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　　正確認(rèn)識中藥的肝毒性

　　由藥物引起肝組織損害而發(fā)生的肝炎叫做藥物性肝炎。肝臟是人體最大的“化工廠”，不但是處理體內(nèi)正常代謝產(chǎn)物的重要器官，同時還是所有藥物代謝和轉(zhuǎn)化（即解毒）的器官。

　　臨床所用的絕大多數(shù)藥物，尤其是口服的非極性藥物，經(jīng)消化道吸收進(jìn)入肝臟后，在某些酶類如單氫氧化酶、水解酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶等的作用下，由脂溶性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性強(qiáng)的水溶性化合物，然后隨膽外或尿液排出體外。而有些藥物則不被轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性化合物，在肝臟中直接降解或滅活。

　　據(jù)研究，藥物的代謝大部分是由肝細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)完成的。這是因?yàn)閮?nèi)質(zhì)網(wǎng)中還含有輔酶，特別是還原型輔酶II。

　　此外，藥物在肝臟的代謝中還受到性別、年齡、種族、個體差異、給藥途徑、有無服用酶誘導(dǎo)劑及酶抑制劑、肝細(xì)胞有無疾病、膽汁排泄、腸肝循環(huán)、腸道菌叢以及藥物損傷肝臟與某種藥物在機(jī)體（或肝臟）內(nèi)的停留狀態(tài)等等因素的影響，致使許多藥物對肝臟都具有直接或間接的毒害作用。

　　肝臟既是藥物代謝的主要場所，同時也成了藥物毒性反應(yīng)的主要靶器官。如果某類藥使用時間過長、劑量過大，或?qū)儆谔禺愺w質(zhì)的病人，都有導(dǎo)致肝損害的可能；尤其是肝功能不全的病人其受損害的可能性則更大些，產(chǎn)生的危害性也相對更大些。

　　確診為藥物性肝損傷患者100例的臨床資料，中藥類占24%，為各種導(dǎo)致肝損傷藥物種類之首。林愛金[2]綜合了國內(nèi)1998年至2002年發(fā)表的9篇有關(guān)藥物性肝炎的報(bào)道，中藥引起的肝損害占30.00%～74.14%不等，而且有逐年上升的趨勢。

　　對中藥的肝毒性必須正確認(rèn)識

　　以前認(rèn)為中藥是“天然的”不是化學(xué)合成的藥物，因而沒有不良反應(yīng)，可以放心使用的觀點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)予以糾正。王金榮和徐瑞蓮[3]認(rèn)為，中藥引起肝損害的發(fā)生率，正以146.7％的速度遞增。筆者認(rèn)為，對中藥的肝毒性過于夸大也是不恰當(dāng)?shù)?。中藥的肝毒性是客觀存在早已有之，近年來中藥應(yīng)用的廣泛、不正確的使用而增加了肝損傷的發(fā)生率。

　　但主要的可能還是臨床醫(yī)生重視此類問題以后，增加了相關(guān)的報(bào)道，給人以中藥引起肝損害的速度正在飛速進(jìn)展的感覺。

　　常用中藥有數(shù)百種，其組成的復(fù)方可能數(shù)萬種，按用途或化學(xué)成分可分為好多種類?，F(xiàn)研究報(bào)告多將中藥算作一類，而將西藥分成很多類，比較結(jié)果，中藥致肝毒性的比例自然名列前茅。

　　以《藥物性肝損傷100例臨床病理分析》為例[1]，藥物性肝損傷患者中中藥類占24%，激素類引起者為11%，解熱鎮(zhèn)痛藥及抗風(fēng)濕類藥引起的也為11%，如將各種西藥也算作一類，則占肝損傷發(fā)生的36%，這還不包括24%原因不明的患者中的一部分。由此可見，某些中藥的肝毒性是存在的，但尚不在藥物性肝損傷中占主要地位。只要正確選擇、恰當(dāng)應(yīng)用中藥，可以達(dá)到安全有效的治療目標(biāo)。

　　1. 可致肝損傷的常用中藥

近年來報(bào)道的導(dǎo)致肝臟損傷的中藥[4-9]，其毒性物質(zhì)與其含有的生物堿、甙、毒蛋白、萜、內(nèi)酯以及金屬成分有關(guān)[10]。如雷公藤含雷公藤堿[11]，黃藥子含薯芋皂甙、薯芋毒皂甙，蒼耳子含毒蛋白，苦楝、艾葉、決明、貫眾等含萜或內(nèi)酯[12]，砒石(紅砒、白砒) 成分為三氧化二砷。

