肝癌在中國癌癥發(fā)病率中排名第四,死亡率排名第三。肝癌的治療方法包括手術(shù)、介入治療、射頻消融、微波消融、化療、放療、靶向治療和肝移植。對于局部和早期HCC患者,手術(shù)治療是金標(biāo)準(zhǔn),通常輔以介入治療或射頻消融術(shù)。但在晚期肝癌患者中,由于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和患者表現(xiàn)欠佳,導(dǎo)致治療方案非常復(fù)雜,臨床療效一直不理想。 根據(jù)目前的研究結(jié)果,靶向治療對于晚期HCC患者具有重要意義。索拉非尼是FDA批準(zhǔn)用于晚期HCC全身治療的經(jīng)典分子靶向藥物,然而,拋開迅速建立的耐藥性,該藥單藥對于晚期肝癌患者所帶來的生存獲益也比較一般,反應(yīng)率也不盡如人意。 那么對于絕大部分失去手術(shù)條件的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性肝癌患者,他們究竟該從哪些方案之中臨床獲益?接下來為大家展示三個案例。 1 派姆單抗(Pembrolizumab)聯(lián)合索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌 藥物簡介 ▼ 派姆單抗(Pembrolizumab),Keytruda也就是民間俗稱的K藥,是由默沙東公司開發(fā),2014年10月28日在美國首次上市,是第一支在美國上市的PD-1抑制劑,就在不久前,該藥也成功登陸中國。 目前該藥已跨瘤種獲批多項適應(yīng)癥,其中包括pembrolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌。索拉非尼(Sorafenib),多吉美,由德國拜耳公司開發(fā),作為多靶點抑制劑,可以抑制包括VEGFR2在內(nèi)多個靶點,是首個被批準(zhǔn)用于不可手術(shù)晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的靶向藥。那么這個新老聯(lián)合在肝癌中的實際療效到底如何,我們來看一面這個案例。 治療過程及療效 ▼ 一名62歲男性患者,患有HBV和酒精相關(guān)肝硬化,伴有Child-Pugh評分C10,由于腹部不適持續(xù)1個月就醫(yī)治療。經(jīng)過檢測,實驗室數(shù)據(jù)顯示AST/ALT為144/10 U/L,總膽紅素為3.1 mg/dl,白蛋白為2.1g/dl, HBV DNA拷貝數(shù)為613,AFP含量為871ng/ml。腹部CT顯示肝臟雙葉有肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)以及超過10個的肝臟腫瘤。最大腫瘤(12.2X11cm)為S5-8,如圖1AB所示。 圖1.A&B.增強CT顯示,多發(fā)多血管增強腫瘤 通過病理活檢,組織學(xué)證實為原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC), BCLC分期D期。剛開始的時候,病人針對他的HBV進(jìn)行了抗病毒治療;同時,口服索拉非尼400mg,每日兩次。 然而,病人兩周后,AFP含量從871升高到1400ng/dl。通過患者主治醫(yī)師團隊的徹底分析,病人在簽訂知情同意書的情況下,該患者入組一項關(guān)閉標(biāo)簽的聯(lián)合用藥臨床試驗,于治療周期開始的第一天,靜脈注射Pembrolizumab,劑量2 mg/kg,同時給予索拉非尼200 mg,每日兩次,每3周為一個周期。 接受聯(lián)合用藥方案治療2個月之后,患者AFP含量由之前的1400顯著下降至7ng/ml,如圖2所示。 圖2 在影像學(xué)檢查中,CT掃描顯示,腫瘤大幅度減小,后續(xù)的PET-CT顯示確認(rèn)了為完全緩解,沒有任何腫瘤活性,如圖3CD顯示。患者的ECOG體力評估從2提升到0,Child-Plug評分從C10到A6。截至發(fā)稿時,計劃對該患者進(jìn)行維持治療。
治療期間產(chǎn)生的不良反應(yīng)來看,病人出現(xiàn)過由索拉非尼引起的可耐受的甲溝炎以及黏膜炎。低等級發(fā)燒,食欲下降等反應(yīng)出現(xiàn)在前2個月,這或許與腫瘤細(xì)胞大量壞死有關(guān)。為了避免腫瘤發(fā)生破裂,pembrolizumab的給藥周期被改為每4周注射一次,從患者的第三個治療周期開始。 總 結(jié) ▼ 這種聯(lián)合治療的基本原理是基于索拉非尼的免疫調(diào)節(jié)作用。在小鼠模型中,索拉非尼減少免疫抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓系衍生抑制細(xì)胞。