到答案的簡單過程。但現(xiàn)實情況遠沒有這么井然有序：它通常始于一個話題和一些現(xiàn)象，從中可以總結出一些模式，提一些相關問題，這時我們可能還遠沒有提出任何明確假設，也沒有進行任何直接檢驗（圖2）。就我們的經(jīng)驗來說，即使項目一開始就有一個非常具體的假設，最終結果也通常會和初始預期大相徑庭。

因此可以說，沒有計劃、也不試圖重構或解決特定問題的夜間科學，可能反而最卓有成效。一個拋卻假設的科學家可以自由地探索、建立聯(lián)系。從某種意義上講，對事物任何應然的預期——也就是假設，都是一種負擔，可能會阻礙我們潛在的新想法。一旦夜間科學闡明、重構問題，研究人員就可以充分運用日間科學的力量來解決它。從這個意義上講，重大發(fā)現(xiàn)常常既是答案，也是問題本身。

基礎科學受好奇心驅動，大部分工作都是自由探索，夜間科學是其中的一個基本部分。然而，資助機構往往要求研究必須有明確的方向和假設。雖然夜間科學的部分工作只需要坐在椅子里喝喝咖啡就能完成，但我們在剩下的時間里仍要面對龐大、復雜的數(shù)據(jù)集。如果不為這些工作提供資助，可能會扼殺新問題產(chǎn)生，阻礙科學進步：在科學研究中，最終解決的問題往往不是最初提出的問題。

當然，我們所有人都會花很多時間來解決已經(jīng)提出的問題。例如，我們可能會研究基因的特定調控結構或基因家族的進化過程。但這通常是出于一種希望：這些問題的解決能引出一個新的、令人興奮的問題。人類基因組測序就是一個很好的例子：最初的科學問題很明確（“人類基因組的DNA序列是什么？”），但真正令人興奮的問題在此之后才會現(xiàn)身。

如果一個想法確實出乎意料，那么它就不可能來自按部就班；相反，我們只能在夜間科學的指引下摸索前行，從不同現(xiàn)象出發(fā)，追獵未知問題。擁抱這種不確定性，向上飛行直抵云端，即使感到無知和迷茫，這也是一件自由和令人興奮的事情。夜間科學——這個孕育問題和想法的領域，顯得如此神秘，甚至不被名狀。但我們認為，它仍有規(guī)律可循，這也是本系列后續(xù)文章將要討論的內(nèi)容。

原文：https:///10.1186/s13059-019-1902-1