至今臨床發(fā)現(xiàn)可致肝損傷的常用中藥有：黃藥子、菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、艾葉、望江南、蒼術(shù)、天花粉、桑寄生、貫眾、蒲黃、麻黃、柴胡、番瀉葉、蜈蚣、合歡皮、丁香，川楝子、鴉膽子、毛冬青、蓖麻子、黎蘆、丹參、罌粟、桑寄生、姜半夏、澤瀉、大黃、虎杖、貫眾、艾葉、千里光、防己、土荊芥、肉豆蔻、商陸、常山、大楓子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黃芩、纈草、烏頭、白果等。

　　已知臨床上可引起肝損傷的中藥復(fù)方制劑有：壯骨關(guān)節(jié)丸、小柴胡湯、大柴胡湯、復(fù)方青黛膠囊(丸)、克銀丸、消銀片(丸)、消核片、白癜風(fēng)膠囊、白復(fù)康沖劑、白蝕丸、六神丸、疳積散、麻杏石甘湯、葛根湯、大黃牡丹皮湯、防風(fēng)通圣散、濕毒清、血毒丸、追風(fēng)透骨丸、消咳喘、壯骨伸筋膠囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黃解毒片、天麻丸、復(fù)方丹參注射液、地奧心血康、昆明山海棠片等。

　　經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致肝損傷或誘導(dǎo)肝癌的中藥有：四季青、地榆、梔子、五倍子、石榴皮、訶子、石菖蒲、炒小茴香、川椒、炒麥芽、肉桂皮、八角、青木香、木通、硝石等。此外,一些外用中草藥誤服后也可致不同程度的肝損害：如魚膽、魚藤、海兔、雄黃、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。

　　必須指出的是，上述有一些中藥的肝毒性尚缺少可靠的臨床資料加以證實(shí)。而經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)的肝毒性，又因中毒劑量超出臨床常用量數(shù)十倍甚至數(shù)千倍，不但對臨床用藥的指導(dǎo)意義不大，反而說明這些中藥在臨床常規(guī)應(yīng)用是安全的。

　　2. 中草藥造成肝損害的臨床表現(xiàn)

中草藥所致的肝損傷沒有特異性, 其臨床表現(xiàn)與常見肝病相似, 病理改變雖也無特異性但表現(xiàn)可呈多樣性, 可出現(xiàn)急性肝細(xì)胞損害、膽汁淤積、血管損害、慢性肝炎伴纖維化、肝硬化、暴發(fā)性肝衰竭或肝臟腫瘤等各種病理變化。停藥后, 多數(shù)肝臟損害是可逆的。

急性肝損害的常見臨床癥狀為乏力、納差、厭食、腹脹、惡心嘔吐、尿黃、肝區(qū)不適等，少數(shù)患者可有皮疹、發(fā)熱；黃疸的出現(xiàn)代表肝細(xì)胞損害明顯或出現(xiàn)了肝內(nèi)膽汁淤積；嚴(yán)重者出現(xiàn)肝昏迷、消化道大量出血或伴有腎功能衰竭甚至死亡。

　　慢性患者常有納差、乏力；肝硬化患者可出現(xiàn)消瘦、腹瀉、腹水、脾大與消化道出血等。體征上可有鞏膜皮膚黃染、肝臟腫大伴有壓痛等。一般來說，急性肝損害、藥物過敏反應(yīng)與劑量過大、肌肉或靜脈給藥有關(guān)；慢性肝損害則多為長期用藥引起的藥物毒性蓄積所造成。

　　3.中草藥引起肝毒性損害的原因

中草藥因素: （1）中草藥的化學(xué)成分和藥理活性非常復(fù)雜, 許多植物擁有一套防御系統(tǒng), 通過合成化學(xué)物如生物堿和周期性多肽, 對吃這些植物的動物產(chǎn)生毒性作用而獲得自身保護(hù)。這些化學(xué)物可能直接作用于生物化學(xué)靶物,在一定的劑量范圍內(nèi)可供治療使用,或者可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

　　肝臟作為處理化學(xué)物的工廠, 發(fā)揮其清除和代謝親脂性的內(nèi)源性和外源性化學(xué)物的作用,有可能接觸到反應(yīng)性的中間代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致?lián)p傷。（2）傳統(tǒng)上認(rèn)為“無毒”的中藥品種,現(xiàn)代臨床卻發(fā)現(xiàn)其具有肝毒性，如黃藥子、天花粉、番瀉葉、何首烏等。

