NEJM醫(yī)學(xué)前沿

膿毒癥是一種由于對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的急性器官功能障礙綜合征，是全球主要的健康負(fù)擔(dān)。全世界每年大約有 4890 萬(wàn)例膿毒癥病例和 1100 萬(wàn)例相關(guān)死亡病例。膿毒癥既是最常見(jiàn)的疾病，也是最嚴(yán)重的疾病。膿毒癥既是最常見(jiàn)的院內(nèi)死亡原因和最昂貴的住院原因。

膿毒癥源于希臘語(yǔ) sepo（σηπω，譯為 “我腐爛了”），千百年來(lái)一直是導(dǎo)致疾病和死亡的主要原因。根據(jù) 1992 年的第一個(gè)現(xiàn)代定義，膿毒癥被描述為對(duì)感染的過(guò)度炎癥反應(yīng)，通過(guò)出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）來(lái)識(shí)別，SIRS 的定義是體溫、心率、呼吸頻率或白細(xì)胞計(jì)數(shù)出現(xiàn)兩種或兩種以上異常。隨后，膿毒癥被重新定義為由于宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的急性器官功能障礙（表 1）。

全球流行病學(xué)

膿毒癥是全球性問(wèn)題，病因、發(fā)病率和結(jié)果因地理與年齡而異。約 85% 病例及相關(guān)死亡在中低收入國(guó)家，撒哈拉以南非洲受影響尤重。常見(jiàn)感染部位有肺部等，病原體多樣。念珠菌病有特定危險(xiǎn)因素，膿毒癥病原體因生命周期而不同。膿毒癥任何年齡均可發(fā)生，5 歲以下兒童發(fā)病率高，老年呈指數(shù)增長(zhǎng)。其定義演變與認(rèn)知增加使流行病學(xué)評(píng)估復(fù)雜，全球數(shù)據(jù)顯示 1990 - 2017 年發(fā)病率與死亡率下降，美國(guó)住院增加多因認(rèn)識(shí)與編碼提升，實(shí)際相對(duì)穩(wěn)定。

生物特征

免疫失調(diào)

對(duì)感染的分子調(diào)控反應(yīng)尚未明確，但普遍認(rèn)為膿毒癥是一種導(dǎo)致器官功能障礙的免疫反應(yīng)失調(diào)。膿毒癥的進(jìn)展受病原體毒力和數(shù)量以及宿主特征的影響，包括先天性免疫激活、相對(duì)免疫抑制和適應(yīng)不良的耐受機(jī)制。預(yù)期炎癥反應(yīng)的許多特征--細(xì)胞因子分泌、骨髓過(guò)度增生和中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮陷阱（NET）的產(chǎn)生--都會(huì)導(dǎo)致器官損傷，并使破壞的免疫穩(wěn)態(tài)得以延續(xù)（圖 2）。

膿毒癥患者在過(guò)度炎癥的同時(shí)，先天性免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)也受到不同程度的抑制。中性粒細(xì)胞數(shù)量較多，但功能相對(duì)低下。作為主要免疫效應(yīng)細(xì)胞的外周血單核細(xì)胞細(xì)胞因子分泌受損，這種現(xiàn)象被稱為內(nèi)毒素耐受。膿毒癥期間，單核細(xì)胞的一個(gè)特殊亞群--MS1 細(xì)胞--會(huì)擴(kuò)增并增強(qiáng)免疫抑制。絕對(duì)淋巴細(xì)胞減少癥（絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，每高倍視野<1000）在膿毒癥期間很常見(jiàn)，持續(xù)淋巴細(xì)胞減少與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。淋巴細(xì)胞數(shù)量減少的原因是淋巴細(xì)胞凋亡和淋巴造血功能減弱，擴(kuò)增的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞會(huì)抑制許多其他免疫細(xì)胞的增殖和效應(yīng)功能。

膿毒癥時(shí)高炎癥與免疫抑制并存且相互關(guān)聯(lián)。未成熟中性粒細(xì)胞和 MS1 細(xì)胞影響骨髓造血，早期反應(yīng)致能量生產(chǎn)轉(zhuǎn)變，膿毒癥患者單核細(xì)胞有代謝缺陷，幸存者可逆轉(zhuǎn)，暗示高能量需求或?yàn)槊庖咭种普T因。從患者體內(nèi)獲取的淋巴細(xì)胞?，F(xiàn)免疫衰竭標(biāo)記，T 細(xì)胞急劇激活與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，這些都體現(xiàn)了膿毒癥免疫機(jī)制的復(fù)雜性。

