作者：

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所  黃志偉  張菁

教授

張菁

博士、主任藥師、教授、博導(dǎo)

 專長臨床藥理學(xué)研究、定量藥理學(xué)研究

 華山醫(yī)院抗生素研究所副所長

 衛(wèi)健委抗生素臨床藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任

 上海市領(lǐng)軍人才、上海市首屆“醫(yī)樹獎(jiǎng)”獲得者

 中國藥理學(xué)會(huì)化療藥理專委會(huì)副主委

 中國藥理學(xué)會(huì)定量藥理專委會(huì)副主委

 中國藥學(xué)會(huì)抗生素專委會(huì)副主委

 上海醫(yī)學(xué)會(huì)感染與化療分會(huì)主委

 上海藥學(xué)會(huì)藥物臨床研究專委會(huì)主委  

 上海藥學(xué)會(huì)抗生素專委會(huì)副主委

奧馬環(huán)素的水溶性較好，但胃腸道通透性較低。相比于替加環(huán)素，奧馬環(huán)素C9上的修飾增加了口服生物利用度，口服制劑的生物利用度為34.5%，口服300 mg和靜脈注射100 mg劑量有相似的暴露量，靜脈注射可替換為口服給藥。在禁食條件下，口服奧馬環(huán)素達(dá)到最大血漿濃度（Tmax）的中位時(shí)間為2.5 h~3.0 h。

健康受試者單次靜脈輸注100 mg奧馬環(huán)素、替加環(huán)素，所達(dá)到的血漿峰濃度(Cmax)相似（1.51 mg/L vs 1.45 mg/L），但奧馬環(huán)素的藥時(shí)曲線下面積(AUC)更大（AUC0-∞: 9.36 vs AUC0-∞: 5.19 mg?h/L）。同時(shí)，在靜脈注射25mg~600 mg劑量范圍內(nèi)，奧馬環(huán)素表現(xiàn)出線性藥動(dòng)學(xué)特征。

在給藥前2 h進(jìn)食高脂餐，可使300 mg劑量組奧馬環(huán)素的Cmax和AUC分別降低40%~42%和59%~63%，而給藥后2 h進(jìn)食高脂餐則對(duì)暴露量基本沒有影響，因此口服給藥前需禁食4 h，給藥后需禁食2 h。

奧馬環(huán)素穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）大，達(dá)190 L。血漿蛋白結(jié)合率明顯低于替加環(huán)素（21% vs 71%~89%），表明有更多的游離藥物發(fā)揮抗微生物活性。此外，奧馬環(huán)素并不表現(xiàn)出替加環(huán)素所觀察到的濃度依賴性蛋白結(jié)合。健康受試者中上皮細(xì)胞襯液(ELF)和肺泡巨噬細(xì)胞(AM)的AUC_0-24分別為17.2mg?h/L和302.5 mg?h/L，分別是血漿AUC0-24的1.47倍和25.8倍。如下圖1所示，奧馬環(huán)素血漿游離藥物濃度、ELF和肺泡細(xì)胞(AC)藥物濃度比替加環(huán)素更高。大鼠靜脈注射奧馬環(huán)素后，藥物迅速并廣泛地分布到大多數(shù)組織中，其中，骨質(zhì)和甲狀腺中濃度最高，皮膚和肺的濃度分別為血的6.6倍和2.1倍?？诜o藥濃度最高依次為骨質(zhì)、肝臟、脾臟和唾液腺。

圖1 奧馬環(huán)素與替加環(huán)素血漿游離藥物濃度、上皮細(xì)胞襯液和肺泡細(xì)胞藥物濃度的對(duì)比

奧馬環(huán)素總清除率為8.8 L/h~11.8 L/h，其中腎清除率為2.4 L/h~3.3 L/h。消除半衰期(T1/2)（13.5 h~16.8 h）比替加環(huán)素(27.1 h)短。

體外研究表明，奧馬環(huán)素不進(jìn)行代謝。人體臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)奧馬環(huán)素有明顯的代謝。

靜脈注射100 mg奧馬環(huán)素后，27％以原型從尿液中回收?？诜?00 mg奧馬環(huán)素后，糞便中回收81.1%，尿液中回收14.4%。

年輕和老年女性口服200 mg奧馬環(huán)素的暴露量（AUC_0-∞分別為13.57 mg?h/L和16.12 mg?h/L）高于年輕和老年男性（平均AUC_0-∞分別為9.33 mg?h/L和9.99 mg?h/L）。613名健康志愿者和患者的群體藥動(dòng)學(xué)（PPK）研究顯示性別為唯一顯著協(xié)變量，男性的CL高于女性（10.3 L/h vs 8.69 L/h），但無需根據(jù)性別調(diào)整劑量。

