在2021年《腎臟疾病改善全球腎小球疾病預后指南》中，人們承認IgAN沒有特效療法。IgAN藥物開發(fā)的歷史性照試驗進行了分析，這些試驗表明，蛋白尿的早期治療效果與血清肌酐、KF和死亡翻倍的時間復合物之間存在明顯的關聯(lián)。監(jiān)管機構現(xiàn)在接受蛋白尿減少作為KF進展的合理替代終點，并作為加速批準IgAN新療法的基礎。這改變了IgAN臨床試驗格局，導致臨床試驗活動激增(截至2023年8月，clinicaltrials.gov上注冊了179項試驗)，并批準了首批專門用于治療IgAN的藥物。

• 當前指南診斷、風險分層和治療選擇

• 一線管理

STOP-IgAN試驗包括一個磨合期，在此期間，綜合支持護理得到了優(yōu)化；大約三分之一的參與者的反應是蛋白尿減少到足以使他們沒有資格參加下一階段的試驗，這突顯了這種方法的價值。

• 超越支持性護理

2021年，進展風險高的患者(根據(jù)《腎臟病改善全球預后》的定義，盡管有優(yōu)化的支持護理，但持續(xù)蛋白尿>1 g/d)的選擇有限，鼓勵他們參加臨床試驗。對于腎功能保留的患者(即eGFR為30ml/min/1.73m²)，無法參加試驗，建議服用糖皮質(zhì)激素，但必須仔細考慮潛在的風險和益處。之前在IgAN中進行的糖皮質(zhì)激素試驗報告了益處，但它們的解釋往往受到樣本量小、BP和RASi未根據(jù)當前護理標準進行優(yōu)化以及不良事件未被系統(tǒng)捕獲的限制。兩項隨機對照試驗(RCTs)，STOP-IgAN和TESTING，旨在解決這些問題。

除特定情況(腎病綜合征、快速進展性腎小球腎炎)外，缺乏支持全球使用其他免疫抑制劑的證據(jù)。與MMF一樣，中國的研究報告了羥氯喹的益處；然而，這些數(shù)據(jù)尚未在其他地方復制。同樣，日本經(jīng)常根據(jù)有利的觀察性研究進行扁桃體切除術；然而，日本以外沒有數(shù)據(jù)支持這種益處。治療反應的這些差異可能反映了種族之間基本致病途徑的異質(zhì)性。

• 鈉-葡萄糖鈷轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑(SGLT2i)

• 利用對IgAN病理生理學的新見解

圖2 補充系統(tǒng)。補體系統(tǒng)可以通過經(jīng)典、凝集素或替代途徑激活。經(jīng)典途徑(綠色)被抗原-抗體復合物激活，抗原-抗體結(jié)合C1q，使C1r切割C1s，最終導致下游形成C3轉(zhuǎn)化酶。在IgAN中，幾乎沒有證據(jù)表明補體系統(tǒng)通過經(jīng)典途徑激活。凝集素途徑(藍色)被微生物表面常見的甘露糖部分激活，但也被Gd-IgA1激活，后者結(jié)合甘露糖結(jié)合凝集素以激活MASP1和MASP2。MASP2激活反映了C1s的激活，最終導致C3轉(zhuǎn)化酶的形成。MASP2被narsoplimab抑制。替代途徑(紅色)不斷被C3的水解激活；該途徑由因子B和因子D促進。因子B被iptacopan和IONIS-FB-LRx抑制，而因子D被蠕蟲蛋白抑制。共同途徑(黑色)被任何C3轉(zhuǎn)化酶激活，將C3(被聚乙二醇和ARO-C3抑制)裂解為炎癥介質(zhì)C3a和C3b。C3b進一步受到C3轉(zhuǎn)化酶的作用，產(chǎn)生C5轉(zhuǎn)化酶，C5轉(zhuǎn)化酶切割C5(可被cemdisaran和ravuluzimab抑制)，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)C5a(C5a受體可被avacopan阻斷)和C5b。這最終導致膜攻擊復合物的形成，該復合物能夠裂解細胞。Gd-IgA1，半乳糖缺乏型-IgA1；MASP1，甘露糖結(jié)合凝集素絲氨酸蛋白酶1；MASP2，甘露糖結(jié)合凝集素絲氨酸蛋白酶2。

• 最近批準的耐賦康療法(已于2024.11.28納入國家醫(yī)保乙類)