另外,索拉非尼下調(diào)PD-L1效應(yīng)T細(xì)胞的表達(dá),從而增強抗腫瘤免疫反應(yīng),因此產(chǎn)生了非常明顯的雙藥協(xié)同作用。 2 肝動脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌 藥物簡介 ▼ 阿帕替尼是第一代口服抗血管生成藥物,是江蘇恒瑞醫(yī)藥公司開發(fā)并成產(chǎn)的自主創(chuàng)新原研藥。其作為血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)的酪氨酸激酶抑制劑,高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點,阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo),抑制腫瘤組織新血管生成。 作為晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后,明顯延長生存期的單藥,該藥近年來也通過開展各期臨床試驗,以期開擴其他適應(yīng)癥,其中,阿帕替尼在肝細(xì)胞癌中的臨床應(yīng)用已經(jīng)有了相對成熟的用藥模式,例如接下來分析的這個案例。 治療過程及療效 ▼ 2015年11月,一名45歲的男性病人由于持續(xù)性的腹瀉和發(fā)燒被轉(zhuǎn)至醫(yī)院,劇患者交代,他具有10多年的慢性乙型肝炎病史以及長達(dá)20多年的飲酒史。 經(jīng)過檢測,發(fā)現(xiàn)病人血清甲胎蛋白(AFP)含量超過60500 ng/ml(正常0~7),隨后患者緊急接受胸腹部CT,發(fā)現(xiàn)三個不規(guī)則的低密度腫塊位于肝區(qū)。陰影位于頂部和肝臟右葉,最大體積的6cm×8cm×10cm,此外,CT顯示門靜脈腫瘤血栓形成。通過穿刺活檢,組織學(xué)證實為原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC), C期(巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng),2010)。 如圖4AB所示所示。 圖4.A.靜脈期腫塊密度低,不規(guī)則。B.箭頭代表門靜脈左支腫瘤血栓 患者于治療周期第1天接受TACE治療,奧沙利鉑150mg,替吉奧1g,碘油 10ml為栓塞劑。TACE術(shù)后3天,患者開始口服阿帕替尼500 mg/d,從第4天到24天。自2015年11月開始,患者每月接受三次治療。 治療后的CT掃描顯示病灶明顯縮小,如圖5A所示。然后,患者血清AFP濃度降低至2099 ng/ml,當(dāng)時,根據(jù)實體瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST),他被評估為部分反應(yīng)(PR)。 隨后,患者開始接受系統(tǒng)化療,F(xiàn)OLFOX4方案。于方案周期第1天靜脈注射奧沙利鉑85 mg/m2;第1天和第2天分別靜脈注射亞葉酸鈣200 mg/m2以及5-氟尿嘧啶400 mg/m2, 5-氟尿嘧啶600 mg/m2,第1天和第2天分別靜脈泵入,輸注時間22h,兩周一個給藥循環(huán),共7次。 之后,患者遵從醫(yī)囑口服阿帕替尼500mg每天,作為維持治療。經(jīng)過治療,CT顯示患者病灶與之前最近一次相似,如圖5B所示。并且血清AFP含量控制在了12.7 ng/ml,最終,患者根據(jù)實體瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST),被評估為PR。 圖5.A. 2016年3月CT掃描;B. 2016年5月CT掃描。顯示腫瘤在服用阿帕替尼之后明顯縮小。 患者在口服阿帕替尼維持治療期間,出現(xiàn)一些不良反應(yīng)例如手足綜合征(3級)、腹瀉(2級)、高血壓(1級)、白細(xì)胞下降(1級)、血小板下降(2級)、短暫升高血膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶(1級)等不良反應(yīng),但不良反應(yīng)均臨床可控。至文章截稿,患者仍在服用阿帕替尼單藥維持治療,毒性輕微。無進(jìn)展生存(PFS)時間超過8個月。 總 結(jié) ▼ 阿帕替尼可作為肝癌治療的一個額外的選擇。通過研究表明,阿帕替尼與TACE、化療等其他治療方法相結(jié)合的綜合治療策略在未來的臨床試驗中值得進(jìn)一步發(fā)展。 此外,如何找到生物標(biāo)志物來預(yù)測藥物療效也是抗血管生成治療的挑戰(zhàn)之一。也需要進(jìn)一步的大規(guī)模前瞻性研究來證明阿帕替尼在肝癌中的作用。 