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《已上市化學(xué)仿制藥(注射劑)一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求(征求意見稿)》解讀

 lanbo764 2018-02-01


12月22日,CDE發(fā)布《已上市化學(xué)仿制藥(注射劑)一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求(征求意見稿)》,雖然只是“技術(shù)要求”文件,未明確具體執(zhí)行時(shí)間及節(jié)點(diǎn),但還是引起了業(yè)界的轟動(dòng)??诜腆w制劑一致性評(píng)價(jià)的鎮(zhèn)痛還未結(jié)束,注射劑再評(píng)價(jià)也要來了!對(duì)已經(jīng)走上國際化之路的大型藥企來說,無疑又是一次發(fā)展機(jī)會(huì),但對(duì)國內(nèi)大部分制藥企業(yè)(尤其是中小型企業(yè))來說,又將是一次艱巨的淘汰戰(zhàn),畢竟生存環(huán)境已和從前大不相同。面對(duì)即將臨近的新一輪挑戰(zhàn),是被迫淘汰還是涅槃重生?越早尋到良策企業(yè)才能穩(wěn)操勝券。


12月25日,藥智網(wǎng)聯(lián)合創(chuàng)始人、藥智數(shù)據(jù)事業(yè)部總裁李天泉受邀參加西南證券主辦的《“注射劑一致性評(píng)價(jià)”解讀》電話會(huì)議,從技術(shù)和大數(shù)據(jù)層面為企業(yè)解讀注射劑一致性評(píng)價(jià)關(guān)鍵問題。


《“注射劑一致性評(píng)價(jià)”解讀》電話會(huì)議內(nèi)容整理如下:


【講解環(huán)節(jié)】


感謝鐵林(西南證券研究員陳鐵林)的介紹,各位朋友,大家下午好,很高興受西南證券的邀請(qǐng)?jiān)谶@和大家分享上周五(12月22日)國家藥監(jiān)局剛出臺(tái)的《關(guān)于公開征求《已上市化學(xué)仿制藥(注射劑)一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》意見的通知》。準(zhǔn)確來說這一文件還不能稱之為“政策”,從標(biāo)題我們可以看出它是一個(gè)“技術(shù)要求”文件,發(fā)文單位是CDE,從這個(gè)角度看,文件中未提到管轄范圍、時(shí)間節(jié)點(diǎn)等內(nèi)容也屬正?,F(xiàn)象。但“一葉落而知秋”,既然注射劑一致性評(píng)價(jià)的技術(shù)性要求已經(jīng)出臺(tái),再加上相關(guān)聯(lián)政策的支撐,我們很容易就能知道注射劑一致性評(píng)價(jià)已經(jīng)被納入日程,也即將被開展。2016年國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》,啟動(dòng)仿制藥一致性評(píng)價(jià)(此次主要針對(duì)口服固體制劑;道理很簡(jiǎn)單,口服固體制劑需要進(jìn)行一致性評(píng)價(jià),注射劑也同樣需要);中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳也印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》,提出注射劑需根據(jù)情況開展仿制藥一致性評(píng)價(jià),所以CDE本次發(fā)文,開題就是:為落實(shí)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》,道理就在此。


接下來我將從化藥注射劑一致性評(píng)價(jià)范圍、評(píng)價(jià)層次,以及對(duì)企業(yè)的影響等方面解讀。


一、評(píng)價(jià)范圍解讀


首先我們來看一下“評(píng)價(jià)范圍”。因?yàn)椤兑焉鲜谢瘜W(xué)仿制藥(注射劑)一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》是“技術(shù)要求”文件,所以文中沒有明確具體品種、時(shí)間節(jié)點(diǎn)等,如果出臺(tái)的是行政法規(guī),就會(huì)明確范圍。但《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》既然提出要在5-10年內(nèi)完成注射劑的一致性評(píng)價(jià),后續(xù)的政策法規(guī)應(yīng)該也會(huì)按照這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)推進(jìn)。鑒于注射劑一致性評(píng)價(jià)的工作量非常大,所以5-10年這個(gè)時(shí)間設(shè)定還是比較合理,再加上口服固體制劑的評(píng)價(jià)工作還未結(jié)束。


二、評(píng)價(jià)層次解讀


其次是“評(píng)價(jià)層次”。值得一提的是,本次《已上市化學(xué)仿制藥(注射劑)一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》明確提出了“一致性評(píng)價(jià)”和“再評(píng)價(jià)”兩個(gè)概念。對(duì)于找不到參比制劑的藥品說“一致性評(píng)價(jià)”是不準(zhǔn)確的,用“再評(píng)價(jià)”更科學(xué)(日本也是用再評(píng)價(jià)這一說詞)?!耙恢滦栽u(píng)價(jià)”更適合那些能夠找到參比制劑、原研藥品,能找到對(duì)照做到一致的藥品。