耐賦康(Tarpeyo[美國]/Kinpeygo[歐盟])由包裝在pH敏感膠囊內(nèi)的布地奈德組成，設計用于在回腸末端以峰值濃度釋放活性藥物，以作用于負責派爾氏結(jié)內(nèi)粘膜IgA產(chǎn)生的免疫細胞。該藥物經(jīng)歷了廣泛的首過代謝，最大限度地減少了全身吸收和副作用。在耐賦康2期試驗中，耐賦康治療導致9個月時蛋白尿減少27.3%，腎功能保留長達12個月。同時，BAFF、APRIL、Gd-IgA1、分泌型IgA和IgA-IgG免疫復合物的血清水平降低。NefIgArd 3期試驗評估了TRF布地奈德16 mg/d，持續(xù)9個月與安慰劑的療效。研究A部分(N=199)的結(jié)果顯示，9個月時，平均尿蛋白與肌酐比值降低了27%，腎功能得到保護(3.87ml/min/1.73m²)?；谶@些數(shù)據(jù)，耐賦康成為第一種獲得IgAN加速批準的疾病特異性治療方法。最近有報道稱，在24個月時(包括15個月的停藥期)，腎功能和蛋白尿持續(xù)顯著改善，盡管兩組在12個月后蛋白尿增加，eGFR開始下降。該藥物通常耐受良好；然而，與安慰劑相比，耐賦康更頻繁地報告高血壓(15.% vs 2%)、水腫(15.5% vs 4%)、肌肉痙攣(13.4% vs 4%)和痤瘡(11.3% vs 2%)。

• 斯帕森坦

斯帕森坦是一種雙重內(nèi)皮素a型受體(ETA-R)和血管緊張素受體拮抗劑。內(nèi)皮素受體是廣泛表達的G蛋白偶聯(lián)受體，以ETA-R或內(nèi)皮素B型受體亞型存在，并被內(nèi)皮素1、2或3激活。ETA Rs主要在血管平滑肌上表達，并引起強烈的血管收縮。在體外，ETA-R激活導致系膜細胞活化和炎癥。在IgAN的ddY小鼠模型中，ETA-R阻斷抑制了組織學病變的發(fā)展并減少了蛋白尿。在人類中，內(nèi)皮素1相關多態(tài)性與IgAN相關，腎小球ET1表達與較差的預后相關。斯帕森坦正在接受3期PROTECT試驗(NCT03762850)的評估。一項中期分析顯示，接受斯帕森坦治療的患者在9個月時的平均蛋白尿減少率為49.8%，大約是厄貝沙坦(15.1%)的3倍。這種影響與血壓的變化無關。與糖尿病腎病試驗SONAR中內(nèi)皮素受體拮抗的經(jīng)驗不同，斯帕森坦耐受性良好，沒有與水腫相關的藥物停藥。然而，與單獨使用厄貝沙坦相比，斯帕森坦的水腫(14% vs 9%)、低血壓(14% vs 6%)和頭暈(13% vs 5%)的發(fā)生率更高。美國食品和藥物管理局于2023年批準斯帕森坦用于KF高風險IgAN患者。最近報告了兩年的eGFR數(shù)據(jù)。與厄貝沙坦相比，斯帕森坦治療導致eGFR下降較慢，2年總eGFR斜率(治療第1天至第110周)降低1.0 ml/min/1.73m²/年(P=0.058；斯帕森坦組為-2.9 ml/min/1.73m²/年 vs 厄貝沙坦組-3.9 ml/min/1.73m²/年)，慢性2年eGFR斜率降低1.1 ml/min/1.73m²/年(P=0.037，斯帕森坦組eGFR變化為-2.7 ml/min/1.73m²/年 vs 厄貝沙坦eGFR變化為-3.8ml/min/1.73m²/年)。兩種斜率測量值(總斜率與慢性斜率)的差異可能是由于開始使用斯帕森坦和厄貝沙坦后，由于其腎小球血流動力學效應，初始急性eGFR降低造成的，因此慢性斜率可能是這類藥物更好的腎臟保護措施。在中期分析中觀察到的斯帕森坦蛋白尿減少在整個研究期間保持不變。此外，eGFR降低40%、終末期腎病或全因死亡率的復合腎臟結(jié)局中的事件數(shù)量傾向于斯帕森坦治療，盡管該研究沒有為這一結(jié)局提供動力。一項開放標簽實驗醫(yī)學研究(SPARTAN；NCT04663204)正在進行中，并通過重復的腎臟活檢、心臟和腎臟MRI以及廣泛的血清和尿液生物標志物研究，探索斯帕森坦在IgAN中的機制作用。

• 2023年內(nèi)皮素受體拮抗劑的2期和3期研究中的治療方法

除斯帕森坦外，阿曲森坦是一種ETA-R拮抗劑，在3期試驗(ALIGN)、2期開放標簽籃研究(AFFINITY；NCT04573478)和ASSIST交叉研究中進行了評估，該研究檢查了阿曲森坦與SGLT2i的組合(NCT05834738)。AFFINITY的中期分析表明，24周時接受阿曲森坦治療的IgAN患者的平均蛋白尿減少了58.5%，安全性良好。ALIGN也達到了中期分析的主要終點，與安慰劑相比，阿曲森坦治療在36周時的蛋白尿減少具有統(tǒng)計學意義。