圖2.膿毒癥病理生物學(xué)膿毒癥的病理生物學(xué)主要是并發(fā)炎癥和免疫功能低下，以及明顯的微血管損傷?；罨闹行粤＜?xì)胞、巨噬細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞分泌炎性肽和抗微生物肽，并生成中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞誘捕網(wǎng)（NET），這些誘捕網(wǎng)會(huì)與病原體結(jié)合，但會(huì)進(jìn)一步損傷內(nèi)皮。骨髓的應(yīng)答是生成更多粒細(xì)胞（即緊急骨髓細(xì)胞生成），其代價(jià)是減少淋巴細(xì)胞生成，而加速發(fā)生的淋巴細(xì)胞凋亡會(huì)加劇淋巴細(xì)胞耗竭。中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在細(xì)胞水平發(fā)生細(xì)胞因子分泌不足，而淋巴細(xì)胞表達(dá)耗竭標(biāo)志物。血管具有通透性且活化程度提高，同時(shí)出現(xiàn)血栓形成增加、纖維蛋白溶解減少的趨勢(shì)。宿主和病原體因素會(huì)極大影響人體感染、檢測(cè)病原體和對(duì)其做出應(yīng)答的方式，以及感染最終消退的方式。鑒于上述應(yīng)答方式的差異，目前的研究重點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)最能表明特定生物學(xué)失調(diào)的特征，從而預(yù)測(cè)治療應(yīng)答。病理生物學(xué)過(guò)程導(dǎo)致的結(jié)果是器官損傷，通常是多器官衰竭。ARDS表示急性呼吸窘迫綜合征，DAMP表示損傷相關(guān)分子模式。

血管失調(diào)

血管是膿毒癥的主要損傷部位。血管內(nèi)皮表達(dá)豐富的細(xì)胞因子、趨化因子和損傷信號(hào)受體，因此能對(duì)病原體和組織損傷做出快速反應(yīng)。血管脫落的糖萼易導(dǎo)致 NET 的形成以及白細(xì)胞和血小板的粘附。在膿毒癥期間，內(nèi)皮通透性往往失去調(diào)節(jié)。在臨床上，這種血管失調(diào)表現(xiàn)為低血壓、液體第三間隙（血管內(nèi)液體流失到間質(zhì)中），在極少數(shù)情況下還會(huì)出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血病。增強(qiáng)血管屏障功能的治療方法提高了膿毒癥動(dòng)物模型的存活率，但缺乏這些治療方法的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。一些同時(shí)針對(duì)炎癥和血管活化的治療方法，包括活化蛋白 C 和他汀類藥物，已顯示出治療前景；然而，經(jīng)常觀察到的信號(hào)是，不同亞組患者的治療反應(yīng)各不相同。

臨床表現(xiàn)與評(píng)估

膿毒癥臨床表現(xiàn)存在極大異質(zhì)性，主要因?yàn)楦腥静课?、病原體、一個(gè)或多個(gè)器官的急性功能障礙以及基線健康狀況的多種組合導(dǎo)致?；颊咄ǔ?huì)出現(xiàn)感染的一般體征和癥狀（如發(fā)熱或體溫過(guò)低和乏力）、感染部位特有的癥狀（如咳嗽、排尿困難或紅斑）以及急性器官功能障礙的癥狀（如意識(shí)模糊、尿少或呼吸困難）。然而，及時(shí)識(shí)別膿毒癥可能具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)槟摱景Y的表現(xiàn)多種多樣，隨著時(shí)間的推移而演變，而且在疾病過(guò)程的早期可能并不明顯。

所有出現(xiàn)嚴(yán)重感染或急性器官功能障礙且不排除感染的患者都應(yīng)考慮膿毒癥。對(duì)于感染患者，臨床醫(yī)生應(yīng)尋找急性器官功能障礙的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。在感染患者中，神志改變、低血壓和呼吸急促尤其提示膿毒癥。膿毒癥常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果包括白細(xì)胞增多或白細(xì)胞減少、未成熟粒細(xì)胞超過(guò) 10%、高血糖以及肌酐和乳酸水平升高。即使沒(méi)有發(fā)熱或局部感染癥狀，如果患者出現(xiàn)神志改變、低血壓、呼吸困難和慢性病急性失代償，如糖尿病酮癥酸中毒或失代償性肝硬化，也應(yīng)考慮膿毒癥。