大家都知道,口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)通常要做兩部分:藥學(xué)部分(耗資200萬左右)和BE部分(耗資300多萬左右),一個(gè)品種做下來大約耗資500-600萬左右。注射劑有不同之處,它經(jīng)肌肉或靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)不經(jīng)胃腸道吸收,通常情況下不需要做BE部分(尤其是水溶性制劑;但一些特殊劑型如:緩控釋制劑、混懸劑、油劑、脂質(zhì)體等需要BE驗(yàn)證血藥濃度)?!兑焉鲜谢瘜W(xué)仿制藥(注射劑)一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》對(duì)處方工藝、輔料、包裝、工藝控制等要求很嚴(yán)格,但BE部分是花錢的大頭,所以注射劑常規(guī)品種300多萬差不多就能完成一致性評(píng)價(jià)工作。


那些找不到參比制劑的品種(國外上市,現(xiàn)已撤市;或者在印度、南非、巴西國等上市,但沒有在歐美日上市的品種)需要做再評(píng)價(jià)工作,改規(guī)格、改劑型的品種也需要做再評(píng)價(jià)工作。而再評(píng)價(jià)對(duì)企業(yè)的威脅遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于一致性評(píng)價(jià)?!蛾P(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》指出要嚴(yán)格藥品注射劑審評(píng)審批,嚴(yán)格控制口服制劑改注射制劑,口服制劑能夠滿足臨床需求的,不批準(zhǔn)注射制劑上市。嚴(yán)格控制肌肉注射制劑改靜脈注射制劑,肌肉注射制劑能夠滿足臨床需求的,不批準(zhǔn)靜脈注射制劑上市。大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無菌粉針之間互改劑型的申請(qǐng),無明顯臨床優(yōu)勢(shì)的不予批準(zhǔn)。


2007年前,業(yè)界為了改劑型而改劑型的現(xiàn)象非常普遍,這種做法從商業(yè)角度講非常成功,占據(jù)了我國不少的銷售份額(產(chǎn)生很多獨(dú)家劑型、獨(dú)家規(guī)格)。以阿奇霉素為例,原研輝瑞在全球只有注射用阿奇霉素500mg這一規(guī)格(劑型為凍干粉針),但國內(nèi)阿奇霉素的種類非常之多,比如鹽酸阿奇霉素注射液、注射用鹽酸阿奇霉素、阿奇霉素葡萄糖注射液等等。注射液再評(píng)價(jià)強(qiáng)調(diào)的是“臨床優(yōu)勢(shì)”而非商業(yè)價(jià)值,企業(yè)要說清楚自己品種的臨床優(yōu)勢(shì)并非易事,很可能就沒辦法通過再評(píng)價(jià)。那些依賴少數(shù)品種,且這些少數(shù)品種屬于“劍出偏鋒”亂改劑型、規(guī)格的企業(yè),將來銷售就會(huì)出現(xiàn)大問題。


三、對(duì)企業(yè)的影響


對(duì)中小企業(yè)來說,口服固體制劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)、兩票制等政策已經(jīng)對(duì)其經(jīng)營造成了很大的影響,注射劑一致性評(píng)價(jià)又將是一次重?fù)簟W⑸鋭┮恢滦栽u(píng)價(jià)將進(jìn)一步促進(jìn)這些中小企業(yè)的轉(zhuǎn)型和品種轉(zhuǎn)讓。但從另一方面來講,對(duì)上市企業(yè)(大型企業(yè))是一個(gè)機(jī)會(huì),可以加快兼并重組步伐,將中小企業(yè)及其批文收入囊下。對(duì)于那些前期沒有能力做口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)、舍棄口服固體制劑品種經(jīng)營注射劑的企業(yè)來說,注射劑一致性評(píng)價(jià)無疑是雪上加霜,他們將退無可退走向絕境。