　?。?）中草藥中同名異物或異名同物的情況不少，可因誤認(rèn)誤用而致中毒。如防己有廣防己、粉防己等之別，廣防己臨床報(bào)道有肝、腎毒性。（4）藥物因產(chǎn)地、種植、采收季節(jié)、加工炮制、運(yùn)輸貯存等條件不同, 也可影響其藥效和不良反應(yīng)，如服用大劑量未經(jīng)炮制的生首烏會導(dǎo)致肝臟的損害。

　?。?）中草藥引起的肝毒性損害也與劑型、劑量、配伍和使用方法等有關(guān)，如中藥梔子常規(guī)劑量為3～9g，倘若服用30g甚至更高的劑量，可能會導(dǎo)致肝臟的損傷。

　　機(jī)體因素：（1）因患者自服、誤服或迷信某些有毒的中草藥、中成藥或秘方、偏方；或由于醫(yī)生或患者缺乏對某些中草藥制劑具有潛在的肝毒性的認(rèn)識, 因而服用中草藥劑量過大,或用藥時間過長而引起肝損害。

　?。?）因年齡或健康狀況不同, 如老人、小兒、體弱、孕產(chǎn)婦及肝腎功能障礙者, 都較易引起中毒反應(yīng)。（3）少數(shù)人因個體差異的原因，在常規(guī)劑量也可發(fā)生毒性反應(yīng)；某些人存在遺傳性肝臟代謝缺陷的疾病，容易導(dǎo)致藥物性的肝損傷；機(jī)體對中草藥或其代謝產(chǎn)物的特異質(zhì)反應(yīng)（idosycracy）和過敏反應(yīng), 即通過免疫介導(dǎo)機(jī)制損害肝臟。

另外, 由于目前因技術(shù)原因?qū)χ胁菟幱绕涫菑?fù)方的藥代動力學(xué)研究甚少, 我們不了解服用一種中草藥后可對有關(guān)藥物代謝酶的活性帶來何種影響, 這種影響可能會導(dǎo)致同服的其他藥物在體內(nèi)蓄積或發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化, 從而對肝臟產(chǎn)生毒性作用。

　　4. 藥物性肝炎的診斷

對中草藥所致藥物性肝病的診斷, 最重要的是要詳細(xì)詢問患者的病史和服藥史。由于缺乏特異性的診斷方法, 所以要考慮在服用中草藥、疾病發(fā)作（出現(xiàn)肝炎樣癥狀或黃疸，肝臟相關(guān)酶學(xué)的異常，同時可伴有發(fā)熱、皮疹等變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)）、停服該藥后的反應(yīng)、以及任何有意(倫理學(xué)不允許醫(yī)生讓患者停藥后再服相同藥物再引起肝損傷來加以驗(yàn)證)或無意的藥物再激發(fā)的病史之間的時間關(guān)系。

　　需要在排除其他肝病, 如各種病毒性肝炎, 酒精性肝病, 非酒精性脂肪肝, 血色病, 自身免疫性肝病和西藥所致的肝損傷等后, 才能作出診斷。必要時需做肝穿刺活組織檢查。患者多有對其他藥物過敏史。

　　5. 預(yù)防與治療

預(yù)防：（1）正確認(rèn)識中藥的肝毒性。（2） 對患者加強(qiáng)宣傳教育和指導(dǎo), 建議患者在醫(yī)生指導(dǎo)下服用藥物，防止或糾正其亂服保健品、民間單偏方或中西藥物,此舉既可減輕肝臟的代謝負(fù)擔(dān),又可避免藥物對肝臟潛在的毒性損傷。

　?。?）醫(yī)生在診療過程中要盡量避免應(yīng)用文獻(xiàn)已有報(bào)道可引起肝損傷的藥物, 按照藥典規(guī)定或推薦的劑量、服法和療程合理處方用藥。（4）應(yīng)用中草藥或中成藥治療的患者一旦發(fā)現(xiàn)皮疹、黃疸，應(yīng)立即停藥，并檢查肝功能。

　　治療：（1）一旦發(fā)現(xiàn)肝損傷，立即停服任何可疑的藥物。（2）臥床休息。（3）給予足夠的熱量、蛋白質(zhì)、維生素，可靜脈輸注高滲葡萄糖以加速藥物的排泄。（4）可在辯證施治基礎(chǔ)上應(yīng)用有保肝降酶作用的中藥和成藥,及時復(fù)查肝功能和B超以了解疾病進(jìn)展和判斷療效。（5）可能的話，根據(jù)藥物性質(zhì)給予解毒劑；明顯淤膽者可給予熊去氧膽酸或腎上腺皮質(zhì)激素。

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（責(zé)任編輯：陳乓）