• B細胞導向治療

作為Gd-IgA1的來源，B細胞是IgAN發(fā)病機制的核心(圖1)。利妥昔單抗是一種能耗竭外周B細胞的抗CD20嵌合單克隆抗體，在IgAN的一項開放標簽研究中，它在減少蛋白尿、腎功能或降低Gd-IgA1水平方面沒有益處。這可能反映了利妥昔單抗無法靶向組織識別(如粘膜)B細胞或CD20^-/CD38 血漿細胞。BAFF和APRIL在IgA類轉(zhuǎn)換重組和B細胞增殖和存活中起著關鍵作用。血清BAFF和APRIL水平與IgAN疾病嚴重程度相關，全基因組關聯(lián)研究確定編碼APRIL的基因(TNFSF13)是IgAN風險位點。BAFF過表達的小鼠會出現(xiàn)IgAN樣表型，阻斷APRIL會抑制ddY小鼠的自發(fā)IgAN。

目前，沒有足夠的數(shù)據(jù)來確定單獨靶向APRIL、APRIL和BAFF或CD38是否可能對IgAN產(chǎn)生最大的益處。

• 調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)

補體系統(tǒng)由20多種蛋白質(zhì)組成，能夠作為先天免疫反應的一部分介導炎癥。34它通過經(jīng)典、凝集素或替代途徑被激活(圖2)。腎小球C3共沉積發(fā)生在>90%的IgAN病例中，大多數(shù)病例中C1q的缺失意味著經(jīng)典途徑的激活在IgAN中不起作用。正在開發(fā)多種療法來阻斷補體級聯(lián)的單個蛋白質(zhì)，其中許多正在IgAN中研究(圖2)。補體抑制劑可能很快就會成為系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的現(xiàn)實替代品，作為限制IgAN腎內(nèi)炎癥和腎小球損傷的一種手段。

• 替代途徑抑制

Iptacopan是一種口服小分子FB抑制劑，在2期劑量探索研究中進行了評估。Iptacopan抑制了替代途徑的激活，與安慰劑相比，到第3.73個月，蛋白尿減少了23%。Iptacopaan正在進行3期隨機對照試驗(APPLAUSE-IgAN，NCT04578834)。IONIS-FB-LRx是一種反義寡核苷酸，通過RNA干擾阻斷肝臟FB的產(chǎn)生。對正在進行的單臂2期IgAN研究(N=10)的中期分析表明，到第29周，血漿FB、血清替代途徑活性、尿液Ba減少，蛋白尿減少44%(NCT04014335)，并且正在啟動3期試驗(IMAGINATION；NCT05797610)。Vermicopan(ALXN2050)是一種小分子D因子抑制劑，目前正在一項2期研究(NCT05097989)中進行評估。

• 凝集素途徑抑制

30%~40%的IgAN病例中檢測到凝集素途徑成分的腎小球沉積，包括甘露糖結(jié)合凝集素絲氨酸蛋白酶1和2(MASP1/2)和C4d，它們的存在與更糟糕的結(jié)果相關。narsoplimab是一種針對甘露糖結(jié)合凝集素-絲氨酸蛋白酶2的單克隆抗體(圖2)，在一項小型2期試驗中進行了測試。在參與皮質(zhì)類固醇研究的患者中，到第18周，蛋白尿平均減少了72%。與匹配的回顧性隊列相比，12名患者繼續(xù)接受開放標簽的延長narsoplimab治療，22個月后平均蛋白尿減少38%，eGFR保持不變。隨后，在3期ARTEMIS-IgAN試驗(NCT03608033)中對narsoplimab單抗進行了評估。最近的一項中期分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，narsoplimab治療沒有統(tǒng)計學上顯著的蛋白尿減少證據(jù)，該試驗現(xiàn)已停止。正在等待對ARTEMIS-IgAN試驗的進一步分析。

• 常見通路抑制

靶向常見途徑中補體蛋白(C3、C5和C5a受體)的藥物也在IgAN中進行評估(圖2)。C3在肽聚乙二醇肽(NCT03453619)和ARO-C3(一種旨在抑制肝臟C3產(chǎn)生的RNA干擾治療)的2期研究中成為靶點(NCT05083364)。C5抑制正在2期研究中進行研究，使用單克隆抗體ravulizumab單抗(SANCTUARY；NCT04564339)和RNA干擾治療cemdisiran，旨在抑制肝臟C5的產(chǎn)生(NCT03841448)。cemdisiran 2期研究的中期結(jié)果顯示，32周時平均蛋白尿減少了37.4%，腎功能穩(wěn)定(N=22)。6個月時SANCTUARY的中期分析(ravulizumab組為N=43，安慰劑組為N=23)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組的10.9%相比，接受ravulizumab治療的患者蛋白尿減少40.3%，沒有安全問題。在一項小型開放標簽研究中研究了小分子C5a受體拮抗劑Avacopan。7名患者中有3名在第12周時蛋白尿減少了50%，到第8周時，尿單核細胞趨化蛋白-1與肌酐的比值降低了30%，表明腎臟炎癥得到了抑制。

• 未來方向