對(duì)于上市公司來說,注射劑一致性評(píng)價(jià)會(huì)帶來兩大成本的增加,一是研發(fā)成本,二是生產(chǎn)成本。研發(fā)成本的增加很好理解,完成一個(gè)注射劑品種的一致性評(píng)價(jià)工作大概花費(fèi)300萬左右,10個(gè)就是3000萬,100個(gè)就是3億(像西南藥業(yè)這些老牌企業(yè)都有很多品種)。但一致性評(píng)價(jià)的研發(fā)成本是一過式的,通過評(píng)價(jià)后就無需再投入。隨之而來的是,通過一致性評(píng)價(jià)之后的生產(chǎn)成本也一定會(huì)增加。評(píng)價(jià)后,對(duì)藥品的要求整體會(huì)提升,原料、輔料、設(shè)備、工藝環(huán)節(jié)都需提成檔次,這一成本會(huì)持續(xù)增加在生產(chǎn)成本中。對(duì)于那些價(jià)格較高的治療性藥品來說,這一成本提升對(duì)利潤(rùn)影響不算太大,但價(jià)格本來就不高的那些常規(guī)注射劑的利潤(rùn)將受到較大影響。


從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看,注射劑一致性評(píng)價(jià)對(duì)上市公司是有利的,醫(yī)藥政策不管怎么變,市場(chǎng)這塊兒蛋糕的總額只會(huì)越來越大,不會(huì)縮小。中小企業(yè)的被迫淘汰也為上市企業(yè)減少了競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手和競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品,更是避免了價(jià)格擾亂。上市企業(yè)在分享競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品市場(chǎng)份額的同時(shí),也同樣分享了原研藥品的市場(chǎng)份額。大家都清楚,仿制藥一致性評(píng)價(jià)的目的就是替代原研。大數(shù)據(jù)分析后我們可以看到,原研藥的市場(chǎng)份額一般都很大。以阿司匹林為例,可以占到60-70%的份額(這種現(xiàn)象很普遍),原研藥市場(chǎng)份額占到一半以上是常見現(xiàn)場(chǎng)。但據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),注射劑原研藥市場(chǎng)份額遠(yuǎn)不如口服固體制劑,占比僅在30%左右,原因可能與注射劑進(jìn)口的特殊性和國內(nèi)醫(yī)院臨床方面的受歡迎度有關(guān)。


國際化企業(yè)的注射劑仿制藥完全是按照歐美的要求來做的,有些企業(yè)的注射劑仿制藥產(chǎn)品已經(jīng)出口歐美等國,對(duì)注射劑仿制藥有團(tuán)隊(duì)有豐富的經(jīng)驗(yàn),會(huì)快速適應(yīng)環(huán)境。他們?cè)趪庾鲎⑸鋭┓轮扑幍墓ぷ鹘?jīng)驗(yàn)一樣適用國內(nèi)注射劑一致性評(píng)價(jià)。大家經(jīng)常說的“雙報(bào)雙批”現(xiàn)象(既在中國申報(bào)又在歐美申報(bào),國內(nèi)還會(huì)享受優(yōu)先審評(píng)審批、視為通過一致性評(píng)價(jià)等等政策待遇)也會(huì)出現(xiàn)在這些企業(yè),所以注射劑一致性評(píng)價(jià)對(duì)國際化企業(yè)來說也是一次利好。


藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)了此類國際化企業(yè)在FDA的注射劑申報(bào)情況(時(shí)間截止2017年7月):齊魯藥業(yè)有8個(gè)注射劑獲得FDA批準(zhǔn),分別是鹽酸昂丹司瓊、頭孢唑啉鈉、頭孢吡肟、鹽酸伊立替康、奧沙利鉑、頭孢曲松鈉、培美曲塞等(可以看出齊魯藥業(yè)會(huì)成為注射劑一致性評(píng)價(jià)的受益者,這些產(chǎn)品出口轉(zhuǎn)內(nèi)銷引進(jìn)到中國生產(chǎn)、銷售,將很快通過一致性評(píng)價(jià));恒瑞醫(yī)藥有鹽酸伊立替康、多西他賽、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、順苯磺阿曲庫銨等5個(gè)品種;南京健友有卡鉑、阿曲庫胺苯磺酸鹽2個(gè)品種3個(gè)規(guī)格;豪森藥業(yè)有酒石酸長(zhǎng)春瑞濱、鹽酸吉兩他濱2個(gè)品種;杭州海正有鹽酸伊立替康、鹽酸表柔比星;海南普利有一個(gè)阿奇霉素;石藥歐意有一個(gè)阿奇霉素;深圳天道有一個(gè)肝素鈉(4個(gè)規(guī)格)獲得FDA的批準(zhǔn)。這些是短期內(nèi)就能看到優(yōu)勢(shì)的受益企業(yè)。