與健康組相比，血液透析的終末期腎病（ESRD）患者靜脈輸注100 mg奧馬環(huán)素，在透析前后AUC和Cmax無具臨床意義的變化（AUC_0-∞: 10.3 mg?h/L和10.2mg?h/L vs 9.8 mg?h/L, Cmax : 1.88 mg/L和2.33 mg/L vs 1.92 mg/L）。所以腎功能受損或血液透析的患者，奧馬環(huán)素?zé)o需劑量調(diào)整。

輕度肝功能損害、中度肝功能損害和重度肝功能損害（Child-Pugh分級(jí)）患者靜脈和口服給藥后，與匹配的健康受試者的AUC和Cmax具有可比性，并且觀察到相似的清除率。因此輕度、中度或重度肝功能損害的患者，不需要調(diào)整劑量。

體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，與奧馬環(huán)素相關(guān)的藥物相互作用可能性很小。體外試驗(yàn)顯示，臨床相關(guān)濃度的奧馬環(huán)素（IC50值> 100 μM）對(duì)細(xì)胞色素P450（CYP）多個(gè)亞型沒有或者僅有很小的抑制作用，奧馬環(huán)素（≤100μM）在體外對(duì)CYP各亞型酶無誘導(dǎo)效應(yīng)。奧馬環(huán)素對(duì)于有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（OAT1）、OAT3、OAT多肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP）、OATP1B3、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（OCT2）、多藥耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）、P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）等均無體外抑制作用。較高濃度（25 μM）的奧馬環(huán)素會(huì)輕度（20%~32％）抑制OAT1。未發(fā)現(xiàn)奧馬環(huán)素可誘導(dǎo)P-gp或MRP2。

奧馬環(huán)素不是BCRP或MRP2的底物，但可能是P-gp的底物。兩小時(shí)前口服維拉帕米（P-gp抑制劑），可使奧馬環(huán)素AUC增加25%，Cmax增加9%。但奧馬環(huán)素不抑制或誘導(dǎo)CYP 3A4/5、2C9、2C19和2D6等。

表1 奧馬環(huán)素藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（平均值）

a AUC0-∞, i.v. 靜脈滴注, p.o. 口服

奧馬環(huán)素對(duì)不同細(xì)菌的抗生素后效應(yīng)（PAE）有所差異，從大腸桿菌的1.4 h到肺炎鏈球菌的3.3 h不等，對(duì)于甲氧西林敏感與甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌的PAE分別為2.6 h和2.2 h。除腸球菌外，奧馬環(huán)素的PAE（2.0 h~2.1 h）與替加環(huán)素（3.8 h~4.4 h）相似。

藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）研究確定AUC_0-24/MIC為最佳PK/PD指數(shù)?；趭W馬環(huán)素在中性粒細(xì)胞減少和正常小鼠感染模型中對(duì)各細(xì)菌的PK/PD靶值可知，在小鼠模型中奧馬環(huán)素的作用總體上略強(qiáng)于替加環(huán)素。

數(shù)據(jù)表明，奧馬環(huán)素靜脈輸注和口服（IV TO PO：第1天每12 h靜脈注射100 mg，第2天每24 h靜脈注射100 mg，第3-5天每24小時(shí)口服300 mg；PO：第1-2天每24小時(shí)口服450mg，第3-5天每24小時(shí)口服300 mg）的給藥方案針對(duì)肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和金黃色葡萄球菌，達(dá)標(biāo)概率為90%時(shí)，所覆蓋的MIC分別為0.5 mg/L、1 mg/L和0.12 mg/L（圖2）。

在臨床研究中，也對(duì)PK/PD靶值進(jìn)行了驗(yàn)證。對(duì)于金黃色葡萄球菌感染所致的ABSSSI患者中，當(dāng)fAUC0-24/MIC ≥ 12.5時(shí)，早期臨床應(yīng)答率（治療48 h~72 h，皮膚病灶面積較基線下降超過20%）大于96%。

圖2 模擬患者靜脈輸注或口服奧馬環(huán)素后在第1-2天達(dá)到肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌PK/PD靶值的達(dá)標(biāo)概率

參考文獻(xiàn)：

1. S.M. Bhavnani, et al. 2018 ASM Microbe. Abstract Number: SATURDAY-625.

2. Keith A. Rodvold and Manjunath P. Pai.Clinical Infectious Diseases.