肝癌在中國癌癥發(fā)病率中排名第四，死亡率排名第三。肝癌的治療方法包括手術(shù)、介入治療、射頻消融、微波消融、化療、放療、靶向治療和肝移植。對于局部和早期HCC患者，手術(shù)治療是金標(biāo)準(zhǔn)，通常輔以介入治療或射頻消融術(shù)。但在晚期肝癌患者中，由于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和患者表現(xiàn)欠佳，導(dǎo)致治療方案非常復(fù)雜，臨床療效一直不理想。

根據(jù)目前的研究結(jié)果，靶向治療對于晚期HCC患者具有重要意義。索拉非尼是FDA批準(zhǔn)用于晚期HCC全身治療的經(jīng)典分子靶向藥物，然而，拋開迅速建立的耐藥性，該藥單藥對于晚期肝癌患者所帶來的生存獲益也比較一般，反應(yīng)率也不盡如人意。

那么對于絕大部分失去手術(shù)條件的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性肝癌患者，他們究竟該從哪些方案之中臨床獲益？接下來為大家展示三個案例。

藥物簡介

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派姆單抗（Pembrolizumab），Keytruda也就是民間俗稱的K藥，是由默沙東公司開發(fā)，2014年10月28日在美國首次上市，是第一支在美國上市的PD-1抑制劑，就在不久前，該藥也成功登陸中國。

目前該藥已跨瘤種獲批多項適應(yīng)癥，其中包括pembrolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌。索拉非尼（Sorafenib），多吉美，由德國拜耳公司開發(fā)，作為多靶點抑制劑，可以抑制包括VEGFR2在內(nèi)多個靶點，是首個被批準(zhǔn)用于不可手術(shù)晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的靶向藥。那么這個新老聯(lián)合在肝癌中的實際療效到底如何，我們來看一面這個案例。

治療過程及療效

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一名62歲男性患者，患有HBV和酒精相關(guān)肝硬化，伴有Child-Pugh評分C10，由于腹部不適持續(xù)1個月就醫(yī)治療。經(jīng)過檢測，實驗室數(shù)據(jù)顯示AST/ALT為144/10 U/L，總膽紅素為3.1 mg/dl，白蛋白為2.1g/dl, HBV DNA拷貝數(shù)為613，AFP含量為871ng/ml。腹部CT顯示肝臟雙葉有肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)以及超過10個的肝臟腫瘤。最大腫瘤（12.2X11cm）為S5-8，如圖1AB所示。

圖1.A&B.增強CT顯示，多發(fā)多血管增強腫瘤

通過病理活檢，組織學(xué)證實為原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）, BCLC分期D期。剛開始的時候，病人針對他的HBV進(jìn)行了抗病毒治療；同時，口服索拉非尼400mg，每日兩次。

然而，病人兩周后，AFP含量從871升高到1400ng/dl。通過患者主治醫(yī)師團隊的徹底分析，病人在簽訂知情同意書的情況下，該患者入組一項關(guān)閉標(biāo)簽的聯(lián)合用藥臨床試驗，于治療周期開始的第一天，靜脈注射Pembrolizumab，劑量2 mg/kg，同時給予索拉非尼200 mg，每日兩次，每3周為一個周期。

接受聯(lián)合用藥方案治療2個月之后，患者AFP含量由之前的1400顯著下降至7ng/ml，如圖2所示。

圖2

在影像學(xué)檢查中，CT掃描顯示，腫瘤大幅度減小，后續(xù)的PET-CT顯示確認(rèn)了為完全緩解，沒有任何腫瘤活性，如圖3CD顯示。患者的ECOG體力評估從2提升到0，Child-Plug評分從C10到A6。截至發(fā)稿時，計劃對該患者進(jìn)行維持治療。

圖3.C.D.PET-CT顯示腫瘤大幅度縮減，腫瘤活性于聯(lián)合用藥7個月后喪失活性

治療期間產(chǎn)生的不良反應(yīng)來看，病人出現(xiàn)過由索拉非尼引起的可耐受的甲溝炎以及黏膜炎。低等級發(fā)燒，食欲下降等反應(yīng)出現(xiàn)在前2個月，這或許與腫瘤細(xì)胞大量壞死有關(guān)。為了避免腫瘤發(fā)生破裂，pembrolizumab的給藥周期被改為每4周注射一次，從患者的第三個治療周期開始。

總 結(jié)

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這種聯(lián)合治療的基本原理是基于索拉非尼的免疫調(diào)節(jié)作用。在小鼠模型中,索拉非尼減少免疫抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓系衍生抑制細(xì)胞。另外,索拉非尼下調(diào)PD-L1效應(yīng)T細(xì)胞的表達(dá),從而增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此產(chǎn)生了非常明顯的雙藥協(xié)同作用。