臨床評(píng)估的重點(diǎn)是確認(rèn)感染部位和原因，以及評(píng)估器官功能和灌注情況。評(píng)估感染的常見(jiàn)檢測(cè)包括放射學(xué)研究、微生物培養(yǎng)、抗原檢測(cè)（如鏈球菌和軍團(tuán)菌抗原檢測(cè)）以及多重聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)病原體檢測(cè)面板（取決于可疑部位）。建議對(duì)所有患者進(jìn)行乳酸測(cè)量，以尋找隱性灌注不足。

治療

膿毒癥的治療重點(diǎn)是控制感染、恢復(fù)灌注和器官支持。恢復(fù)免疫平衡也是一個(gè)目標(biāo)，但這是正在進(jìn)行的研究的重點(diǎn)，而不是當(dāng)前臨床管理的組成部分。

感染控制

感染治療包括抗菌治療和感染源控制。最初的抗菌治療通常是經(jīng)驗(yàn)性的。及時(shí)開(kāi)始抗菌治療是必要的，治療延遲會(huì)增加死亡率，尤其是休克患者。經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療方案應(yīng)根據(jù)疑似感染部位、當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)因素以及非典型或耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)因素，涵蓋最可能的病原體。了解病原體在當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)特征，包括抗菌素耐藥性特征，有助于選擇初始療法。

此外，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮每位患者的風(fēng)險(xiǎn)概況，包括病原體和既往培養(yǎng)的敏感性、可能導(dǎo)致特定感染的病癥或治療、可能接觸非典型病原體的社會(huì)史以及可能提示感染部位或類型的體征、癥狀和診斷數(shù)據(jù)。曾接觸過(guò)抗生素并與醫(yī)療系統(tǒng)有接觸的患者感染耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，因此指南建議對(duì)這類患者擴(kuò)大初始用藥范圍。相反，對(duì)于不太可能是感染原因的病原體，應(yīng)暫緩用藥，以避免與抗生素使用相關(guān)的不良反應(yīng)。例如，使用抗厭氧菌抗生素會(huì)消耗健康的腸道微生物群，與不良臨床結(jié)果相關(guān)，因此許多患者可以避免使用。

隨著進(jìn)一步診斷信息的獲得，應(yīng)縮小抗菌治療的范圍，以覆蓋已確定的病原體，并去除尚未確定的耐藥菌?？咕委煹某掷m(xù)時(shí)間應(yīng)根據(jù)感染部位和感染類型而定，并進(jìn)一步以臨床反應(yīng)為指導(dǎo)，療程短的抗菌治療比療程長(zhǎng)的抗菌治即使進(jìn)行了適當(dāng)?shù)目咕委?，有些感染仍需要進(jìn)行感染源控制，以提高治愈機(jī)會(huì)或?qū)⒉l(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降至最低。感染源控制包括手術(shù)和程序干預(yù)，以清除感染源、減少病原體負(fù)擔(dān)或糾正阻礙正常清除感染的解剖結(jié)構(gòu)異常。常見(jiàn)的感染源控制程序包括切除受感染的器官（如闌尾切除術(shù)）、移除受感染的血管內(nèi)裝置、解除感染部位近端解剖阻塞（如膽道或泌尿生殖道狹窄）以及引流膿腫或受感染的積液。與抗菌治療一樣，病源控制也具有時(shí)效性，延誤治療會(huì)增加死亡率，尤其是休克患者。

恢復(fù)充足的灌注

對(duì)于有低血壓或有灌注不足跡象（例如乳酸水平升高）的患者，及時(shí)恢復(fù)灌注至關(guān)重要。靜脈晶體液是糾正血管內(nèi)容量不足和恢復(fù)前負(fù)荷的一線治療方法，盡管復(fù)蘇方法隨著時(shí)間的推移而不斷發(fā)展。

指南建議，對(duì)于大多數(shù)成年患者，每公斤體重 30 ml是合理的初始液體量。應(yīng)以連續(xù)推注的方式輸注液體（例如，成人 250 至 1000 ml），并密切監(jiān)測(cè)可能因每公斤 30 ml的量而出現(xiàn)不可接受的副作用的患者的臨床反應(yīng)。