總體來說,注射劑一致性評(píng)價(jià)對(duì)企業(yè)有大的影響,但不如口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)影響大,一方面原因是口服固體制劑品種多(雖然第一期只有18000多個(gè)藥品批文,但總體有55000個(gè)藥品批文;注射劑是33000個(gè)批文)。一個(gè)批文完成一致性評(píng)價(jià)預(yù)計(jì)300萬,33000個(gè)注射劑批文將會(huì)是990億。所以和口服固體制劑一樣,市場(chǎng)仍然只會(huì)保留一少部分品種,一致性評(píng)價(jià)的通過率只會(huì)比口服固體制劑略高一點(diǎn)(因?yàn)椴挥米鯞E,風(fēng)險(xiǎn)和成本略少一點(diǎn)),預(yù)計(jì)最終批文能保留到20%-30%。一致性評(píng)價(jià)利好那些有較強(qiáng)研發(fā)實(shí)力的制藥企業(yè),研發(fā)型企業(yè)可以選擇申報(bào)一些有市場(chǎng)前景的仿制藥品種。從技術(shù)角度上講,仿制藥一致性評(píng)價(jià)和重新申報(bào)一個(gè)仿制藥品種相差不大,標(biāo)準(zhǔn)都是統(tǒng)一的。大家都知道,仿制藥一致性評(píng)價(jià)辦公室以前隸屬中檢院,現(xiàn)在改設(shè)在CDE,CDE也是在基本按仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)在審評(píng)一致性資料。有研發(fā)實(shí)力且專注于仿制藥研發(fā)的企業(yè),可以選擇批文較少的品種進(jìn)行研發(fā),將是一個(gè)很好的機(jī)會(huì)。經(jīng)過一致性評(píng)價(jià)淘汰篩選后,這些品種的優(yōu)勢(shì)將會(huì)凸顯。政策實(shí)行還有一段時(shí)間并且也會(huì)比較漫長(zhǎng),新報(bào)的品種反而有可能成為最早通過一致性評(píng)價(jià)的品種。


【問答環(huán)節(jié)】


Q:相較于口服固體制劑一致性評(píng)價(jià),注射劑一致性評(píng)價(jià)會(huì)更簡(jiǎn)單嗎?普通注射劑品種通過一致性評(píng)價(jià)的難度有多大?


李天泉:每個(gè)品種所面臨的具體情況會(huì)有所不同。我認(rèn)為一些常規(guī)品種還是比較好做的,只要有研發(fā)和資金的投入,通過仿制藥一致性評(píng)價(jià)并不難。但即便是這樣,因?yàn)閷?duì)藥品要求的提升所花費(fèi)的費(fèi)用也是蠻高的,需要從原料、輔料、工藝、制劑等環(huán)節(jié)做大量工作,工作量低于口服固體制劑。注射劑一致性評(píng)價(jià)對(duì)一些細(xì)節(jié)性的要求比較高,比如對(duì)公司研發(fā)系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)、驗(yàn)證系統(tǒng)的要求比較高,利好那些技術(shù)比較先進(jìn)的大型企業(yè)。生產(chǎn)線落后、三改品種(改劑型、改鹽、改規(guī)格)、找不到原研需要再評(píng)價(jià)的類型是難點(diǎn)。


Q:注射劑一致性評(píng)價(jià)企業(yè)是否需要大改設(shè)備?會(huì)不會(huì)帶動(dòng)某個(gè)醫(yī)療器械廠家的產(chǎn)品大賣?


李天泉:我認(rèn)為在某些特別產(chǎn)品工藝過程中,比如某些產(chǎn)品他原有的活性炭無法滿足要求,那么可能會(huì)用一些超濾系統(tǒng)、無菌罐裝等等會(huì)增加一些設(shè)備或者工藝,這肯定會(huì)有的。但我覺得現(xiàn)在大多數(shù)的廠家現(xiàn)有的設(shè)備應(yīng)該基本都能滿足生產(chǎn)需求,或者只需要一些小改動(dòng),而不會(huì)造成GMP大改動(dòng),也不會(huì)帶來明顯的某個(gè)醫(yī)療器械廠家的產(chǎn)品大賣。


Q:總局為什么選擇先做口服固體制劑這種較難的品種,把注射劑一致性評(píng)價(jià)放在其后?


李天泉:你這個(gè)問題問的很好,總局首先選擇突破口服固體制劑是有道理的,也是比較科學(xué)的。他沒有說哪個(gè)簡(jiǎn)單就先做哪個(gè),總局的入手點(diǎn)在于臨床需求。簡(jiǎn)單來說,口服固體制劑血藥濃度和原研藥對(duì)不上的現(xiàn)象很嚴(yán)重,注射劑這一問題相較來說沒有那么迫切,所以注射劑仿制藥不是我們的當(dāng)務(wù)之急。據(jù)我了解,日本橙皮書就只對(duì)口服固體制劑進(jìn)行了一致性評(píng)價(jià),沒有對(duì)注射劑進(jìn)行一致性評(píng)價(jià),注射劑更多的是進(jìn)行安全性方面的考慮,比如雜質(zhì)、熱源反應(yīng)、安全性等等。


Q:李總請(qǐng)問注射劑一致性評(píng)價(jià)對(duì)大輸液有哪些影響?