藥物簡介

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阿帕替尼是第一代口服抗血管生成藥物，是江蘇恒瑞醫(yī)藥公司開發(fā)并成產(chǎn)的自主創(chuàng)新原研藥。其作為血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）的酪氨酸激酶抑制劑，高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成。

作為晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后，明顯延長生存期的單藥，該藥近年來也通過開展各期臨床試驗，以期開擴其他適應(yīng)癥，其中，阿帕替尼在肝細(xì)胞癌中的臨床應(yīng)用已經(jīng)有了相對成熟的用藥模式，例如接下來分析的這個案例。

治療過程及療效

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2015年11月，一名45歲的男性病人由于持續(xù)性的腹瀉和發(fā)燒被轉(zhuǎn)至醫(yī)院，劇患者交代，他具有10多年的慢性乙型肝炎病史以及長達(dá)20多年的飲酒史。

經(jīng)過檢測，發(fā)現(xiàn)病人血清甲胎蛋白(AFP)含量超過60500 ng/ml（正常0～7），隨后患者緊急接受胸腹部CT，發(fā)現(xiàn)三個不規(guī)則的低密度腫塊位于肝區(qū)。陰影位于頂部和肝臟右葉,最大體積的6cm×8cm×10cm，此外，CT顯示門靜脈腫瘤血栓形成。通過穿刺活檢，組織學(xué)證實為原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）, C期(巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)，2010)。

如圖4AB所示所示。

圖4.A.靜脈期腫塊密度低，不規(guī)則。B.箭頭代表門靜脈左支腫瘤血栓

患者于治療周期第1天接受TACE治療，奧沙利鉑150mg，替吉奧1g，碘油 10ml為栓塞劑。TACE術(shù)后3天，患者開始口服阿帕替尼500 mg/d，從第4天到24天。自2015年11月開始，患者每月接受三次治療。

治療后的CT掃描顯示病灶明顯縮小，如圖5A所示。然后，患者血清AFP濃度降低至2099 ng/ml，當(dāng)時，根據(jù)實體瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，他被評估為部分反應(yīng)(PR)。

隨后，患者開始接受系統(tǒng)化療，F(xiàn)OLFOX4方案。于方案周期第1天靜脈注射奧沙利鉑85 mg/m2；第1天和第2天分別靜脈注射亞葉酸鈣200 mg/m2以及5-氟尿嘧啶400 mg/m2, 5-氟尿嘧啶600 mg/m2，第1天和第2天分別靜脈泵入，輸注時間22h，兩周一個給藥循環(huán)，共7次。

之后，患者遵從醫(yī)囑口服阿帕替尼500mg每天，作為維持治療。經(jīng)過治療，CT顯示患者病灶與之前最近一次相似，如圖5B所示。并且血清AFP含量控制在了12.7 ng/ml，最終，患者根據(jù)實體瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，被評估為PR。

圖5.A. 2016年3月CT掃描；B. 2016年5月CT掃描。顯示腫瘤在服用阿帕替尼之后明顯縮小。

患者在口服阿帕替尼維持治療期間，出現(xiàn)一些不良反應(yīng)例如手足綜合征(3級)、腹瀉(2級)、高血壓(1級)、白細(xì)胞下降(1級)、血小板下降(2級)、短暫升高血膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶(1級)等不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)均臨床可控。至文章截稿，患者仍在服用阿帕替尼單藥維持治療，毒性輕微。無進(jìn)展生存(PFS)時間超過8個月。

總 結(jié)

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阿帕替尼可作為肝癌治療的一個額外的選擇。通過研究表明，阿帕替尼與TACE、化療等其他治療方法相結(jié)合的綜合治療策略在未來的臨床試驗中值得進(jìn)一步發(fā)展。

此外，如何找到生物標(biāo)志物來預(yù)測藥物療效也是抗血管生成治療的挑戰(zhàn)之一。也需要進(jìn)一步的大規(guī)模前瞻性研究來證明阿帕替尼在肝癌中的作用。

病理簡介

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雙表型（肝內(nèi)膽管）原發(fā)性肝癌[B(H-B)PLCs]是一種非常罕見的原發(fā)惡性腫瘤，這種腫瘤類型約占所有原發(fā)性肝癌的1%至14%，