復(fù)蘇不足和復(fù)蘇過(guò)度都與危害有關(guān)，觀察性研究顯示液體量和結(jié)果之間呈 U 型關(guān)系。 過(guò)度復(fù)蘇的危害在氧氣資源有限或呼吸機(jī)可用性有限的環(huán)境中可能尤為突出。然而，表明復(fù)蘇量較高會(huì)造成危害的試驗(yàn)結(jié)果通常使用的液體量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò) 30 ml/kg。對(duì)于膿毒癥患者，使用平衡溶液（如乳酸林格氏液）比使用 0.9% 生理鹽水更可取，因?yàn)橛性絹?lái)越多的證據(jù)表明，使用平衡溶液可以降低死亡率 ，尤其是在整個(gè)復(fù)蘇過(guò)程中都使用該溶液時(shí)。

基于動(dòng)態(tài)生理指標(biāo)的個(gè)性化復(fù)蘇方法可能比液體自由或液體限制方法更有效。液體反應(yīng)性可以根據(jù)小劑量液體推注（例如，每公斤 4 ml）或被動(dòng)抬腿動(dòng)作引起的每搏輸出量變化來(lái)評(píng)估，這通過(guò)增加血液回流到右心室而引起“自動(dòng)推注”。

對(duì)于盡管進(jìn)行了初始補(bǔ)液但仍出現(xiàn)嚴(yán)重或持續(xù)性低血壓的患者，需要進(jìn)行靜脈血管加壓藥治療。去甲腎上腺素是一線血管加壓藥，可通過(guò)中央靜脈通路或使用高質(zhì)量外周靜脈導(dǎo)管給藥，并定期監(jiān)測(cè)外滲情況。指南建議將初始平均動(dòng)脈壓 (MAP) 設(shè)定為 65 mmHg，而不是更高的 MAP 目標(biāo)。

除了 MAP 之外，乳酸水平和毛細(xì)血管再充盈時(shí)間也為指導(dǎo)復(fù)蘇和血管加壓藥劑量提供了更多信息。對(duì)于盡管使用抗菌劑、液體和血管加壓藥治療但臨床軌跡仍惡化的患者，重要的是重新考慮感染控制，并確定是否有必要使用更廣泛的抗菌劑、進(jìn)行影像學(xué)研究以更好地確定感染部位或控制源頭干預(yù)。

對(duì)于接受持續(xù)血管加壓素支持的患者，應(yīng)考慮使用輔助“應(yīng)激劑量”糖皮質(zhì)激素（氫化可的松，劑量為每天 200 mg，可加或不加氟氫可的松）。臨床醫(yī)生在決定是否開(kāi)始和繼續(xù)使用應(yīng)激劑量的糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，應(yīng)權(quán)衡休克的嚴(yán)重程度與糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于去甲腎上腺素需求不斷增加的患者，建議添加加壓素（一種非兒茶酚胺類加壓素）以減少兒茶酚胺暴露。添加加壓素的劑量閾值尚不清楚，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)多中心試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov 編號(hào)，NCT06217562）進(jìn)行評(píng)估。

康復(fù)和遠(yuǎn)期結(jié)局

膿毒癥不僅是危及生命的急性疾病，還會(huì)導(dǎo)致其他疾病的發(fā)生，包括認(rèn)知障礙、功能障礙以及新發(fā)或惡化的慢性疾病。在老年人中，因膿毒癥住院治療與新發(fā)功能受限（如無(wú)法獨(dú)立洗澡或穿衣）以及中度至重度認(rèn)知障礙發(fā)生率也會(huì)大幅增加（住院前6.1% vs. 住院后16.7%）相關(guān)。小兒膿毒癥后的長(zhǎng)期并發(fā)癥也很常見(jiàn)。在一個(gè)由389名感染性休克患兒組成的前瞻性隊(duì)列中，35%的存活患兒在1年后仍未恢復(fù)基線時(shí)的健康相關(guān)生活質(zhì)量。由于長(zhǎng)期的健康損害，許多在患膿毒癥之前有工作的患者無(wú)法重返工作崗位。

除了在膿毒癥住院期間出現(xiàn)的健康損害外，患者在膿毒癥消退后數(shù)月至數(shù)年內(nèi)，健康狀況進(jìn)一步惡化、再次住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)仍增加，而這些結(jié)局無(wú)法完全用年齡或原有疾病進(jìn)行解釋。一項(xiàng)對(duì)膿毒癥幸存者開(kāi)展的縱向研究顯示，三分之二參與者體內(nèi)的炎癥和免疫抑制標(biāo)志物持續(xù)激活，這些情況與全因死亡率增加相關(guān)，這一結(jié)果提示，免疫系統(tǒng)無(wú)法恢復(fù)穩(wěn)態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致反復(fù)感染或慢性疾病惡化風(fēng)險(xiǎn)。