1 厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療雙表型(肝內(nèi)膽管)原發(fā)性肝癌 病理簡介 ▼ 雙表型(肝內(nèi)膽管)原發(fā)性肝癌[B(H-B)PLCs]是一種非常罕見的原發(fā)惡性腫瘤,這種腫瘤類型約占所有原發(fā)性肝癌的1%至14%, 目前醫(yī)學(xué)上已經(jīng)有了相當(dāng)?shù)恼J(rèn)知,這是一種和肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌有明顯區(qū)分的混合型癌腫。通常來說,[B(H-B)PLCs]相較于HCC,預(yù)后更差,總生存周期同肝內(nèi)膽管癌(ICCs)類似。 雖然這種惡性腫瘤十分罕見,但目前對于[B(H-B)PLCs]的治療除了早期的外科手術(shù)之外,并沒有一個完整規(guī)范的指南,所以這里也為大家提供一個案例分析。 厄洛替尼是一代EGFR絡(luò)氨酸激酶抑制劑,廣泛用于伴隨EGFR陽性突變的非小細(xì)胞肺癌;貝伐珠單抗則是 (bevacizumab)是一種重組人源化單克隆IgG1抗體,其特異性結(jié)合VEGF并阻斷其生物學(xué)效應(yīng)。 治療過程及療效 ▼ 在一名77歲女性患者由于胸部疼痛就醫(yī)的報告中,醫(yī)生意外發(fā)現(xiàn)肝區(qū)有一個3cm大的病灶,患者CEA和AFP都在正常范圍之內(nèi),肝炎病毒的檢測也是陰性。 患者進(jìn)行了活檢,發(fā)現(xiàn)在廣泛透明的基質(zhì)中,有大量嗜酸性細(xì)胞質(zhì)和核嗜鉻細(xì)胞形成腺體和小梁結(jié)構(gòu)。免疫組化(IHC)顯示,角蛋白7 (K7)和角蛋白19 (K19)具有較強的免疫反應(yīng)性,多克隆CEA也表現(xiàn)出可變的反應(yīng)性,包括大量的具有小管狀結(jié)構(gòu)的腫瘤細(xì)胞,與雙表型肝細(xì)胞癌/膽管癌的診斷一致,病人由此確診,如圖6A。 圖6.A. 術(shù)后MRI圖像顯示軟組織腹膜結(jié)節(jié)(箭頭)增強與轉(zhuǎn)移相一致;B. 治療3個月后的隨訪影像學(xué)檢查顯示結(jié)節(jié)完全消退 她接受了4段和5段肝臟切除,手術(shù)切緣為陰性;然而,有證據(jù)表明腫瘤通過肝包膜擴張,囊周導(dǎo)管淋巴結(jié)對腫瘤累及呈陽性,病情符合第IV期。術(shù)后患者進(jìn)行了8個周期的輔助化療,單藥吉西他濱。 在輔助化療結(jié)束的6個月后,通過腹部MRI,患者腹膜出現(xiàn)病灶考慮為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。通過之前儲存的活檢樣本進(jìn)行NGS測序,發(fā)現(xiàn)一個核苷酸在EGFR的R521位點表現(xiàn)出多樣性。 針對這一檢測報告,病人接受了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的雙藥聯(lián)合治療,口服厄洛替尼150mg每天,靜脈注射貝伐珠單抗15mg/kg每三周。治療期間,病人對雙藥聯(lián)合治療耐受良好,在7個治療周期之后的一次MRI檢測中,之前影像學(xué)檢查中看到的腹膜轉(zhuǎn)移灶完全消退,如圖6B。之后病人繼續(xù)接受雙藥治療2個月,影像學(xué)再一次顯示沒有發(fā)現(xiàn)病灶。 總 結(jié) ▼ 對于B(H-B)PLCs的治療,由于疾病罕見性而沒有得到很好的效果,目前的治療模式已經(jīng)從HCCs或ICCs的治療中推斷出來,其中可能包括肝切除術(shù)、肝移植、經(jīng)動脈化療栓塞、局部射頻消融或化療,取決于疾病的分期。 與HCC和ICCs相比,B(H-B)PLCs的預(yù)后一般較差,大多數(shù)研究顯示了患者生存周期并不長。本病例是極少數(shù)B(H-B)PLC患者對EGFR和VEGF抑制劑靶向治療完全應(yīng)答的病例。EGFR R521K的突變存在是否有助于患者進(jìn)行靶向治療尚不明確,因為它可能代表的是一個種單核苷酸多態(tài)性,而不是驅(qū)動突變。因此,患者對靶向治療效果優(yōu)異、生存時間延長的原因尚不清楚。 4 未來肝細(xì)胞癌治療的模式 在未來肝癌領(lǐng)域的治療中,多學(xué)科綜合性治療與個體化相結(jié)合的治療原則,必定是標(biāo)準(zhǔn)的治療規(guī)范,以多學(xué)科綜合治療的模式,有計劃、合理地運用手術(shù)治療、化放療、分子靶向治療以及免疫治療等手段,以期最大程度延長患者生存時間、控制腫瘤進(jìn)展以及提高患者生存質(zhì)量。 福利到! 我司目前在開展肝癌臨床試驗,有需求的患者朋友掃碼入群參加篩選。 |
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