目前醫(yī)學(xué)上已經(jīng)有了相當(dāng)?shù)恼J(rèn)知，這是一種和肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌有明顯區(qū)分的混合型癌腫。通常來說，[B(H-B)PLCs]相較于HCC，預(yù)后更差，總生存周期同肝內(nèi)膽管癌（ICCs）類似。

雖然這種惡性腫瘤十分罕見，但目前對于[B(H-B)PLCs]的治療除了早期的外科手術(shù)之外，并沒有一個完整規(guī)范的指南，所以這里也為大家提供一個案例分析。

厄洛替尼是一代EGFR絡(luò)氨酸激酶抑制劑，廣泛用于伴隨EGFR陽性突變的非小細(xì)胞肺癌；貝伐珠單抗則是 (bevacizumab)是一種重組人源化單克隆IgG1抗體，其特異性結(jié)合VEGF并阻斷其生物學(xué)效應(yīng)。

治療過程及療效

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在一名77歲女性患者由于胸部疼痛就醫(yī)的報告中，醫(yī)生意外發(fā)現(xiàn)肝區(qū)有一個3cm大的病灶，患者CEA和AFP都在正常范圍之內(nèi)，肝炎病毒的檢測也是陰性。

患者進(jìn)行了活檢，發(fā)現(xiàn)在廣泛透明的基質(zhì)中，有大量嗜酸性細(xì)胞質(zhì)和核嗜鉻細(xì)胞形成腺體和小梁結(jié)構(gòu)。免疫組化(IHC)顯示，角蛋白7 (K7)和角蛋白19 (K19)具有較強的免疫反應(yīng)性，多克隆CEA也表現(xiàn)出可變的反應(yīng)性，包括大量的具有小管狀結(jié)構(gòu)的腫瘤細(xì)胞，與雙表型肝細(xì)胞癌/膽管癌的診斷一致，病人由此確診，如圖6A。

圖6.A. 術(shù)后MRI圖像顯示軟組織腹膜結(jié)節(jié)(箭頭)增強與轉(zhuǎn)移相一致；B. 治療3個月后的隨訪影像學(xué)檢查顯示結(jié)節(jié)完全消退

她接受了4段和5段肝臟切除，手術(shù)切緣為陰性;然而，有證據(jù)表明腫瘤通過肝包膜擴張，囊周導(dǎo)管淋巴結(jié)對腫瘤累及呈陽性，病情符合第IV期。術(shù)后患者進(jìn)行了8個周期的輔助化療，單藥吉西他濱。

在輔助化療結(jié)束的6個月后，通過腹部MRI，患者腹膜出現(xiàn)病灶考慮為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。通過之前儲存的活檢樣本進(jìn)行NGS測序，發(fā)現(xiàn)一個核苷酸在EGFR的R521位點表現(xiàn)出多樣性。

針對這一檢測報告，病人接受了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的雙藥聯(lián)合治療，口服厄洛替尼150mg每天，靜脈注射貝伐珠單抗15mg/kg每三周。治療期間，病人對雙藥聯(lián)合治療耐受良好，在7個治療周期之后的一次MRI檢測中，之前影像學(xué)檢查中看到的腹膜轉(zhuǎn)移灶完全消退，如圖6B。之后病人繼續(xù)接受雙藥治療2個月，影像學(xué)再一次顯示沒有發(fā)現(xiàn)病灶。

總 結(jié)

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對于B(H-B)PLCs的治療，由于疾病罕見性而沒有得到很好的效果，目前的治療模式已經(jīng)從HCCs或ICCs的治療中推斷出來，其中可能包括肝切除術(shù)、肝移植、經(jīng)動脈化療栓塞、局部射頻消融或化療，取決于疾病的分期。

與HCC和ICCs相比，B(H-B)PLCs的預(yù)后一般較差，大多數(shù)研究顯示了患者生存周期并不長。本病例是極少數(shù)B(H-B)PLC患者對EGFR和VEGF抑制劑靶向治療完全應(yīng)答的病例。EGFR R521K的突變存在是否有助于患者進(jìn)行靶向治療尚不明確，因為它可能代表的是一個種單核苷酸多態(tài)性，而不是驅(qū)動突變。因此，患者對靶向治療效果優(yōu)異、生存時間延長的原因尚不清楚。

在未來肝癌領(lǐng)域的治療中，多學(xué)科綜合性治療與個體化相結(jié)合的治療原則，必定是標(biāo)準(zhǔn)的治療規(guī)范，以多學(xué)科綜合治療的模式，有計劃、合理地運用手術(shù)治療、化放療、分子靶向治療以及免疫治療等手段，以期最大程度延長患者生存時間、控制腫瘤進(jìn)展以及提高患者生存質(zhì)量。