爭(zhēng)議或不確定領(lǐng)域及未來(lái)研究

診斷

目前認(rèn)為，膿毒癥是由于宿主對(duì)感染的應(yīng)答失調(diào)而導(dǎo)致的急性器官功能障礙綜合征。然而，缺乏宿主應(yīng)答失調(diào)的準(zhǔn)確定義和確認(rèn)宿主應(yīng)答失調(diào)的診斷檢測(cè)方法。此外，我們實(shí)時(shí)確認(rèn)或描述感染特征的能力有限。在因推測(cè)的細(xì)菌性膿毒癥接受治療的患者中，多達(dá)三分之一的人事后被發(fā)現(xiàn)患非感染性疾病。即使是膿毒癥患者，也有多達(dá)三分之一的病例無(wú)法確定感染原因?；诘鞍踪|(zhì)的工具和基于轉(zhuǎn)錄組的工具都已獲得美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)，可用于預(yù)測(cè)膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)，但這些工具可否改變結(jié)局尚不得而知。

膿毒癥亞型

過(guò)去十年中，數(shù)項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)并描述了小兒和成人膿毒癥的新亞型，包括基于血液白細(xì)胞基因表達(dá)、臨床數(shù)據(jù)（包括病原體）和血漿生物標(biāo)志物的亞型。此外，在將這些分類應(yīng)用于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的幾項(xiàng)事后研究中，還發(fā)現(xiàn)治療應(yīng)答情況存在定性差異。將這些研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為更高質(zhì)量臨床治療方案的工作正在進(jìn)行中。

治療效應(yīng)異質(zhì)性

臨床試驗(yàn)得出的是平均治療效應(yīng)，由于膿毒癥具有廣泛異質(zhì)性，平均治療效應(yīng)可能無(wú)法很好地反映個(gè)體膿毒癥患者的預(yù)期治療效應(yīng)。人們非常關(guān)注如何預(yù)測(cè)個(gè)體患者的治療效應(yīng)，從而改進(jìn)臨床治療。在一項(xiàng)對(duì)利用機(jī)器學(xué)習(xí)估算個(gè)體治療效應(yīng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行的事后分析中，糖皮質(zhì)激素對(duì)感染性休克的治療效應(yīng)存在明顯差異。有必要開(kāi)展評(píng)估臨床決策支持的前瞻性試驗(yàn)，從而根據(jù)個(gè)體治療效應(yīng)指導(dǎo)治療。

靶向治療

膿毒癥的治療重點(diǎn)是抗微生物治療、感染源頭控制、復(fù)蘇和器官衰竭支持。目前仍缺乏針對(duì)特定形式宿主失調(diào)（包括血管通透性）的靶向療法。有研究者正在研究幾種藥物和器械，以及努力在可采取臨床措施的時(shí)間范圍內(nèi)確定和描述宿主應(yīng)答特征。

中等收入和低收入國(guó)家的膿毒癥

中等收入和低收入國(guó)家的膿毒癥病例和死亡人數(shù)相對(duì)于這些國(guó)家總?cè)藬?shù)而言過(guò)高，而大多數(shù)臨床試驗(yàn)卻是在高收入國(guó)家開(kāi)展。由于病原體、慢性病和醫(yī)療資源的地域差異很大，因此在不同環(huán)境之間外推研究結(jié)果有風(fēng)險(xiǎn)。改善全球膿毒癥結(jié)局的一個(gè)重要機(jī)會(huì)是在膿毒癥負(fù)擔(dān)最重的地區(qū)加強(qiáng)醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施和研究。

結(jié)論

膿毒癥的定義為因宿主對(duì)感染的應(yīng)答失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的急性器官功能障礙，它是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致疾病和死亡的一個(gè)主要原因。感染部位、致病病原體和發(fā)生急性功能障礙的器官千差萬(wàn)別，這使得診斷膿毒癥和確定靶向療法變得更加復(fù)雜。宿主免疫應(yīng)答失調(diào)是膿毒癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵，但當(dāng)前治療方法主要集中在控制感染和恢復(fù)灌注上。目前正在開(kāi)展研究，以確定可采取干預(yù)措施的膿毒癥亞型，并針對(duì)宿主失調(diào)開(kāi)發(fā)靶向療法。