李天泉:大輸液有兩種情況,一種是治療性大輸液,一種是普通大輸液。普通大輸液就是氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等,《已上市化學(xué)仿制藥(注射劑)一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》第十二條明確表明此類品種原則上不納入一致性評(píng)價(jià)范圍,但可能會(huì)在滅菌工藝等方面做一些其他要求。二是對(duì)于普通大輸液之外的品種,比如左氧氟沙星輸液、阿奇霉素輸液等等這些治療性輸液是要納入一致性評(píng)價(jià)的。


Q:李總,您好,中藥注射劑會(huì)進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)嗎?


李天泉:我認(rèn)為中藥注射劑的一致性評(píng)價(jià)應(yīng)該是一個(gè)必然的,現(xiàn)下也有不少人推動(dòng)中藥注射劑一致性評(píng)價(jià)的工作,當(dāng)然叫他一致性評(píng)價(jià)不大合適,叫中藥注射劑的再評(píng)價(jià)更合適。如果真是再評(píng)價(jià),比一致性評(píng)價(jià)的難度要大很多。因?yàn)橹兴幾⑸鋭┥婕暗皆僭u(píng)價(jià)就有很重要的一個(gè)問題,叫做有效性問題,因?yàn)槲覀兌贾垃F(xiàn)在國家藥監(jiān)局方向有點(diǎn)轉(zhuǎn)變,以前突出“安全有效”,現(xiàn)在更注重“有效”。


眾所周知一致性評(píng)價(jià)只需要和第一家原研做得一模一樣,不管第一家有沒有效、安不安全。但是中藥注射劑就會(huì)遇到一個(gè)問題,第一家也說不清楚有沒有效、是否安全,以往也沒有經(jīng)過系統(tǒng)的驗(yàn)證。據(jù)我個(gè)人看法,一旦中藥注射劑開始再評(píng)價(jià),可能十個(gè)品種就要死掉九個(gè)。這種情況對(duì)于包括步長(zhǎng)藥業(yè)這些上市公司都是很不樂觀的,一旦有這方面的政策出來,那么他們的市場(chǎng)將會(huì)出現(xiàn)很大的起伏,現(xiàn)在本來對(duì)于中藥注射劑的認(rèn)可程度包括中醫(yī)都不高。而且從實(shí)際評(píng)價(jià)過程來看,比如某企業(yè)很有錢,做臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證,以前很多造假的情況,如今都沒法造假了,所以要想過這一關(guān)我認(rèn)為還是非常難的。雖然我認(rèn)為中藥注射劑必然會(huì)走這一步,但是具體的時(shí)間節(jié)點(diǎn)不好說,這不光是科學(xué)問題,可能還涉及一些政治原因。


Q:李總你好,我問下中藥的仿制藥一致性評(píng)價(jià)什么時(shí)候會(huì)出?


李天泉:關(guān)于中藥的話,是比較復(fù)雜的。就拿中藥現(xiàn)在的研發(fā)來看,目前已經(jīng)走進(jìn)了死胡同,我們看見現(xiàn)有公司哪怕是上市公司也很難研發(fā)出有效的新藥,因?yàn)橹兴幒茈y通過這個(gè)臨床隨機(jī)雙盲的一個(gè)驗(yàn)證。但是現(xiàn)在國家開了一個(gè)口子,就是經(jīng)典名方可以不做臨床試驗(yàn),直接上市。1月20號(hào)在北京會(huì)有一場(chǎng)會(huì)議,專門討論經(jīng)典名方的會(huì)議,到時(shí)候我也要去做一個(gè)報(bào)告,大家感興趣的也可以去聽一下。雖然中藥名方的發(fā)展也比較困難,但這也是現(xiàn)下中藥發(fā)展的一個(gè)突破口。目前國家還沒有放開中藥仿制藥,因?yàn)楝F(xiàn)在連原研的中藥都還沒搞明白。中藥目前其實(shí)是沒有辦法進(jìn)行再評(píng)價(jià)的。如果真的要評(píng)價(jià)的話,牽涉面也會(huì)比較大。目前應(yīng)該也不會(huì)涉及到這一塊,因?yàn)檫@一塊目前還是一團(tuán)麻,這個(gè)沒有一個(gè)好的思路來理清如何來再評(píng)價(jià)或者一致性評(píng)價(jià)。

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